凝血紊乱临床门剑龙

凝血紊乱与临床评估,天津医科大学总医院检验中心 门剑龙,许多临床医生面临血栓时的问题,医生的初级问题：（1）项目用途？（2）怎么办？医生的深入问题： （1）如何确认患者处于血栓风险之中（2）如何进行血栓栓塞事件的有效预防（3）如何选择抗凝预防干预的最佳时机,这些也是实验室在力求回答的问题,现状,临床方面：1. 临床医生对于实验室检查手段了解不足。2. 临床医生对于实验室检查能力不信任。实验室方面：1. 实验室对临床资料的收集能力较低。2. 实验室人员对治疗、预防等临床手段不了解。3. 实验室项目推动的手段单一且深度不够。两个方面造成的后果： 临床医生在对血栓性疾病的治疗过程中，没有形成一条有效的诊疗路径，在诊疗和预防中对于效果的评估更多地依靠经验，而非循证。,血栓诊断、治疗和预防过程中的“利益-风险”,在对患者进行诊断、治疗和预防的过程中，要持续进行“利益-风险”评估：评估手段1：影像学检查评估手段2：实验室检查实验室的手段更易被临床和患者接受，因此更为常用。,相关参数,D-二聚体蛋白C游离蛋白S抗凝血酶vWF ,凝血因子凝血因子凝血因子 ,血小板聚集血栓烷B2 ,腘窝囊肿,患者右侧下肢膝关节以下部位进行性肿胀。D-二聚体200g/L。内、外科基本确认为下肢静脉血栓。彩超：腘窝囊肿。 腘窝囊肿切除术痊愈。,静脉血栓的成因,（1）继发于各类疾病如外科术后、创伤、恶性肿瘤、妊娠期 评估风险项目选择监测时机（2）易栓症如抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷诊断年龄家族史实验室检测结果往往是唯一的依据,与静脉血栓相关的外科因素,普通外科血管外科妇科泌尿科腹腔镜肥胖胸外科冠状动脉分流手术,髋关节置换术膝关节置换术膝关节内窥镜检查膝关节骨折手术脊柱手术神经外科手术创伤脊髓损伤烧伤,与静脉血栓相关的内科、癌症和旅行等因素,充血性心力衰竭严重呼吸系统疾病制动脓毒症肠感染,癌症术后接受化疗或激素疗法的癌症患者进入ICU的患者长距离旅行,临床困惑：术后静脉血栓的观察时机,许多临床医生认为外科术后监测D-二聚体意义并不大，因为术后D-二聚体水平增高是必然的，医生们往往认为手术损伤造成的D-二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高的趋势。问题是恰恰术后患者易发血栓。根据国内外的研究资料，大体上将腹部外科手术根据严重程度分为三型： 腹壁手术（型） 腹腔内手术（型） 腹膜后或肝脏手术（型）患者D-二聚体水平在术后增高，在术后第7天达到峰值。,不同手术后D-二聚体变化的特点,型腹壁手术后，D-二聚体峰值没有超过正常范围。型腹腔内手术后，D-二聚体峰值可达到1500 ng/ml，约在最多25天后恢复至正常范围。型腹膜后或肝脏手术后，D-二聚体峰值达可到4000 ng/ml，约在最多38天内恢复至正常范围。D二聚体在达到峰值水平后通常是以指数方式清除（约每天减少6%）。这种清除方式使D-二聚体有足够的预测能力以评估患者在手术后的血栓风险。,手术类型、手术持续时间和术前D-二聚体水平的增高可对患者术后D-二聚体峰值产生显著的影响。特别是腹部外科手术后的一段时间内，患者的D-二聚体水平增高，而连续监测其水平的变化，对于评估患者术后的静脉血栓风险具有价值。,其他手术,髋关节置换术膝关节置换术膝关节骨折手术脊柱手术神经外科手术创伤脊髓损伤血管外科妇科泌尿科腹腔镜胸外科冠状动脉分流手术恶性肿瘤切除术,因此，更需要（1）围手术期的抗凝（2）实验室密切监测,血栓风险更为严重,易栓症1,男，37岁，左下胸部疼痛伴坐姿背痛（放射疼痛），深吸气和活动后加剧，伴发热，体温38.3。咯血，有血块，暗红色。入院6天后，出现腹痛。ECT未发现明显的肺栓塞。主诉：无明显的家族史。,易栓症的筛查,临床对易栓症了解尚少，但越来越重视。目前来看，我们发现易栓症较多的还是集中于抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺陷等方面。建立易栓症患者的档案（本地），利于患者在未来可能进行的创伤性治疗或侵入性诊断过程中避免血栓的风险。,恶性肿瘤与止凝血障碍恶性肿瘤对于止凝血系统总的影响是促凝（cancer procoagulant），无论恶性实体瘤或是白血病都会导致患者出现严重的血栓形成趋势或血栓。,临床实践中，对于不明原因的D-二聚体显著增高的患者，当排除了血栓性疾病和肝脏疾病后，则应高度怀疑恶性肿瘤的可能性。临床医生常发现，不明原因的静脉血栓或D-二聚体增高往往是癌症发生的预警性征兆。,恶性肿瘤与静脉血栓,血栓与恶性肿瘤的关系存在两种模式其一，是恶性肿瘤的代谢产物或其对组织、血管的损伤激活凝血和血小板系统；其二，是血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏，并利于其转移。,恶性肿瘤时高凝状态的结果,有利于恶性肿瘤细胞的转移。肿瘤细胞分泌的促凝因子导致肿瘤细胞表面被血小板和纤维蛋白原包裹，使肿瘤细胞表明的特异性抗原不易被免疫监视系统所识别，保护肿瘤细胞不被免疫系统杀灭。高凝状态的出现总是早于癌症表现。,康复科的患者,男性，65岁椎管内注射止痛药造成机械性损伤检查时，D-二聚体3000g/L LMWH应用无效医生翻阅指南： “当患者血浆D-二聚体水平增高，并难以降低时应首先考虑存在三个问题：（1）血栓形成和高凝状态、 （2）肝脏疾患、（3）恶性肿瘤 ”实验室建议：相关血栓检查正常肝脏检查 正常肿瘤标志物（CA242、CA199）进一步影像学检查 早期胆囊癌切除痊愈。,肿瘤细胞被血小板和纤维蛋白原所包裹。患者体内的免疫监视系统对肿瘤细胞的识别能力降低。避免被免疫系统所杀灭，同时也使肿瘤细胞由于栓子的形成而滞留于毛细血管。临床发现：上述过程导致D二聚体、F 、FIB的增高，且总是伴随着肿瘤的转移和病情的恶化。,血小板和纤维蛋白原对于肿瘤细胞的血路转移的价值,对于肿瘤患者的抗凝治疗和抗血小板治疗,研究者们一直尝试在有血栓风险的肿瘤患者中长期口服维生素K拮抗剂进行抗凝治疗。而目前应用低分子量肝素（LMWH）预防血栓栓塞再发生的治疗方法已经逐渐形成新的抗栓治疗标准 。,采用LMWH治疗和预防癌症患者的血栓形成,LMWH的应用改变某些类型肿瘤发生发展的自然过程，在肿瘤处于早期阶段时，LMWH治疗能够延迟不同类型肿瘤的转移和生长。可能的机制：（1）LMWH可通过抗粘滞、抗凝活性和抗炎性质作用于转移传播的肿瘤细胞，预防肿瘤细胞粘连到血管壁和渗出转移灶。（2） LMWH能够预防细胞间的互动作用，特别是肿瘤细胞对血管壁的粘附和随后的渗出。,尽管如此，仍有许多问题需要解决, 在癌症患者第一次血栓栓塞事件后的抗栓治疗期间，如何预防血栓栓塞的再发生。 对于这样的风险人群如何选择抗凝治疗的强度。 预防个体再次发生血栓栓塞和对抗凝治疗过程中出血风险的预警。,无法离开实验室的评估,甲状腺疾病与止凝血机能紊乱,甲状腺疾病与止血系统异常之间作用机制和其临床影响还没有被清晰的阐明。已有研究显示，甲状腺疾病可改变一级和二级止血，导致出血和血栓形成。其病理生理机制可能是甲状腺激素过剩或缺乏、对于血管壁的损伤、自身免疫或者甲状腺腺体增大造成的直接的机械性影响。许多甲减患者存在获得性vWD；甲亢患者的F和vWF水平增高。,甲状腺疾病与止凝血机能紊乱,许多核医学和内分泌医生都不知道：甲状腺功能紊乱患者的外周血中存在明显的止凝血指标异常。实验室检查时，检验人员往往发现，甲亢患者可出现血浆FIB浓度减低以及APTT延长的现象。临床上，医生们感觉似乎甲亢或甲减住院患者从未发生明显的出血或者血栓事件。,甲状腺疾病对华法林疗效的影响,许多临床医生还没有认识到，甲状腺机能亢进时可增强维生素K拮抗剂的效果；在甲状腺机能减退时，可削弱维生素K拮抗剂的效果。甲状腺机能的改变与华法林的敏感性有关系，而与潜在的甲状腺疾病的性质无关。华法林功效的增强被认为与提高药物效果有关。这意味着甲状腺机能减退的患者比甲状腺机能正常的抗凝治疗患者需要更高的华法林剂量才能获得预期的凝血酶原国际标准化比值（INR）；反之甲状腺机能亢进患者需要减少华法林剂量才能实现预期的INR。因此，严重的甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退，对口服维生素K拮抗剂稳定性的影响具有重要的临床意义。,值得重视的问题,甲状腺机能亢进可导致房颤，而房颤患者则经常需要口服抗凝药。所以有充分的理由对甲状腺机能亢进患者口服抗凝药的稳定性和敏感性进行先期的研究。（对患者进行调研）对新诊断的房颤患者进行常规的甲状腺激素的筛选测定，以明确是否存在激素异常导致的房颤。甲状腺阻断剂，如甲硫咪唑、抗心律失常的药物均可改变口服抗凝药的敏感性。特别是胺碘酮可导致华法林敏感性增加，进而在治疗开始时使INR增高。目前，许多医生并不熟悉药物之间、药物与疾病之间的相互关系。因此有待于更多的研究加以明确和清晰。,子痫前期与血栓,正常妊娠时，血管内皮损伤导致血栓形成的可能性相对较小。当妊高征时，血管内皮损伤所致的病理改变是妊高征的基本病理变化和发病的核心环节，是慢性DIC过程。D-二聚体的进行性增高FIB的进行性降低vWF:Ag反映血管内皮损伤程度抗凝血酶（AT）反映DIC风险水平,PAD治疗和监测,阿斯匹林（Aspirin）325mg/d可降低对于外周动脉重建术的需求，但不能影响间歇性跛行的发展。噻氯匹定（Ticlopidine）可减少间歇性跛行患者的致死性或非致死性心血管事件。抗血小板治疗是该病的主要治疗手段，但部分患者治疗效果很差，在病例讨论中，建议必须通过血小板聚集试验对疗效进行监测发现未能禁烟的患者应用抗血小板药物后，其血小板聚集率普遍高于禁烟的患者，有统计学意义。,冠状动脉旁路移植术（CABG）,ACCP-8： “对于所有罹患冠状动脉疾病并接受CABG的患者，建议应用阿斯匹林（75100mg/d）。建议术后应用阿斯匹林。” “对于接受CABG的非ST段抬高的急性冠脉综合征的患者，建议随后除阿斯匹林治疗外，应用氯吡格雷（75mg/d）912个月。” 问题是：CABG术后有抗血小板药物效果延迟的现象，部分患者在用药710天内存在阿司匹林抵抗现象抗血小板药物疗效的监测时机？在研：冠状动脉旁路移植术（CABG）患者术后抗血小板药物监测的时机。