溶栓剂及相关药物介绍

溶栓剂及相关药物介绍,溶栓药物 尿激酶 链激酶 阿替普酶 替奈普酶 瑞替普酶 去氨普酶,溶栓相关药物 东菱迪芙 凯力康 肝素、低分子肝素 抗血小板药物,溶栓药物,尿激酶链激酶阿替普酶替奈普酶瑞替普酶去氨普酶,注射用尿激酶(UK),由分子量分别为33kD和54kD两部分组成 ，平均约53kD，国产尿激酶为人尿中分离得到。作用机制：非纤溶特异性。UK+纤维蛋白原+纤溶酶原纤溶酶原转化为纤溶酶纤溶酶降解纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血因子V、凝血因子VIIIT1/2=20 min血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12-24小时。 不良反应：出血倾向。以注射或穿刺局部血肿最为常见。其次为组织内出血，发生率5%-11%，严重者可致脑出血 。抗原性：小广东天普生化医药股份有限公司、天津市生物化学制药厂、山西普德药业有限公司等40家,尿激酶相关试验,脑梗塞国外未见大型尿激酶脑梗塞溶栓试验数据。有一个小样本的多中心临床试验，尿激酶动脉90万U(14例）及静脉90万U（13例），该研究被提前终止，因为7例(26%)发生死亡，4例静脉溶栓组，3例动脉溶栓组。中国“九五”攻关课题“急性脑梗死（6小时内）静脉溶栓治疗”多中心随机双盲安慰剂对照试验。51中心465例病人，分三组：A组：尿激酶150万单位组、B组：尿激酶100万单位组、C组：安慰剂组。结果：A、B两组3月时神经转归与安慰剂组存在明显差异P=0.02。症状性颅内出血：13.55%、8.67%、6.76%。病死率：9.14%、10.73%、6.10%心肌梗塞国内TUCC试验，小剂量阿替普酶90 min达到TIMI3级血流的比例(48.2)是尿激酶组(28)的1.7倍。90 min血管再通率79.3VS 53%欧洲STEMI指南推荐心肌梗塞溶栓治疗应用纤溶特异性药物,注射用重组链激酶(rSK),丙组溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质，分子量约47000。现为基因工程技术制备重组链激酶。作用机制：非纤溶特异性。SK+纤溶酶原纤溶酶原转化为纤溶酶纤溶酶降解纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血因子V、凝血因子VIIT1/2= 30min不良反应：出血发生率高抗原性：明显，尤其是以前用过链激酶的患者易发生过敏现象生产厂家：青岛国大生物制药股份有限公司、上海实业医大生物技术有限公司、上海克隆生物高技术有限公司,链激酶相关临床试验,脑梗塞MASTI 意大利多中心卒中试验、MASTE 欧洲多中心链激酶试验、ASK澳大利亚链激酶试验均发病6小时内静脉给予1.5MU的链激酶，神经功能无显著改善，症状性颅内出血明显增加目前国内外卒中指南不推荐链激酶用于急性脑梗塞的溶栓治疗心肌梗塞GISSI-2、ISIS-3发现rt-PA比链激酶降低了心梗死亡率。肺栓塞USPET试验，证明尿激酶和链激酶在1224小时内静脉滴注疗效相似。,阿替普酶（爱通立，rt-PA）,rt-PA 是利用基因重组技术，制造与人体自然分泌 t-PA完全相同的新一代的溶栓剂。rt-PA 是一种丝氨酸蛋白酶，由527个氨基酸组成，具有纤维蛋白特异性，快速可靠。T1/2=4-5min作用机制：rt-PA+纤维蛋白+纤溶酶原纤溶酶原转化为纤溶酶主要降解血栓的纤维蛋白、及血循环中的部分纤维蛋白原。生产厂家：只有勃林格殷格翰所属的德国和美国的两家生物技术公司生产，所有产品均为原产地生产，然后分装。,阿替普酶对凝血系统、纤溶系统、抗纤溶系统的影响大小,阿替普酶,阿替普酶相关试验脑梗塞,34.5小时ECASSSITS-ISTR,阿替普酶相关试验脑梗塞,NINDS试验证明在卒中发作3小时内用rt-PA静脉溶栓，显著改善了3个月时的临床结果，安全有效。ECASS III证实在卒中发作34.5小时时间窗内rt-PA静脉溶栓，获得良好预后的比例提高，安全有效。,阿替普酶,心肌梗塞：GISSI-2 和ISIS-3 没有发现阿替普酶与链激酶在死亡率上的差别。GUSTO 试验，比较了阿替普酶90分钟加速给药静脉肝素与链激酶皮下肝素，结果1000个病人中减少了10个死亡，增加了3个中风，只有一个存活伴有残疾。GUSTO-3发现， 阿替普酶90分钟加速给药与瑞替普酶10MU+10MU，两者死亡、卒中、出血情况相似。但是瑞替普酶组在发病4小时的病人，死亡偏高于替普酶。瑞替普酶在年龄75岁的患者中，出血率增加。肺栓塞：PAIMS-2证明在阿替普酶用药2h时，减少了12的血管梗阻，而肝素组无变化。同时减少了30的平均肺动脉压，心指数增加15。Goldhaber等试验发现，阿替普酶在用药3h，显著减少了心脏超声的右心室舒张末期面积。阿替普酶2小时内用药比链激酶（12小时用药）和尿激酶（12小时或24小时用药）显著改善了血管造影结果和血流动力学结果。,瑞替普酶（r-PA）,T1/2=1418min(1316min)人tPA的缺失变构体,去除了与肝内灭活相关的部分结构，血循环水平增加，半衰期延长 对纤维蛋白的结合力下降，纤维蛋白选择性低于阿替普酶10MU+10MU间隔30min使用两次，弹丸式注射，使用方便国内无原研产品，只有仿制品派通欣。用于急性心肌梗死，肺栓塞的抢救，外周血管的血栓性疾病的治疗。,瑞替普酶相关试验,脑梗塞目前无脑梗塞适应症肺栓塞瑞替普酶10MU+10MU治疗肺栓塞，获得良好的血流动力学指标改善。Tebbe, et al. Am Heart J, 1999,138:39-44心肌梗塞,瑞替普酶,心肌梗塞1.RAPID-1试验:分为四组，瑞替普酶15u,10u+5u,10u+10u,阿替普酶3小时给药法总量100mg,比较发现梗塞相关动脉再通率、整体射血分数和区域性室壁运动值等指标的最佳结果见于瑞替普酶10 + 10 MU治疗组。2.RAPID-2试验:瑞替普酶10MU+10MU与阿替普酶100mg/90min治疗6小时内心梗比较，结果：治疗开始后60和90分钟时梗塞相关动脉的开放率和血流率而言，瑞替普酶静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴。另外，瑞替普酶组需行冠脉内成形术的频率明显低于阿替普酶组。3.GUSTO-3试验:瑞替普酶10MU+10MU与阿替普酶100mg/90min ，受试者为发病6小时内的患者，瑞替普酶与阿替普酶30天死亡率相似，出血性中风发生率相似，但是在75岁以上老人中出血性中风发生率偏高（2.5VS.1.7%,P=0.21）。大于4小时组阿替普酶组7.9死亡率要低于瑞替普酶组9.7。,替奈普酶(tenecteplase),T1/2=1519min人tPA的缺失变构体，个别氨基酸和序列的改变，使得半衰期延长，清除速度减慢。高纤维蛋白选择性和特异性，对抑制物PAI的耐受性提高200倍，溶栓效果更强。只需一次弹丸式注射生产厂家：勃林格殷格翰（metalyse），已经在美国上市，欧洲上市。,替奈普酶相关试验,脑梗塞无脑梗塞适应症心肌梗塞ASSENT-I，替奈普酶30mg、40mg颅内出血发生率分别为0.7，0.6，与阿替普酶相似。ASSENT-2，6小时内心梗病人，替奈普酶（约0.5mg/kg)与阿替普酶100mg/90min比较，30天死亡率接近：6.2VS 6.1%,出血发生率接近0.9。脑卒中发生率：1.8% VS 1.7%肺栓塞无肺栓塞适应症临床前试验：显示治疗肺栓塞安全有效。Kline JA, et al. J Thromb Thrombolysis 2007:23;101-105,其他溶栓药物,去氨普酶(desmoteplase)来自南美洲吸血蝙蝠唾液中提取的纤溶酶原激活物，与人类的t-PA同源性（DSPA1 72.3， DSPA2 74.2）,目前尚未上市。有抗原性。II临床试验：DIAS和 DEDAS 试验提示脑梗塞39小时有可以接受的安全性、有效性。DIAS-2 III期临床试验，未能证实以上结果。兰替普酶(lanoteplase)重组基因技术生产的人tPA的缺失变构体,1999年，TIME 22证明，兰替普酶与阿替普酶相似，但脑出血比例较高。不适合老年人及女性。孟替普酶(monteplase)1998年上市，日本Eisai筑波研究所开发，半衰期23min，单次弹丸式给药。tPA中表皮生长因子结构中Cys84被Ser取代。帕米普酶(pamiteplase)1999年上市，日本Yamanouchi公司开发。人tPA的缺失变构体，半衰期3047min，重组葡萄球菌激酶(r-Sak)葡萄球菌激酶由金黄色葡萄球菌产生的一种促进纤溶特性的蛋白质，而r-Sak是基因重组技术制造。具有高度的纤维蛋白选择性，一旦与纤维蛋白结合不被PAI抑制，但是未结合纤维蛋白，在血液循环中可以很快被PAI中和。但是抗原性强。,国外医药合成药、生化药、制剂分册，2001，22（5）,国内外急性缺血性脑卒中指南推荐,2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类建议，证据水平C 级）中国脑血管病治疗指南经过严格选择的3小时的急性缺血性脑血管病,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代,2008ESC欧洲STEMI指南推荐溶栓药物和剂量,瑞替普酶,替奈普酶,阿替普酶,链激酶,溶栓药物剂量,2008ESC欧洲肺栓塞指南推荐溶栓药物和剂量,批准使用的肺栓塞溶栓药,链激酶,尿激酶,溶栓剂及相关药物介绍,溶栓相关药物 东菱迪芙 凯力康 肝素、低分子肝素 抗血小板药物,东菱迪芙东菱精纯克栓酶,来源：南美洲具窍洞蝮蛇的Moojeni 蝮蛇蛇毒中提取的单一成分的巴曲酶，分子量36000D作用机制：巴曲酶是一种类凝血酶，可以与纤维蛋白原结合，切割纤维蛋白原，肽A、肽B。一方面在有血栓时，刺激血栓周围的内皮细胞释放t-PA，在一定条件下具有微弱的间接溶栓作用。另一方面，血管局部有伤口时，在已有的凝血酶作用下，肽A，肽B，可以交联成不溶解的纤维蛋白。促进局部止血作用。药理作用：降解纤维蛋白原、抑制血栓形成；降低血粘度，改善微循环；抑制动脉粥样硬化，血管内炎症反应，保护血管内皮细胞等等用法、用量：成人首次剂量通常为10 BU，维持量一般为5 BU，隔日1次，通常疗程为1周，必要时可增至3周 。给药前血纤维蛋白原浓度达400 mg/dl以上时 ，首次剂量为20BU，维持量5BU,纤溶酶原的激活和降解,东菱迪芙,实质：东菱迪芙没有直接溶栓作用，不是一种溶栓药物。不能直接开通闭塞动脉。也就不能挽救缺血半暗带。在中国脑血管病防治指南里归类为降纤治疗，指出在发病72小时的脑梗塞患者中，“可以显著降低纤维蛋白原水平”，”但是也应注意出血倾向”。欧洲、美国卒中指南中根本就没有降纤治疗相关试验研究：迄今为止没有国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验证明其脑梗塞的治疗效果。匡培根等，脑与神经疾病杂志，1996，4：6569陈清棠等，中风与神经疾病杂志。2000，17：2730黄一宁等。中华老年病杂志，2006，8：104107,立止血,来源：南美洲具窍洞蝮蛇巴西矛头蛇的蛇毒中提取的单一成分的巴曲酶，具有促凝血特性 。它是一种单链糖蛋白，由17种氨基酸组成，总氨基酸数为231个，分子量3900043000 药理作用：具有类凝血酶样作用及类凝血激酶样作用。本品能缩短出血时间，减少出血量。 可用于治疗和防止多种原因的出血。,尤瑞克林凯力康,来源：人类尿液中提取的蛋白质生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司作用机制：,尤瑞克林,迄今为止，没有国际多中心随机对照l临床试验证实其临床有效性和安全性世界上没有一个卒中指南推荐其应用于急性缺血性脑血管病。相关临床试验：大多为动物试验不能开通梗塞相关动脉。仅靠小动脉细小动脉扩张，于事无补。尤瑞克林扩张梗塞缺血区域的微动脉，具有选择性？因为尤瑞克林不能透过血脑屏障，而生成的激肽溶于水，激肽本身没有选择性，是否选择扩张梗塞区域的动脉值得怀疑。可能造成“盗血”现象。可能影响全身的血压变化。尤瑞克林扩张梗塞缺血区域的微动脉，具有选择性？所依据的是兔子的动物试验结果。试验指标为显微镜下的小动脉、细小动脉的直径，及血管中血红蛋白含量。试验指标准确性不高。未见人类梗塞缺血脑组织用药后选择性动脉扩张、血流量增加的试验结果。,尤瑞克林临床试验1,丁德云等，人尿激肽原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照试验。中华神经科杂志，2007，40卷(5)：306-310随访3月时试验中尤瑞克林组（280例）：有2例死亡，2例用药中发生严重的血压下降，停药抢救后好转。被认为是合用了血管紧张素转化酶抑制剂类降压药的原因。安慰剂对照组（94l例）仅1例死亡。血压下降是否是过敏反应？共入组466例，10例剔除，35例脱落。共421例进入完成治疗的数据集：尤瑞克林组311例，安慰剂组110例。随访3月时共374例，失访41例:280例 VS 94例。失访率占完成治疗组近10。从死亡率计算看，尤瑞克林组：2/311=0.64%，安慰剂组：1/110=0.91%，两组的死亡率是否太小了？NINDS试验中对照组未溶栓患者死亡率也有7 2006年中华神经科杂志，39卷10期，未溶栓的脑梗塞病人死亡率有18,尤瑞克林临床试验2,龚烯平等。注射用尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流储备能力的影响。中国卒中杂志。2009，4(7):581-584该试验没有公布相关结果：在神经功能的改善上，尤瑞克林组是否优于对照组。只是说两组患者在”治疗10天后神经功能缺损程度均有不同程度的改善“。结论：尤瑞克林可能有助于改善缺血性卒中患者的脑血流储备能力,肝素和低分子肝素,抗凝系统包括：细胞抗凝系统和体液抗凝系统细胞抗凝系统（如肝细胞和网状内皮系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原复合物、以及可溶性的纤维蛋白单体的吞噬）体液抗凝系统（丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白质C系统、组织因子途径抑制物和肝素等肝素是分子量不均的混合物，分子量从300057000，分子量7000以下的称为，低分子量肝素。抗凝血酶III主要灭活凝血酶、IXa、Xa 、XIa、XIIa因子。低分子肝素只能与抗凝血酶III结合，而普通肝素不仅与抗凝血酶III结合，还与血小板结合，抑制血小板表面的凝血酶的生成，还抑制血小 板的聚集和释放。肝素使抗凝血酶III灭活凝血酶和Xa的活性提高到1000倍,肝素作用示意图,凝血酶或Xa因子,抗凝血酶III,肝素,肝素,抗凝血酶III,抗凝血酶III,肝素,凝血酶或Xa因子,凝血酶或Xa因子,肝素作用位点,抗血小板药物,抗血小板代谢药物阿司匹林（环氧化酶抑制剂）TxA2合成酶抑制药和TxA2受体阻断药物：利多格雷（ridogrel)磷酸二酯酶抑制剂：西络他唑（cilostazol） 双嘧达莫(dipyridamole)阻碍ADP介导的血小板活化的药物噻氯吡啶（ticlopidine) 氯吡格雷(clopidogrel)血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂单抗类：阿昔单抗（abciximab)肽类：埃替非巴肽(Eptifibatide)非肽类：拉米非班、替罗非班、珍米罗非班、夫雷非班、西拉非班,血小板的膜分子结构,主要包括：GP Ia、IIa、Ib、IXb、IIb、IIIa纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa:在激活剂的作用下，血小板膜表面暴露出GPIIb/IIIa，在Ca2+的参与下，其空间构象发生变化，以便与纤维蛋白原或vWF结合，从而诱导血小板发生聚集。GPIbIXb-V复合物：1. vWF受体功能 2.凝血酶受体功能 3.维持血小板膜结构的完整性腺苷二磷酸（ADP）受体:ADP使血小板由平盘状变成多刺球形，然后聚集，是人体内重要的血小板诱导剂。ADP受体：P2Y P2X1,血小板的粘附、聚集、释放,血小板的激活指血小板在刺激物的作用下发生变形、粘附(thrombocyte adhesion )、聚集(thrombocyte aggregation)和释放反应。粘附:血小板与非血小板表面的粘着称为粘附。参与粘附的主要成分：血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa、 GPIbIXb-V复合物）、内皮下组织(主要是胶原纤维）、血浆成分（ vWF因子和纤维蛋白原）血小板聚集开始，由圆盘状变成球形，伸出一些小的伪足，并释放血小板颗粒内的活性物质。有两个时相：第一聚集时相和第二聚集时相，前者血小板能迅速解聚，故又称可逆聚集相；后者血小板的聚集不能被解聚，又称不可逆聚集相血小板受到刺激后，将储存在致密体、颗粒或溶酶体内的许多物质排出的现象，称为血小板的释放。 包括：ADP、ATP、5-HT、Ca2+ 血小板球蛋白、血小板因子4、vWF、纤维蛋白原、血小板因子V、凝血酶敏感蛋白、血小板源性生长因子（PDGF）,前列腺素合成和抗血小板代谢药物的作用,血小板聚集收缩血管,抑制血小板聚集舒张血管,阻碍ADP介导的血小板活化的药物作用机制,抑制ADP诱导的颗粒释放反应，从而抑制血小板对损伤血管的粘附。抑制纤维蛋白原与受体结合。拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用。,国际指南中对抗凝及抗血