SLE的治疗策略

SLE治疗的现状及策略,北京协和医院风湿免疫科曾小峰2014-01 北京,SLE,患病率 40-200/100000生存率 1950 50%/4年 现在 80%/15年,系统性红斑狼疮的流行病学,SLE的患病率因人群而异, 全球平均患病率为1239/10万, 北欧大约为40/10万, 黑人中患病率约为100/10万。我国患病率为30.13 70.41/10万。目前, SLE 患者的生存期已从50年代50%的4年生存率提高至80%的15年生存率。10年存活率也已达90%以上,Anisur R. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2008, 358: 929 - 939.,Moroni G, et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22( 9) : 2531- 2539,SLE=?,SLE = NL/SLE+ CNS-LE/SLE+ 血管炎/SLE+ 血液系统受累/SLE+ 狼疮性肺炎/SLE+ 皮肤受累/SLE+ 消化系统受累/SLE+ 心血管受累/SLE+.,消化系统,眼,抗磷脂抗体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,临床表现,中国系统性红斑狼疮的临床特征,中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人（主要是黑种人资料）的临床表现有所不同。如中国系统性红斑狼疮病人肾脏受累为（40.3%）较欧洲(27.9%)多但较美国(55.9%)少,中国系统性红斑狼疮病人以肾脏受累为首发表现的仅为25.8%，而皮肤粘膜、关节肌肉受累及发热、血细胞减少是中国系统性红斑狼疮病人最常见的首发表现。,治疗SLE的历史,在三十年代，其五年生存率仅为30%；至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动；70年代，美国国家卫生研究院（NIH）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（CTX）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%；,治疗SLE的历史,但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。,The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706,重症狼疮病程15年是重要拐点,The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706,重症狼疮病程15年是重要拐点,Remission is Very Rare in SLE,12,“缓解”定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活动达2年。允许缓解期使用羟氯喹Only 3% have remissionThe presence of arthralgias, anticardiolipin, anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remission,Petri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443,目前的LN治疗模式,对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行严格的免疫抑制治疗以便在短期（诱导期3-12个月）内达到诱导缓解；获得治疗应答；通过在较长时间（维持期5-10年）内给予安全的免疫抑制治疗以使治疗应答长期持续存在。,完全缓解(CR)是在经典免疫抑制治疗背景下, 评价其他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合适的主要研究指标对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定）到CR（定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常）；近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6个月后达到了严格意义上的CR 。,治疗时间,那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；他们的治疗时间为5年。,FA Houssiau and EM Ginzler Lupus 2008;17:426-430.,目前的治疗现状,：LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患者的生存率得到了显著的改善； 然而，治疗相关性毒性仍是一个主要的问题。不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提高。10年中，有35%的患者至少出现过一次肾脏疾病复发，5%-20%的患者发展为终末期肾病（ESRD）。,New Knowledge About the Pathogenesis of SLE,17,Plasmacytoid DCs,Myeloid DCs,B cells,T cells,Lymphoid organization,Cytokines,Migrate to target organs,BAFF,APRIL,Immune complexes,IFN-,CD40L/CD40,Antigen presentation,CD28/B7,CD40L/CD40,Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202,BLyS,Targeted Therapies Can Interrupt the Cycle of SLE,18,Anti-CD20,Anti-CD22,Plasmacytoid DCs,Myeloid DCs,B cells,T cells,Lymphoid organization,Cytokines,Migrate to target organs,BAFF,APRIL,Immune complexes,IFN-,CD40L/CD40,Antigen presentation,CD28/B7,CD40L/CD40,X,Anti-IFN-,X,X,X,X,X,Anti-CD40L,Anti-CD40L,CTLA41g,X,TACI-IgBAFF-R-IgAnti-BLyS,Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202,BLyS,Anti-T cell,Anti-T cell,CTX,CTLA4-Ig,Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46,SLE的生物学复杂性,CD40:CD40L和CD28:B7的相互作用使T细胞活化，辅助B细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重建SLE患者体内平衡抗CD40L,CTLA-4Ig分别用于阻断CD40:CD40L和CD28:B7，但未有明确证据抗CD20单抗在许多非对照研究中显示疗效抗CD22单抗(Epatruzumab)可能减轻活动性其他还有抗Blys,TACI-Ig(Atacicept),抗IFN(MEDI-545),抗TNF等进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更深入研究SLE发病机制，明确不同患者的主要免疫损害,Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；46,Targeted Therapies,抗CD20单抗Rituximab（美罗华）Belimumab (Anti-BAFF) 抗体TACI-Ig(Atacicept)抗CD40 L抗体和抗CD154抗体Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)Abetimus （ anti-dsDNA）Epratuzumab （ CD 22 ）MEDI-545（抗IFN）抗TNF等,Targeted Therapies: Clinical Trial Experience,22,* Phase III trials are ongoing* Phase IIb trials are ongoing,1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-802. Petri M et al. American College of Rheumatology (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 13163. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L124. Genetech Press Release March 2009 /gene/news/press-releases/display.do?method=detail Abstract L15,免疫抑制剂环磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤 Methothrexate MTX莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯 Mycophenolate MMFFK506羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW糖皮质激素,NIH方案,Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92,EULAR方案,Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131,寻找新的免疫抑制剂,CTX作为标准对照药物包括NIH项目硫唑嘌呤MMFFK506来氟米特环孢素A其它：羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW,Chan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-80Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,维持治疗: CTX vs. AZA+MP,Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.,狼疮肾炎的序贯治疗研究,单中心，开放，随机、对照研究59例：III型12例；IV型46例；V型1例诱导缓解CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7个月糖皮质激素：不多于0.5mg/d维持治疗随机分为3组1-3年每3个月静点CTXAZA：1-3mg/kg/dMMF：0.5-3.0g/d,Contreras G et al. NEJM 2004; 350: 971,维持治疗: MMF, CTX, and AZA,结局: 死亡, 72个月时慢性肾衰结果:死亡和慢性肾衰: CTX组更差(vs MMF, p=0.05; vs aza, p=0.009)无复发生存期: MMF组更高 (p=0.02)住院、闭经、感染、恶心和呕吐MMF和AZA组更低,Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.,G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971,SLE患者无复发率,维持治疗,尽管有资料提示AZA不能充分预防肾病复发，但在维持治疗中MMF是否优于AZA 目前尚不明确。回顾性分析显示：80%的LN复发发生在AZA治疗组中； 在欧洲LN临床试验中，根据随机分组，自12或44周开始，尽管患者正在使用AZA，仍然有LN复发；“MAINTAIN”和ALMS的维持阶段这两项关于MMF和AZA在维持治疗中的对比性临床试验正在进行中。,诱导治疗： MMF诱导治疗,2007年，ASPREVA狼疮治疗研究（ALMS）诱导阶段结果显示：在非高加索人和非亚洲人（如黑人和其他混合种族）组中，MMF组的疗效显著优于静脉CTX组。,霉酚酸酯:诱导缓解治疗,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK),回顾性对照研究：型狼疮性肾炎治疗6个月，随访12个月他克莫司组(18例):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL对照组(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,他克莫司与CTX的对照研究-V型狼疮肾炎,他克莫司与CTX对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎,多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者他克莫司组(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml静脉环磷酰胺组（n=39）：750 mg/m2 BSA,他克莫司与CTX的对照研究-活动性狼疮肾炎,他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTX组 Log统计 P=0.02,平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China),前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的+型狼疮性肾炎多靶点治疗组（n=20）：他克莫司: 起始剂量4mg/d, 全血谷浓度维持在5-7ng/mL；MMF: 1g/d，分两次给药；激素: 甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）：CTX: 每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA）激素: 给药方案同多靶点组诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,狼疮肾炎诱导和维持治疗方案的荟萃分析,与环磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明显增加，但霉酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低。霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗，两组的有效率或发生终末肾病的风险无差别。低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复发率,且感染发生率较低。总之，霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效，且霉酚酸酯的安全谱更好。 Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus. 2010;19:703-10. Epub 2010 Jan 11.,系统性红斑狼疮 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼疮性肾炎 NIH 大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定， 但复发多，不良反应突出 EULAR regimen，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好,NPSLE,NPSLE,APS,APS 阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）,妊娠 3060复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性,新治疗 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T细胞疫苗, 多肽等17种,Ann Rheum Dis 2008;67:195,Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35,对SLE如何使用免疫抑制剂（1）,羟氯喹应为所有SLE的背景治疗：减少50%红斑，预防肾和CNS狼疮；提高LN对MMF的完全