抗结核药物

第二节抗结核药物,Tuberculostatics,世界防治结核病日,一、概述,结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，结核病发生在什么器官，就叫做这一器官的结核病，如发生在肺就叫肺结核（肺痨）；发生在肠就叫肠结核（肠痨）；发生在骨就叫骨结核（骨痨）。由于结核杆菌主要是通过人的呼吸道传播，所以，结核病以肺结核为最多见（约占80%以上） 。除了肺结核外，其他结核病不传染。而对于肺结核来说，也不是所有人感染结核菌都会发病，只有在结核菌侵入后，身体抵抗力降低时才会发病。,结核病既是一种古老的疾病，又是目前全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题，是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐药结核病流行严重的国家之一。 2012年世界范围内的结核病病例主要集中在东南亚（29%），非洲（27%）和西太平洋（19%）地区，印度和中国的结核病病例占病例总数的26%和12%。全球共有45万病例发展为耐多药结核病，因此死亡的患者达到17万人。,一、概述,德国医学家罗伯特科赫第一次证明了一种特定的微生物引起一种特定疾病的原因，1882年，分离出结核分支杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，细胞上富有类脂，亲水性高，对醇、酸、碱、某些消毒剂稳定。抗结核药物是可以抑制结核分枝杆菌的药物，用于治疗和防止该病传播。,一、概述,1.合成抗结核药,乙胺丁醇,对氨基水杨酸,异烟肼,二、分类,链霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,环丝氨酸（cycloserin）,二、分类,2.抗结核抗生素,1944年发现，在它发现之前人们对结核病束手无策。,氨基糖苷类,1.异烟肼的发现,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952年抗结核药物研究的重点为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲，由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且是对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。,三、合成抗结核药物,2.异烟肼的衍生物,异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,3.对氨基水杨酸钠,对氨基水杨酸para-aminosalicylic acid,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现了对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸。临床上应用其钠盐：对氨基水杨酸钠。,.,对氨基水杨酸钠sodium aminosalicylate,作用机制与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸的形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。,4.帊斯烟肼,帕司烟肼 pasiniazid,当对氨基水杨酸与异烟肼共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即把对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，这样增加异烟肼在血浆中的水平，针对那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸的这种作用显得有实用价值。基于此点将对氨基水杨酸与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼。,随机筛选法,3个旋光异构体，药用右旋体，右旋体的活性为内消旋体的12倍，为左旋体的200500倍,主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多联合用药。,5.盐酸乙胺丁醇,5.盐酸乙胺丁醇,盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。 抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。 该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%15%以代谢物形式排出。,盐酸乙胺丁醇ethambutol hydrochloride,6.其他抗结核药物,吡嗪酰胺 乙硫异酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，得到丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。乙硫异烟胺可与异烟肼及其衍生物合用，减少其耐药性。,四、合成抗结核药物典型药物：异烟肼,异烟肼雷米封4-吡啶甲酰肼,（一）命名,4-pyridinecarboxylic acid hydrazide,（二）理化性质,1.与金属离子络合,与铜、铁、锌等金属离子 酸性条件成一分子螯合物，呈红色 pH7.5时，成两分子螯合物,2.稳定性,1.微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 -配制时，应避免与金属器皿接触2.本品受光、重金属、温度、pH等因素影响 变质后，分解出游离肼 -毒性增大，变质后不可药用,3.碱性液中分解,碱性溶液中，有氧气或金属离子存在可分解异烟酰胺 异烟酸盐 二异烟酰双肼,4.还原性,含肼的结构，具有还原性。 -酸性条件下用溴、碘、溴酸钾等弱氧化剂氧化生成异烟酸，放出氮气 -与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银,（三）药代动力学性质吸收,-口服迅速被吸收 包括病灶在内的各种组织均能很好吸收-应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延迟吸收,（三）药代动力学性质代谢,（四）合成,链霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,环丝氨酸（cycloserin）,五、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）,1.利福霉素的基本结构,利福霉素B的结构剖析,2.利福霉素的结构改造,利福霉素B抗菌作用弱，氧化、还原、水解得到SV，对G-和结核杆菌作用强于B，口服吸收差。,3.利福霉素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核-键键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。,六、抗结核抗生素典型药物：利福平,利福平Rifampin甲哌利福霉素3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基 利福霉素,（一）命名,（二）结构特点,27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为46.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。,（三）物理性质,1，4-萘二酚结构-在碱性条件下易氧化成醌,（四）化学性质还原性,醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故利福平酸度应在pH 46.5范围内。,（四）化学性质强酸中分解,（五）作用机理,抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP), DDRP的抑制导致细菌RNA起始链的阻断对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性对G+和G-的DDRP都有较强的抑制作用,（六）构效关系,1 5， 6，17和19位应存在自由羟基2这些基团在一个平面上对与DDRP结合有十分重要的作用3C-17和C-19乙酰物无活性,4大环的双键被还原后，活性降低5将大环打开失去抗菌活性6在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,（六）构效关系,（七）吸收,Rifampin在肠道中被迅速吸收,食物可 干扰 吸收,应空腹 服用,rifampin体内主要代谢是C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为rifampin的1/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifa