肿瘤和血栓栓塞症

肿瘤和 静脉血栓栓塞症,李俭春,静脉血栓栓塞症(VTE)包括肺血栓塞症(肺栓塞,PE)和深静脉血栓形成(DVT)，二者常合并存在， PE往往是DVT的并发症。,VTE: 第3位最常见的血管疾病,“实际上等于卒中的发生率3,单纯DVT,PE 伴有或不伴 DVT,年发生率,高达 69/100,0003,高达 145/100,0001,2,1. Gillum RF. Am Heart. 1987;114:1262-1264. 2. Anderson et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.3. Silverstein et al. Arch Intern Med. 1998;158:585-593.,VTE: 经常得不到及时诊断,所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半 1,约80% DVT病例无临床表现 2,3,1.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,DVT,致死性PE,恶性肿瘤与静脉血栓的相关性,恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍, 恶性肿瘤患者的PE发生率比良性疾病高7倍。 尸检中发现约50的癌症病人有血栓形成。恶性肿瘤病人中的血栓发生率约1030，其中以腺癌并发血栓的发生率最高。520的PE与恶性肿瘤相关，临床上对于特发性VTE患者，应特别注意其罹患恶性肿瘤的可能，部分恶性肿瘤的首发症状即表现为血栓形成。,临床上易形成血栓的恶性肿瘤,恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌发生率最高，肺癌近年也有增加，肝癌发生率最低（日本资料，2008) 恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于盆腔清扫造成盆腔静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,恶性肿瘤患者发生血栓的机制,基础原因： 单核-巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互 相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核-巨噬细胞互相作用活化了血小板、X因子、VII因子，形成凝血活酶而形成血栓。 肿瘤细胞表达组织因子(TF)促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易形成血栓。,恶性肿瘤患者发生血栓的机制,长期卧床、肿瘤压迫血管：血流减慢抗肿瘤药物的影响 细胞毒性药物 血细胞生长因子 抗血管生成药物(靶向治疗药) 中心静脉挿管,抗肿瘤药物对血栓栓塞的影响,细胞毒性药物增加发生血栓的危险 对血管内皮的急性损伤：如博萊霉素、卡氮芥、长春碱类等； 对血管内皮的延迟性损伤：如阿霉素等； 降低生理性抗凝因子：如CTX/MTX/5FU(降低C蛋白和S蛋白水平)；L-门冬酰胺酶(降低抗凝血酶水平) 其他机制,抗肿瘤药物对血栓栓塞的影响,血细胞生长因子 1846例应用G-CSF，GM-CSF治疗的肿瘤患者中，静脉和动脉血栓发生率为2.8，其中GM-CSF较G-CSF发生率高。机制：CSF可增加中性粒细胞表面黏附分子的表达，增强中性粒细胞聚集和血管内皮结合。 (G-CSF，GM-CSF：用于治疗放化疗所致的白细胞、中性粒细胞下降。),抗肿瘤药物对血栓栓塞的影响, 抗血管生成药物(靶向治疗药) 一项荟萃分析显示，接受贝伐单抗治疗的患者中，11.9出现不同程度的静脉血栓栓塞。与未接受贝伐单抗治疗的患者相比，出现静脉血栓栓塞的风险相对增加33。 (贝伐单抗主要用于与化疗联合治疗转移性结直肠癌、肺癌、乳腺癌等。),中心静脉插管,穿刺及送管对血管内皮的损伤 留置导管引起的局部血管内皮炎症反应 留置导管使血流滞缓 导管管径与血管腔径不匹配。,静脉血栓栓塞症 的诊断,病在腿，险在肺关注肿瘤患者的DVT,DVT,下肢肿胀、疼痛和浅静脉曲张或红斑是下肢DVT的三大症状。一侧小腿或大腿周径比另一例长1cm即有诊断意义(通常测量部位在膝上20cm及膝下15cm)，后者提示腘静脉栓塞，前者提示髂或股静脉栓塞。血管超声多普勒检查准确率88%93%。,PE的症状和体征,只有当50%的肺血管发生栓塞后才有明显临床表现,栓塞面积85%可致死亡。,最重要的症状是呼吸困难、胸痛和晕厥。 典型的肺梗死三联征(呼吸困难+胸痛+咯血)的仅占28%; 73%可无症状,多为期微小栓塞,肺栓塞面积1cm,提示增粗侧下肢有DVT可能。,急性PTE规范化诊疗程序新观念, 任何呼吸困难、胸痛、咳嗽和咯血的患者都应考虑急性PE。 对于被怀疑急性PE的患者，都要根据其病史，症状和体征，进行临床可能性评分。,肺栓塞临床患病概率评分（PTP）,PTE可能性评分标准：低度6.0,PE的辅助检查,心电图 PE病人大多数表现有非特异性心电图异常 观察到心电图的动态改变较静态异常对于提示PE具有更大意义。 PE病人中68%心电图改变为一个或多个导联T波倒置。 SQT发生率很低(3.8%)。 急性PE的心电图改变是把“双刃剑”,D-二聚体对PE诊断的意义, 阴性预测值较高，提示不大可能有急性PE和DVT。可疑PE患者，必须进行D-二聚体检测,除外PE。 阳性预测值低，对PE诊断特异性不强，应排除手术、创伤、心梗、肺炎等情况。临床患PE可能性评分高的患者，不推荐D-二聚体检查。,动脉血气分析, PaO2 80%的患者80mmHg PaCO2 93%的患者有低碳血症 P(A-a)O2 86%95%增大 后二者正常，有助于排除较大的PE。 P(A-a)O2=(150-1.25PaCO2)-PaO2,血清酶学检查,心肌损伤的标志：cTnI、cTnT、LDH、AST、CK、CK-MB轻度升高右心功能不全标志：BNP、NT-proBNP升高,超声心动图 对急性PE诊断的敏感性为93%,特异性80% 主要表现右心负荷增加 有时可在肺动脉内检出 血栓栓子,X线CT 平扫能发现PE的间接征象MRICTPAMRA 能显示PE的直接征象DSA核素V/Q扫描能提供功能信息，不能提供解剖信息。,影像检查,CT肺动脉造影（CTPA）,CTPA：表现为肺动脉主干或肺动脉段 分支异常充盈缺损。SDCT单排CT：敏感性69%，特异性86%MDCT多排CT：敏感性83%，特异性96%,PE的CT肺动脉造影像,PE严重性评估, 高危性PE：休克、低血压（收缩压40mmHg达15min以上） 中危PE：至少有一项右心功能不全，或心肌损伤的标志物阳性。 低危PE：不符合以上情况的PE。,可疑高危PE,急诊CTPA,否,是,超声心电图 RV超负荷,否,是,病情稳定,CTPA,不能其他检查 病情不稳定,寻找其他原因不溶栓、不手术,阳性,阴性,可考虑溶栓及 血栓清除手术,寻找其他原因 不溶栓、不手术,可疑高危PE诊断策略,可疑非高危PE,评估PE患病概率,患病概率低、中度或不太可能,D-二聚体,阴性 不处理 再检查,阳性 PE治疗,可疑非高危PE诊断策略,患病概率高度或很可能,阴性,阳性 MDCT,不处理,阴性 不处理,阳性 PE治疗,MDCT,VTE的干预策略, 识别高危患者 预防性抗凝,高危患者的VTE危险评分4points,癌症 3曾患VTE 3易栓症 3 大手术 2卧床 1 高龄 4 肥胖 1 HRT/OC 1,Kuche N.et al.N Engl J Med，2005,不建议单独使用阿司匹林用于任何患 者群体VTE的预防（1A）,静脉血栓栓塞 的预防,肿瘤患者PE的预防,减少卧床，增加主动或被动运动；穿弹力袜；新鲜水果、蔬菜 药物预防 住院的肿瘤患者应该考虑在没有抗凝药治疗禁忌症时应用抗凝药物预防。 门诊接受系统化疗的患者不推荐常规使用抗凝药物预防。但是对于在化疗的基础上合用地塞米松或沙力度胺的患者应预防治疗。,肿瘤患者PE的药物预防,所有卧床4天的肿瘤住院患者如无禁忌，均应进行预防性LMWH抗凝治疗，并贯穿整个住院期间，但在开始血栓预防之前，应确认患者是否有抗凝禁忌。 深静脉置管者，每天LMWH皮下注射，直至拔管。 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防和治疗专家共识2013对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用低分子肝素或低剂量普通肝素预防血栓(2B)。 ACCP基于循证医学的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南,肿瘤患者PE的药物预防,低分子肝素可诱导组织因子抑制因子（TFPI）释放抑制TF信号，减缓肿瘤生长；低分子肝素还具有抗黏附和抗炎特性，预防肿瘤细胞黏连到血管壁和渗出转移灶，抑制肿瘤细胞转移的作用。 组织因子(TF)是凝血级联反应的主要启动因子，是恶性肿瘤血栓风险的核心问题,恶性肿瘤细胞高度表达TF，肿瘤源性的TF可导致高凝状态,抗凝治疗的禁忌症,有临床意义的活动性或慢性出血；近期有高出血风险的外科手术；血小板减少或血小板功能障碍；凝血因子异常。,PE的治疗接受治疗的患者病死率5%8%,不治疗者为25%30%,合并PE的肿瘤患者的抗凝治疗,抗凝治疗是VTE最基本的预防和治疗方法先给予36个月低分子肝素，续以维生素K拮抗剂(VKA)或低分子肝素终生治疗或直至肿瘤被清除。 低分子肝素比VKA更加安全有效 ,对于无法应用低分子肝素者，才建议使用VKA(2B) *依诺肝素(克塞)：1mg/kg，每日2次； *达肝素(法安明)100U/kg，每日2次； *那屈肝素(速碧林)86U/kg或0.01ml/kg，每日2次,肿瘤合并PE的治疗，低分子肝素比VKA更有效,急性肺栓塞治疗,UFH持续静脉滴注，根据相应于肝素的0.30.7IU/mL抗Xa因子水平（采用amidolytic 分析）调整剂量，使aPTT达到和维持适当的延长（证据级别：1C+）。需要大剂量UFH而不能达到治疗范围aPTT的患者，推荐测定抗Xa因子水平以指导治疗（证据级别：1B）。,大多数PE患者，不要使用全身溶栓治疗 （证据级别：1A）对于血流动力学不稳定者，建议使用溶栓治疗 (证据级别：2B)建议不要使用经导管局部溶栓治疗 （证据级别：1C）接受溶栓药物的APE患者，短期使用静滴溶栓优于长时间静滴（证据级别：2C）,急性肺栓塞(APE)治疗,肺栓塞长期治疗策略,可逆性PE首发,首次特发性PE,癌症患者PE,抗磷脂抗体阳性或具有两个以上血栓形成倾向,PE复发,抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷因子V Leiden和促凝血酶20210基因突变、同型半胱胺酸血症或因子VIII水平高,3个月 6个月 12个月 长期,*可能需要长期治疗,PE的溶栓治疗,休克和(或)持续低血压、右心功能不全和心肌损伤的高危肺栓塞患者，如无绝对禁忌证，首选溶栓治疗；对非高危患者不推荐常规溶栓治疗，但对一些中危患者在全面考虑出血风险后，可给予溶栓治疗；溶栓疗法不用于低危患者。,溶栓时间窗, APE溶栓治疗的目的不完全是保护肺组织，更主要是尽早溶解血栓疏通血管，改善肺血流动力学，降低慢性血栓栓塞性肺高压的发生危险。在APE起病48 h内即开始行溶栓治疗能够取得最大的疗效，但对于那些有症状的APE患者在614 d内行溶栓治疗仍有一定作用。,急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识 2010,临床常用溶栓药物及用法,尿激酶治疗APE： 20 000IUkg-12 h-1静脉滴注。rt-PA治疗APE：50100 mg持续静脉滴注2 h 尽管尿激酶和rt-PA两种溶栓药物12h疗效相当，但rt-PA能够更快发挥作用，因此推荐首选rt-PA方案。,急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识 2010,临床实践中需要关注的问题,当恶性肿瘤合并PE和深静脉血栓(DVT)时，低