阿尔马尔在肾内科的应用

,/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用,内 容,CKD,临床概念-涵盖范围广,1期-5期；原发、继发； 免疫异常； 代谢疾病； 血管疾病； 药物损害； 不明原因等。,面临的问题多,持续蛋白尿、血尿；高血压；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；骨病；多系统代谢异常；CVD；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（ESRD）,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P1.5mg/dl,主要心血管事件,所有心肌梗死,所有中风,心血管死亡,HOT研究,肾功能损伤导致心血管疾病危险升高,From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate.Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.,15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR89 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241,p-value 0.001,自基线起的时间 (天),未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例,慢性肾病患者:心血管事件高危人群,肾功能减退,心血管事件发生率显著升高,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症5075的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290,慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN 2001,12:2832,高血压：是影响肾脏疾病预后的独立高危因素,随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升,CKD3-5期患者50%-75%有高血压,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,CKD 1-4期目标血压500ng-1000mg/g, 应降低收缩压目标值尿蛋白1g/d， BP130/80mmHg尿蛋白1g/d， BP125/75mmHgCKD 5期透析前血压应该140/90mmHg，透析后应 130/80mmHg（C),CKD患者血压控制的目标值,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,内 容,1965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善1970s末期发现CRF患者血儿茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强,RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918,肾脏疾病时交感神经活性增强,ECV (ml/kg LBM),4540353025201510 5,PRA (fmol/I/sec),MSNA (bursts/min),慢性肾病患者中肾素和交感活性增高,J Am Soc Nephrol 14:3239-3244, 2003,正常血容和高血容的状态下CRF患者（）ECV与MSNA、PRA的关系低盐饮食和高盐饮食的健康对照组（）ECV与MSNA、PRA的关系,Circulation. 2002;106:1974,肾切除对ESRD患者交感活性的影响,CKD引起交感神经亢进的机制,下丘脑调节作用RAAS系统激活作用瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化,液体量,肾脏钠潴留,钠摄入过多,遗传因素,收缩力心率,血管收缩,交感神经系统,RAAS,前负荷,血压 = 心输出量 外周阻力,高血压 = 心输出量增加和/或外周阻力增加,交感神经在高血压发病中的作用,肾交感神经对肾脏的作用,肾交感神经,肾血管1 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,入球小动脉出球小动脉肾血管收缩,肾血流量GFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换,BP,NORASS,肾缺血腺苷,影响因素：肥胖高血脂吸烟血碳酸过多症高胆固醇血症氧化应激感染内皮功能,传入信号,交感活性增加,Markus P. Schlaich, Dr, Erlangen,交感神经活性与高血压及靶器官损害,增生血管收缩动脉硬化顺应性,左室肥厚心率失常缺血心衰,Na潴留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症,拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用,升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外的危险,有效控制血压减轻靶器官损害降低 CKD 患者死亡率改善患者长期预后,抑制交感活性,内 容,受体阻滞剂的分类及特征,第一代,第二代,非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较强,第三代,选择性的作用于1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性,选择性阻滞1受体，非选择性阻滞12受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷,/受体阻滞剂的特征,阻滞剂,心肌需氧,心率 血压 心输出量 ,系统血管阻力外周血流量 生物利用率 ,心脏,血管,/受体效应阻滞剂的血流动力学,阻滞剂,血管,心脏,系统血管阻力 外周血流量 生物利用率,心率 血压 心输出量,心肌氧需,药理作用机制,抑制RAAS系统,降低肾素分泌抑制RAAS亢进状态降低血压,抑制中枢神经系统,降低交感神经冲动降低血压,阻滞心脏受体,降低心率降低心肌收缩力心输量减少降低耗氧,降低外周血管阻力,扩张血管降低周围血管阻力,/受体阻滞剂药理作用机制,降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化.,血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症,降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致，高剂量时则是1受体阻滞的作用,阻滞骨骼肌2受体,受体双重阻滞作用,血透优势,抗震颤,心肾保护,/受体阻滞剂治疗特点,-阻滞剂的不足,增加心脏后负减少肾脏血流灌 增强胰岛素抵抗血脂异常,良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症,/阻滞剂的特殊地位,/受体阻滞剂在CKD高血压中治疗优势,糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉,当加上适宜的阻断作用,对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力,第3代受体阻滞剂 以阻断剂克服阻断剂的副作用,临床应用,合并糖或脂代谢紊乱的高血压,清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱,合并交感神经兴奋的高血压,有效降压抗心律失常改善心功能等作用,其他,合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压,顽固性高血压,有效地降低血压保护靶器官功能,/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用,目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量起始剂量：推荐从小剂量开始剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右,/受体阻滞剂的用法用量,/受体阻滞剂禁忌症,心功能级 -度房室传导阻滞HR1.55mg/dL）合并高血压病人85例给予盐酸阿罗洛尔治疗12周分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究,降压总有效率达 81.18%；服药 4周后患者心率显著减慢 ,但平均心率 6 0次 /min ; 肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化；尿素氮BUN显著性下降。,结果,血压,（mmHg）,40,60,80,100,120,140,160,0,4周,8周,12周,SBP,DBP,180,P0.01N85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%,0,2,4,6,8,10,12,BUN(mmol/L),14,SCr(mg/dL),治疗前,治疗12周,P0.05,N=85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUN显著下降,阿罗洛尔联合非洛地平治疗CRF合并高血压的随机对照研究,研究目的：阿罗洛尔联合非洛地平随机前瞻性研究降压效果降压对患者的CKD进展，心、脑保护意义,林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,入选对象：总例数：63例，男性32例，女性31例年龄：18-75岁，Scr: 140-265umol/L血压：130/90mmHg剔除重度高血压（舒张压110mmHg或收缩压180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者,研究方法,阿尔马尔10mg bid,合用非洛地平5mg qd 25例,G1,g1,g2,阿尔马尔 10mg bid 9例,2周,降压不达标,降压达标,指标降压指标 130/80mmHg尿蛋白量 24h1g中止标准心率12mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例贝那普利+CCB（氨氯地平）32例,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),收缩压,舒张压,两组血压降低显著阿罗洛尔组比ACEI组降舒张压效果更优异,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变而ACEI组有明显升高趋势,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),#：p0.05(vs治疗前)：p0.01(vs治疗前) ：p0.05（vsACEI组）,左室质量指数,#,阿罗洛尔组左室质量指数显著下降保护心功能方面作用更优异,对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需减量)对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率91）,实验小结,有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