Leber遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy ,LHON),南京脑科医院神经内科 徐肖,定义Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary op tic neuropathy ,LHON) 是一种以母系遗传为特征的线粒体遗传病,Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。 LHON是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的。,Leber T 医生,Maternal inheritanceMutation occurs in mitochondrial DNA (mtDNA)Only the egg contributes mtDNA to the embryo,Hypothetical example of LHON pedigree,LHON (Lebers hereditary optic neuropathy)- A disease in which defects in the mitochondrias electron transport chain lead to optic nerve degeneration and blindness. - Mutation in the NADH dehydrogenase subunit 4 gene.,Genetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.,近年来研究表明LHON与线粒体DNA (mtDNA)突变有关,主要突变类型： 11778位点突变 14484位点突变 3460位点突变,Genetic Testing is now WIDELY accepted as diagnosis for LHON,11778位点突变是LHON与mtDNA突变有关的第一个证据 也是LHON中最常见的原发突变位点 11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。,不同种族突变类型各异 欧洲国家：11778位 点突变者约50%70% , 3460位点突 变者约15%,亚洲国家携带 11778位点突变可高达90% 3460位点突变者仅8%9%。,继发位点的作用 有20多 个，还不断有新的继发位点被发现 这些继发突变在正常人群也可能存在 一般来说必须与原发突变同时存在才可致病,基因突变表达为阳性的患者是在一定的诱因作用下才发病的 头部撞伤 剧烈运动 过度脑力劳动史,Optic Nerve,PhotoreceptorsInterneuronsRGC (retinal ganglial cells)Neurons Axons make up optic nerve,光感受器中间神经元神经节细胞,Fire action potentialsHuge ATP demandVery sensitive to energy supply and mitochondria defectsEspecially RGCs for central visual fieldLimited regeneration abilities,呼吸链复合物使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,Other neurons in the body can be affected too (CNS + PNS)This results in Lebers Plus Cardiac conduction defectsTremorsMS-like featuresMovement disorders,LHON is predominant in malesStudies looking at x-linkage have not been confirmed nor statistically significant,临床特点,多在青春期10 20 岁或15 35 岁间发病有报道63 岁和70 岁发病的。但罕见男性患者为主, 欧美国家男女之比为91，中国和日本约为64个体细胞中突变mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。,双眼中心视力大多先后急性或亚急性下降 间隔时间为数日至数月。双眼视力同时下降 者较少见 视力下降时一般不伴有眼球疼痛或压痛,视力可降至数指, 通常01,罕见全盲者 红绿色觉障碍为主 视野以中心绝对暗点居多 先发病眼中视力损害严重 ,有相对性传 入瞳孔缺损(RA PD),可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常 如头痛、癫痫及心律失常等,临床特点,眼底有特征性的三联征： 1、环绕视盘的微血管扩张弯曲 2、 视盘及其周围神经纤维层水肿 3、荧光素眼底血管造影(FFA ) 无血管荧 光素渗漏,Optic nerve head photographs from patients with Leber hereditary optic neuropathy, taken with a fundus camera,ONeill EC et al. (2009) The optic nerve head in hereditary optic neuropathiesNat Rev Neurol doi:10.1038/nrneurol.2009.40,Fig. 1.6 Scion Publishing Ltd,Photos courtesy of Mr Graeme Black.,Leber hereditary optic neuropathy. (a) Optic disc 3 weeks after patient noted reduction in vision; note hyperemia of disc with blurred margins. (b) Retina of uncle; vision lost several years previously. Note pallor of disc particularly temporally corresponding to optic atrophy. (c) Normal retina.Photos courtesy of Mr Graeme Black, St Marys Hospital, Manchester.,三期 急性期 进展期 萎缩期,急性期 起病时间在1 个月内 视盘充血水肿 视盘表面和周围毛细血管及小动脉异常迂 曲扩张 视盘周围视网膜神经纤维层水肿混浊,眼底荧光血管造影 视盘毛细血管及小动脉明显迂曲扩张 视乳头黄斑区血管床减少 毛细血管充盈延迟或充盈缺损狭窄, 管径不规则 视盘及盘周无荧光素渗漏,进展期 起病1 月后 视盘充血水肿减轻 视盘及盘周小动脉变细, 部分出现白鞘 视盘周围神经纤维层水肿消退,眼底荧光血管造影 视乳头颞侧动静脉变细 视乳头外周扩张的小动脉及毛细血管减少视乳头黄斑区的毛细血管荧光灌注不足 视网膜颞下方多数血管壁上出现荧光素滞留, 视盘晚期着色,萎缩期 起病半年后 视盘全苍白,边界清楚 视盘周围毛细血管和弯曲的小动脉以及动 静脉分流支明显减少 颞侧上下血管弓旁神经纤维层萎缩,眼底荧光血管造影 视乳头血管总体分布减少动静脉循环时间延长 视乳头区域异常扩张的的小动脉及毛细血管消失, 视网膜动脉显著变细,电生理检查 视觉诱发电位(V EP) 异常, 表现为波幅降低 时程加宽或双峰波形及潜伏期延长,磁共振检查 MR I 检查发现眼眶段视神经至少10mm 以 上有异常高信号,诊断和鉴别诊断,典型临床特征加上家族中至少2 人以上发病是确诊的可靠依据 无家族史者若发现患者母系亲属有特征性眼底和FFA 的改变, 应高度怀疑本病并密切随访,鉴别诊断,急性期 视神经乳头炎 前部缺血性视神经病变 视盘血管炎等鉴别,鉴别诊断,球后视神经炎 Leber 眼球疼痛(92%) 眼球无疼痛 闪光幻视(30%) 家族史 眼底正常 眼底不正常 大剂量甲强龙冲击 无有效治疗,AION 最常发生在40岁以上 突发性 单眼视力丧失 上下视野缺损水平半盲 高血压病、高血脂病、 糖 尿病 控制和治疗血管危险因素 阿司匹林75-100Mg,