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系统性红斑狼疮(Systemic Lupus erythematosus, SLE),福建医科大学附属第二医院免疫内科 施宏莹,Company Logo,,Contents,治疗及预 后,Company Logo,,概 述,痞子蔡第一次的亲密接触小说中的女主角轻舞飞扬把”红斑狼疮”这个陌生的的字眼带入了公众的视野中。书中写道： “我不敢凝视着她因为她的脸上有一只蝴蝶昨晚离开前我才知道她得的是红斑性狼疮俗称叫蝴蝶病但我喜欢的是一只能自在飞舞的咖啡色蝴蝶而不是停在她脸上伴着苍白肤色的这只红色蝴蝶况且不能飞舞的蝴蝶还能算是蝴蝶吗？”,Company Logo,,SLE典型的自身免疫性疾病,患病率70100/10万人，女性占90%以上，且多为育龄妇女 血清中有多种自身抗体， 特别是抗核抗体 多脏器多系统受累，临床 表现多样 自然病程多表现为病情的 加重与缓解交替,Company Logo,,SLE重要的里程碑,SLE“古典”时期的开始 1846年，维也纳医师费迪南德赫伯拉（Ferdinand Hebra）以蝴蝶来比喻颊部的皮疹，并开始提出红斑狼疮一词。“新古典主义”时期 人们开始认识到狼疮是一 种具有内脏表现的系统性疾病。 Kaposi首次提出狼疮是一种全身 性疾病。,Company Logo,,SLE重要的里程碑,SLE现代时期的开始 1948年，威廉姆哈格锐夫斯（Wiliam Hargraves）描述了骨髓抽取物中的狼疮细胞，这是SLE血清学诊断的重大突破。 SLE病理学和免疫学认识上取得很大的进展： 发现抗DNA和其他可提取核抗原抗体；建立狼疮动物模型；意识到遗传因素在狼疮发病中的作用；发现主要组织相容性复合物、多种细胞因子、先天免疫和获得性免疫中的细胞成分、中枢及外周免疫耐受机制以及细胞凋亡等与疾病相关,Company Logo,,病因及发病机制,Company Logo,,SLE疾病阶段及发病机制,Company Logo,,病 理,Company Logo,,苏木紫小体洋葱皮样病变,Company Logo,,临床表现,Company Logo,,临床表现,一、全身症状 发热、疲倦、乏力、体重下降二、淋巴结： 20无痛性，轻或中度淋巴结肿大， 病理活检示：淋巴组织反应性增生 少数为坏死性淋巴结炎,Company Logo,,三、 皮肤粘膜：发生率80 颊部蝶型红斑最具特征性 盘状红斑：不规则圆型，边缘隆起 光过敏 指端及指（趾）甲周红斑 网状青斑 雷诺氏现象（1520） 口鼻腔无痛性溃疡 脱发：斑秃、稀发、狼疮发、全秃，可能是疾病活动、复发的第一个症状,Company Logo,,Company Logo,,Company Logo,,网状的皮肤青紫样变，遇冷加重，温暖时可消失，多见于下肢。,Company Logo,,8090累及关节，常为首发症状 非侵蚀性关节炎，注意与RA鉴别 偶有关节变形 50有肌痛，5%有肌炎,四、关节肌肉：,可逆性、半脱位、非致畸性关节病。此类畸形由肌腱松弛造成的，非骨质破坏，可以复位。,Company Logo,,五、浆膜炎： 胸膜炎(单或双侧) 30 渗出液 心包炎 30 细胞数蛋白 腹腔积液 5 补体 LE(+),Company Logo,,六、血液系统： 5有严重血小板，（最常见的原因为免疫介导，PAIgG、PAIgA、PAIgM） 贫血（慢性病性贫血、溶血、失血、肾功能不全、药物、感染、脾亢、骨髓纤维化、骨髓增生异常、再生障碍性贫血） 50%有白细胞数（免疫机制、药物、骨髓抑制、脾亢）,Company Logo,,七、肾脏： 临床尿液异常约5070 肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变 包括：1. 急性肾炎 2. 急进性肾炎 3. 隐匿性肾炎 4. 慢性肾炎 5. 肾病综合征,Company Logo,,肾小球病变特点： 免疫荧光呈现“满堂亮”现象，主要见于III型。 病变的不均一性，同一标本的不同肾小球可能呈现不同的病变。 病理类型可以转变。,Company Logo,,八、神经系统损害：偏头痛、性格改变、记忆力减退、轻度认知障碍精神障碍：抑郁，燥狂，焦虑，精神分裂等癫痫发作；脑梗塞或脑出血；横贯性脊髓炎；CSF：颅内压升高，蛋白，葡萄糖，轻度细胞数周围神经系统病变：包括格林-巴利综合征，植物神经系统功能紊乱，单/多发性神经病变，重症肌无力，颅神经病变，神经丛病变。注意除外感染、药物等继发因素,Company Logo,,NP-SLE病理基础 脑局部血管炎的微血栓 心瓣膜赘生物脱落的小栓子 针对神经细胞的自身抗体 抗磷脂抗体综合征,Company Logo,,九、肺部： 胸腔积液急性狼疮性肺炎：游走性斑片状浸润影 肺间质病变：急性和亚急性期磨玻璃样改变，慢性期纤维化肺动脉高压（10%20%）弥漫性肺泡出血：双肺弥漫浸润阴影 ，有时为局限性，可见支气管空气征。 肺栓塞,Company Logo,,Company Logo,,DAH治疗前,Company Logo,,DAH治疗后,Company Logo,,十、心血管病变： 心包积液心肌损害心律失常，心力衰竭 冠状动脉受累缺血性心脏病 心脏瓣膜病变、疣状心内膜炎 周围血管受累,Company Logo,,Libman-Sacks 疣状心内膜炎，此类赘生物常见于三尖瓣和二尖瓣小叶，可引起心脏收缩期杂音。,Company Logo,,十一、消化道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘肠系膜血管炎急性胰腺炎肝脾肿大，2030肝损害,Company Logo,,十二、眼： 约15%的患者有眼底病变，系视网膜血管炎 所致眼底出血、视乳头水肿、视网膜渗出视神经病变合并干燥综合征时可有眼干,Company Logo,,Indirect ophthalmoscopy revealed cotton wool spots in the posterior pole and multiple dot/blot hemorrhages OU.,Cotton-wool spots in a patient with systemic lupus erythematosus,Company Logo,,十三、干燥综合征： 可继发干燥综合征，多见于抗SSA/SSB抗体阳性患者，甚至出现肾小管酸中毒,Company Logo,,十四、抗磷脂抗体综合征： 多见于抗磷脂抗体、抗2-GP1抗体、阳性者，持续中/高滴度阳性者容易发生动/静脉血栓、自发性流产和血小板减少。,Company Logo,,实验室检查,1.IFANA:筛选试验，90%的SLE患者阳性 2.抗ds-DNA：标记性抗体，高滴度者常有肾损害 3.抗Sm抗体：标记性抗体 4.抗rRNP:特异性高，阳性者常有神经系统损害 5.抗磷脂抗体：血栓形成、自发性流产、血小板减少 6.抗U1-RNP、SSA/Ro、SSB/La抗体 7.其他：抗组蛋白抗体、抗红细胞膜抗体、抗血小板膜抗体、 抗淋巴细胞膜抗体、抗神经元抗体、RF等,血、尿常规；肝、肾功能；血沉；补体：C3、C4、CH50,协助评估疾病活动性及脏器损害程度：胸片、肺HRCT、心脏彩超、头颅CT、头颅MRI等,Company Logo,,实验室检查,狼疮带实验 皮损和(或)非皮损区之间取一块皮肤，用直接免疫荧光方法，在荧光显微镜下可以看到在皮肤的表皮层和真皮层之间，有一条串珠状条带，这是免疫球蛋白、补体等在皮下的沉积，这时我们就称狼疮带试验阳性。 活动性红斑狼疮病人中，可有50一90的阳性肾活检病理,Company Logo,,Company Logo,,鉴别诊断,RA特发性血小板减少性紫癜原发性肾小球肾炎药物性狼疮其他结缔组织疾病等,Company Logo,,Diagram,多系统受累和有自身免疫证据是SLE诊断的两条主线。由于SLE临床表现复杂多样，早期SLE表现可不典型。在此情况下免疫学异常和高滴度抗核抗体有重要参考价值。当患者免疫学异常，而临床诊断不够条件，应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。,病情活动性评估,SLE活动与感染常存在疑似或混杂，是临床非常棘手的问题。国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括：SLEDAI，SLAM 、BILAG等。,病情轻重程度评估,也即重要脏器功能损害程度的评估，对治疗方案的拟订和预后判断均十分关键,Company Logo,,轻型SLE诊断明确或高度怀疑者，但临床稳定且无明显内脏损害。所有系统BILAG评分为C或D类，SLEDAI积分2系统达到B类者，或SLEDAI15分。 具体而言包括：心脏：冠状动脉血管受累、LibmanSacks心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压；肺脏：肺动脉高压、肺出血、肺炎、肺梗死、肺萎缩、肺间质纤维化；消化系统：肠系膜血管炎、急性胰腺炎；血液系统：溶血性贫血、粒细胞减少(白细胞1xl09L)，血小板减少(50xl09L)、血栓性血小板减少性紫癜、动静脉血栓形成；肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球。肾炎、肾病综合征；神经系统：抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎多神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征；其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。,Diagram,Company Logo,,狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE。如急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,Company Logo,,Company Logo,,正确认识疾病,防止日晒、染发及使用化妆品，避免过度疲劳,指导妊娠和避孕,避免随意用药（光敏性药物，药物诱导性狼疮）,定期复查,Company Logo,,SLE治疗的战略布局,免疫性狼疮,Company Logo,,SLE治疗的战略布局,免疫性狼疮,指自身抗体检查符合狼疮，但无临床表现，不需治疗，密切随访,Company Logo,,SLE治疗的战略布局,免疫性狼疮,皮疹、光过敏、口腔溃疡、关节炎、胸膜炎、轻-中度全身症状，无明显内脏损害,Company Logo,,SLE治疗的战略布局,免疫性狼疮,皮疹、光过敏、口腔溃疡、关节炎、胸膜炎、轻-中度全身症状，无明显内脏损害,局部外用激素(脸部避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不超过1周);可用非甾体抗炎药、MTX、抗疟药(氯喹0.25 qd或羟氯喹0.2-0.4mg/d，至少每半年查眼底);必要时小-中等量激素,Company Logo,,可能与抑郁、睡眠差、纤维肌痛和疾病活动有关适当多休息激素口服和抗疟药,轻型狼疮的治疗,防治光过敏（防晒霜）局部应用激素软膏抗疟药：氯喹0.25g/d、羟氯喹0.4g/d小剂量激素口服反应停、硫唑嘌呤和MTX,NSAIDs抗疟药激素（根据病情予小大剂量）,NSAIDs抗疟药MTX 1020 mg/w小剂量激素(15 mg/d)注意除外缺血性骨坏死和感染性关节炎,Company Logo,,轻型狼疮,自然转归,Company Logo,,SLE治疗的战略布局,免疫性狼疮,指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者,泼尼松剂量0.51 mg/kg/d。需要联用其他免疫抑制剂如甲氨喋呤、硫唑嘌呤,Company Logo,,心脏,肺脏,消化系统,血液系统,肾脏,神经系统,其他,皮肤血管炎，包括弥漫性严重的皮损、溃疡、大泡，严重肌炎非感染性高热有衰竭表现等。,重型狼疮,Company Logo,,Company Logo,,糖皮质激素,对细胞免疫的抑制作用突出，大剂量时还能够明显抑制体液免疫，使抗体生成减少，超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用泼尼松1mg/kg/d，病情稳定后2周或疗程8周内，每12周减10%的速度缓慢减量，减至泼尼松0.5mg/kg/d后，减药速度按病情适当调慢；维持剂量尽量小于10mg/d。联合应用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，以更快诱导病情缓解和巩固疗效注意避免激素的副作用：感染、高血压、糖尿病、肥胖、骨质疏松和精神障碍等,Company Logo,,环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC）,作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用能抑制B细胞增殖和抗体生成，抑制体液免疫的作用较强而持久治疗重症SLE的有效药物之一，尤其是狼疮性肾炎和血管炎诱导缓解0.51.0g/m2体表面积，每34周1次，至病情缓解巩固治疗阶段，逐渐延长用药间歇期，至约三个月一次维持数年。副作用包括：白细胞减少、性腺抑制、胃肠道反应、脱发、肝功能损害、少见远期致癌作用、出血性膀胱炎、膀胱纤维化和膀胱癌。,Company Logo,,硫唑嘌呤（Azathioprine）,通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用对浆膜炎、血液系统、皮疹等疗效较好常用剂量12.5mg/kg/d副作用包括：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等，少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期可出现严重脱发和造血危象,Company Logo,,甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）,为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用 1015mg，每周1次主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE副作用有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制,Company Logo,,环孢素（Cyclosporine）,特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种非细胞毒免疫抑制剂对狼疮性肾炎（特别是V型LN）有效，剂量35mg/kg/d对SLE合并血液系统损害者,尤其是对其他免疫抑制剂治疗反应差的难治性血小板减少患者,小剂量CyA治疗有效,且可减少激素用量,维持血小板长期稳定。注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾，监测血药浓度对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，且价格昂贵、毒副作用较大、停药后病情容易反跳,Company Logo,,霉酚酸酯 骁悉,次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制嘌呤从头合成途径，从而