,“EDTA诱导血小板减少症”在住院患者中的发生率高于门诊、急诊患者的发生率。临床不得不进行进一步的相关辅助检查，甚至引起临床误诊。其主要原因是由于EDTA盐作为抗凝剂诱导血中血小板互相聚集和堆积现象。致使全自动血细胞计数仪不能确认血小板而使血小板计数偏低。,在EDTA盐作为抗凝剂的前提下，由免疫介导的在外周血中出现抗血小板自身抗体（冷抗体型），使血小板互相凝集现象。这种EDTA诱导的抗血小板自身抗体直接作用于血小板膜糖蛋白b/a上，同时，这种与血小板结合的自身抗体Fc端可与单核细胞或淋巴细胞膜上Fc受体结合，出现卫星现象。,另外，血小板聚集现象也受到血液抗凝时间及室内温度，即抗凝时间越长，室内温度越低，血小板聚集现象越严重。如对存在“EDTA诱导血小板减少症”的患者采集新鲜血标本，并在短时间内立即检测，则血小板聚集现象可暂不显著，血小板计数影响可不明显；一旦标本长时间放置，聚集现象会很严重，血小板计数会很低。心血管疾病的患者，特别是动脉粥样硬化、血栓形成和炎症性血管疾病的发生、发展与血小板在体内的激活程度相关。,急性心肌梗死患者1例,急性心肌梗死症状心电图证实PT 24.7 secAPTT 52.1 secFIB 80 mg/dlD-dimer 3700 g/L与急性心肌梗死的通常结果不符。值班人员立即提醒临床医生。,血常规WBC 8.6109/LRBC 5.931012/LHGB 168 g/LPLT 86109/L结果很类似AMI白细胞分类：暂无，另报,凝血试验的改变,D-dimer 5775 g/LD-dimer 7591 g/LD-dimer 9062 g/LD-dimer 12954 g/L,PT 延长APTT 延长FIB 降低,视网膜中央动脉阻塞,由于视网膜对缺氧十分敏感，因此对于治疗而言，主要目的在于恢复视网膜的血液循环和视网膜的功能。建议在视力丧失后24小时内进行治疗。与临床科室建立反馈机制：如发现患者存在高凝状态，立即反馈临床。包括： 纤维蛋白原水平增高 D-二聚体水平增高 凝血因子活性增高 抗凝血酶缺陷 蛋白C和/或蛋白S缺陷 高水平的PAI-1博士导师周围吸烟视力暂时丧失心肌肥厚阿司匹林,视网膜中央静脉阻塞（RVO）,视网膜静脉阻塞比动脉阻塞常见，阻塞可发生于中央主干或其分支，其中分支阻塞更为常见。与动脉阻塞所产生的急性缺血状态相反，静脉阻塞的原因是阻塞后的静脉血液回流受阻，眼底主要表现为视网膜静脉充血、淤滞、出血及水肿。在中央静脉阻塞后，患者多不能恢复有用视力。,RVO病因与监测,抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、高水平的PAI-1、活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因多态性或PAI-1基因多态性、高同型半胱氨酸血症和抗心磷脂抗体、因子 Leiden突变和凝血酶原基因突变等。在全身性动脉粥样硬化的过程中，视网膜动脉变厚并导致对临近血管的压迫。动脉和静脉都被局限在一个区域内，血小板可能在这一动脉粥样硬化过程中起关键作用。,RVO病因与监测,许多研究都表明RVO患者的血小板明显活化。RVO患者的血小板对于胶原诱导剂的反应比健康对照组更强，这对RVO患者血栓形成具有重要影响。对于RVO的实验室检查应包括详尽的生化检查和血清学检查，如发现此类患者确定或疑似存在止凝血异常的疾病，强烈建议临床进行血栓相关的实验室检查