阿法骨化醇治疗骨质疏松

,骨质疏松的药物治疗阿法骨化醇的临床应用,2,2,主要内容,3,主要内容,防治骨质疏松药物,双膦酸盐；降钙素；雌激素,氟制剂,PTH片段,钙剂；维生素D及其代谢物,活性维生素D代谢过程,维生素D：有40多种代谢产物，其中VD3发挥生物活性；维生素D的来源：食物摄入，皮肤合成；维生素D的活化：肝脏、肾脏的羟化活性形式：1,25 -(OH)2D3,维生素D的代谢,7,维生素D的经典作用,8,自身免疫性疾病,多发性硬化病,骨质疏松,Calcitriol,癌症,高血压,糖尿病（1型和2型）,感染结核,银屑病,维生素D的非经典作用,心血管病,抑郁症,甲旁亢,肌肉强度降低,脱发？,缺乏VDR的小鼠发生高血压人体内VD水平与高血压、肥胖相关RCT结果不一致,In vitro：VD刺激细胞分化缺乏VDR的小鼠容易发生恶性肿瘤人群相关研究：VDR水平与癌症发生负相关,VD抑制PTH的合成与分泌VD抑制甲状旁腺增生VD刺激钙受体，从而抑制PTH的产生已用于肾性甲旁亢的治疗,VD抑制细胞增殖VD诱导细胞分化VD抑制新生血管,9,维生素D缺乏,维生素D与骨质疏松症,1 Dawson-Hughes B, et al.Vitamin D recommendations for older adults。Osteoporosis International 21,1151-1154,2010,11,主要内容,活性维生素D与骨质疏松症发生,肠钙,骨钙,钙结合蛋白：促进肠钙吸收活性维生素D普通维生素D,年龄增大肾脏功能减退活性维生素D钙结合蛋白 肠钙吸收减少血钙PTH骨钙大量释放进入血液骨钙 骨质疏松,肝肾脏转化,血管,13,骨质疏松治疗误区,骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下降钙摄入再多，吸收不增加也没用决定肠钙吸收的关键是最终的D激素水平,单纯补钙,维生素D,骨质疏松患者肾功能减退，VDD激素转化的途径不通畅普通的VD补充再多也没用补充法能才能增加体内D激素的水平,盲目补钙有误区,美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率,相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%盲目补钙可能会导致结石、血管硬化、高血压等疾病,单纯补钙,维生素D,500mg/日钙治疗3年，骨密度下降7.8%,安慰剂 + 500 mg CaN=42骨化醇 0.25g x 2 + 500 mg CaN=24,Menczel J, Foldes J, Steinberg R, Leichter I, Shalita B, Bdolah-Abram T, Kadosh S, Mazor Z, Ladkani D. Alfacalcidol (alpha D3) and calcium in osteoporosis. Clin Orthop 1994 Mar;(300):241-7,* ,* P0.05, 与治疗前相比； P0.05, 组间比较绝经后骨质疏松妇女平均年龄67岁治疗3年,单纯补钙,维生素D,纠正盲目补钙的误区,人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补充而保持骨质疏松时活性维生素D的缺乏比钙的不足更为重要钙剂只有在活性维生素D的作用下方可被骨骼有效的利用活性维生素D可以消除高钙补充的副作用,单纯补钙,维生素D,普通维生素D不能增加肠钙吸收普通维生素D不能抑制PTH分泌,单纯补钙,维生素D,*,*,*,结论：对于患骨折性骨质疏松老年妇女- 维生素D的肠钙吸收没有刺激作用，也不抑制骨吸收- 骨化醇既显著增加钙吸收，又明显抑制骨吸收,036月,肠钙吸收,血浆PTH(pmol/L),普通维生素D500-1000IU/日骨化醇, 0.5g/日* P0.05 与治疗前比较脊椎骨折骨质疏松老年妇女(n=46, 均龄69岁)，治疗6个月，随机对照多中心研究,18,提醒：假如您只服用钙或维生素D,再多的钙也会流失！,维生素D药物分类,20,维生素D的代谢过程,普通VD,25(OH)VD3,1,25(OH)2VD3,摄入,阳光,血液浓度：100生物活性：“1”,孟迅吾，活性维生素D和原发性骨质疏松症,血液浓度：1000生物活性：3,血液浓度：“1”生物活性：500,装配25号腿,装配1号腿,25,25,1,(,. .,增加钙结合蛋白促进肠钙吸收,1,1(OH)VD3,法能的代谢过程,VD3,25(OH)VD3,1,25(OH)2VD3,摄入,阳光,装配25号腿,装配1号腿,25,25,1,(D3,骨化醇，法能),(骨化三醇),(,. .,北方冬春季阳光,肝脏的羟化能力十分强骨中也有25位羟化酶的表达,充分利用人体自主调控能力,小时,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,1200,服用骨化三醇脉冲式高钙血症风险高,服用法能平稳式安全且持续时间长,血浆D激素水平,药代动力学比较,Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.,与骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血药浓度平稳，避免了高钙血症发生，更加安全,法能与骨化三醇的比较,法能,骨化三醇1,25(OH)2D3无需在体内转化即可发挥作用,骨化三醇,法能1 (OH)D3通过肝脏或者成骨细胞的25-羟化酶作用转化成为1,25(OH)2D3 半衰期为17.6h，不易引起高钙血症、高磷血症等1。,服药2h后即可达到作用高峰，血浆半衰期为4-6h。有发生高钙血症和高尿钙的风险1。,徐苓，骨质疏松症。2011年11月第1版,钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视3,高钙血症组（N=149）,正常血钙组（N=298）,25年内，高钙血症组患者的死亡率显著高于正常血钙组（P=0.015）,25,阿法骨化醇安全性好,2579名受试者接受3个月阿法骨化醇（1g/d）与阿伦膦酸盐联用口服 , 85人发生178次不良事件：食欲不振、恶心、呕吐及皮肤搔痒感，未见高钙血症发生。不良事件发生率为3.3%1。,1159名肾性骨病（3-5期）继发性甲旁亢患者接受12个月阿法骨化醇（0.25g/d- 1g/d ）口服，仅出现4例不良事件：3人出现胃肠道不适，仅1人出现高钙血症2。,日本JOINT研究：2164名绝经后老年骨质疏松妇女接受阿伦膦酸盐与阿法骨化醇（1g/d）联合治疗的对照研究，仅有1例发生高钙血症3。,1Schacht E, et al. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. Arzneimittelforschung. 2011;61(1):40-54.2 Reichel H. Low-dose alfacalcidol controls secondary hyperparathyroidism in predialysis chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;114(4):c268-76. 3 Orimo H, et al. Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture: the Japanese Osteoporosis Intervention Trial (JOINT) - 02. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1273-84.,指南,各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D及其衍生物的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.中国原发性骨疏松诊治指南(2011),维生素D与骨质疏松,R. Nuti.G. Bianchi.M.L. Brandi.R. Caudarella et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int (2006) 26: 445453,148名绝经后的骨质疏松女性（血液维生素D正常）分组：1.ALF+ALN880IU 普通维生素D+1000 mg 钙剂 2. PLC+ALN 1 g 阿法骨化醇+1000 mg 钙剂/天,阿法骨化醇联合钙剂12个月、18个月显著增加骨密度；普通维生素D联合钙剂12个月、18个月不能增加骨密度；,联合治疗原发性骨质疏松,D. Felsenberg, O. Bock1, H. Borst, et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass, J Musculoskelet Neuronal Interact 2011; 11(1):34-45,279 名绝经后骨质疏松或骨量减少分组：ALF+ALN70 mg阿仑膦酸盐/周+500 mg 钙剂+1 g 阿法骨化醇/天 PLC+ALN 70 mg阿仑膦酸盐/周+500 mg 钙剂+安慰剂/天,阿法骨化醇与阿仑膦酸盐联用显著增加骨质疏松患者的骨密度不同时间点（12m/24m/36m）的改善作用都显著优于阿仑膦酸盐单用,联合治疗原发性骨质疏松,慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常,慢性肾脏病人普遍存在矿物质与骨代谢紊乱,在慢性肾脏病人（CKD）的早期就开始，已有一半患者出现肾性骨病；当进入CKD终末期时，几乎所有的患者出现肾性骨病。,肾性骨病发病机制,肾排泄功能下降,肾内分泌功能下降,慢性肾功能衰竭（GFR减少至3050ml/min）,肠钙吸收下降，低钙血症,1,25(OH)2D3合成减少,1羟化酶抑制,高磷血症,继发性甲旁亢,肾性骨病,年龄：14.5 4.0 岁；group 1：对照组 ； group 2： 口服阿法骨化醇,每日0.25g；治疗时间：12个月结论：阿法骨化醇治疗儿童肾性骨病有效，切安全性良好。,临床疗效确切,中国血液净化2005年6月第4卷第6期,四期研究结果,Low-Dose Alfacalcidol Controls Secondary Hyperparathyroidism in Predialysis Chronic Kidney Disease, Helmut Reichel, Nephrological Center, Villingen-Schwenningen , Germany, Nephron Clin Pract 2010;114:c268c276,观察了1159名患有CKD及sHPT患者，入选的标准是CKD 35病人。受试病人来自于241家德国的治疗中心。治疗初期阿法骨化醇摄入的平均剂量是0.28ug，61.8%患者每日阿法骨化醇剂量是0.34ug。,P0.01,P0.001,P0.001,PTH 20 pmol/L亚组,所有治疗病人,所有治疗病人,法能与骨化三醇疗效相当,Kiattisunthorn K et al. Randomized trial comparing pulse calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton). 2011 Mar;16(3):277-84.,透析患者继发性甲旁亢，使用骨化三醇或者阿法骨化醇24周后，比较疗效：无差异,活性维生素D在肾性骨病中的合理应用,活性维生素D应用中国专家共识,GIOP(糖皮质激素骨质疏松）的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,37,激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,激素与骨质疏松,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,骨折发生率与激素用量相关性,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,联合治疗,P. Lakatos et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol.Z Rheumatol 59:Suppl 1,肌肉状况良好指数TUG 8 steps).,1.阿法骨化醇显著提高骨钙素、型前胶原羧基端前肽的表达2. .阿法骨化醇显著提高骨密度,40名长期接受激素治疗风湿病患者随机分组： 0.5-1 g阿法骨化醇 500mg 钙剂,41,J. D. et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumato