药物性肝病的诊治及研究进展

药物性肝病的诊治研究进展,药物性肝损(drug - induced liver injury , DILI),由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。 随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病的发病率也在逐年升高。,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官药物及其代谢产物在肝脏浓度较高,各种途径摄入的药物 肝（首次通过作用）有毒物质 无毒物质无毒母体药物 有毒反应性中间代谢产物 肝增毒作用 肝损害,概 述,肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品+保健品3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,概 述,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%15%， 暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。 日本：1964年1973年，发生率增加10倍。 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,流行病学,6,近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）,流行病学,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。,概 述,美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性15-25,概 述,广州市第八人民医院,DILI发病率：我院近6年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显递增趋势，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍。占同期急性肝病的14.33。与2003年郭庆英等报道的药物性肝病发病率为9.70相比有明显上升趋势。发病率升高的原因：近年来结核的发病率有上升趋势，同时因环境污染加剧及不良生活习惯等因素肿瘤的发病率升高。近年来应用于临床的药物和保健药品的种类及数量亦有明显增多，人们没病都服药，本组病例中就有多例是服用“排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药”等保健药致肝损害。,203例药物性肝损害的相关药物,概 述,病因分析： 此组资料显示药物性肝病涉及药物的种类很多，几乎包括临床各科用药。其中以抗结核(30.58%)，抗肿瘤药物(21.49%) ，保健药物及中药(17.77%)引起的较多，(其它见表)。这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜欢服用保健药物等有关。,引起药物性肝病的药物种类 1:抗结核类 74（30.58%）7：其他类 11（4.55）利福平 异烟肼 乙胺丁醇 抗风湿（芬布芬，消炎痛）3（1.24）2：抗肿瘤类 52（21.49%） 前列康（康恩贝） 2（0.83）环磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮） 1（0.41）5-氟尿嘧啶 卡铂 顺铂 抗震颤麻痹 (多巴丝肼) 1（0.41）3：中药类 43（17.77%） 抗麻风药物 1（0.41）治疗恶性肿瘤 、子宫肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41）瘤、皮肤病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41）减肥等的复方中药部分含 麻醉药物(甲氧氟烷) 1（0.41）黄药子及苍耳子等 8：抗精神病类 10（4.13）4：抗甲亢类 14（5.79） 百忧解（氟西汀）奋乃静甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定5：降脂、养颜类 14（5.79） 9：抗癫痫类 6（2.48）力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯 卡马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病类 4（1.65）6：性激素类 11(4.55%) 达美康 优降糖 降糖灵（苯乙双胍）口服避孕药 黄体酮 康力龙 11：抗生素类 3（1.24） 司坦唑醇） 甲基睾丸酮 氯霉素 罗红霉素 酮康唑,肝毒性药物,细胞结构破坏,细胞膜破坏、膜流动性下降,胆盐摄取下降,谷胱甘肽合成下降,肝细胞,发病基础,中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制 分为：过敏（免疫）性: 多伴过敏症状(18周,甚至停药后34周出现) 代谢性: 与药酶遗传多态性相关 （最长可达1年）,药物性肝损害机制,（一）免疫特异质,临床依据：（1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官特异性的自身抗体阳性（3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等试图针对某药物/药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏T细胞，多未获结果，可能未知半抗原/药物代谢中间产物仅短暂存在,（二）代谢特异质： 药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积 多数给药时间较长出现,不伴过敏症 药物代谢酶一直是研究的重要靶点,药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷,发病机制,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄,原形,分子量300,第三相反应（转运反应）,转运蛋白,药物,药物肝内代谢,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损害,特发性肝损害,转运反应（第三相反应）,分类 典 型 表 现 肝炎样改变 急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症 以碎屑样坏死为特征融合坏死 带状坏死、多小叶坏死胆汁淤积 急性（有或无胆管病变）、慢性脂肪变性 巨泡型、微泡型、混合性肉芽肿 纤维化或肝硬化血管病变 Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症 肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症新生物 肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌血管肉瘤其他 毛玻璃样肝细胞、色素沉着,病理改变,DILI 病理半定量评分系统 （ DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem， DILI PSS ） 脂肪变性 （0-3） 大泡性 1 微泡性 2 胆汁淤积 （0-1） 1 炎症 （0-4） 细胞凋亡 1 嗜酸性粒细胞浸润 2 肉芽肿 1 铁沉积 （0-1） 1 DILI PSS 分数5个可信度 8-9 明确 7 高度可能 5-6 很可能 3-4 可能 1-2 不太可能 胡锡琪. 药物性肝炎组织病理学评分探讨.肝脏，2010(5)：317-319 胡锡琪.药物性肝损伤组织病理学评分探讨;中华肝脏病杂志2002(3),176-178,前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、 肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝 良、恶性肿瘤,药物性肝损伤的临床表现,全身表现 有关药物过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统 保泰松、苯妥英骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,药物性肝损伤的临床表现,药物性肝损害类型,-根据临床分型,肝炎型：主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞浸 润，血清转氨酶明显升高。大多数停药后上述变化 在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏 死后肝硬化、急性肝萎缩。 胆汁郁滞型：主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有 胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性磷酸酶、胆 固醇及转氨酶均升高。混合型：兼有两者改变。,1、药物治疗与症状出现的时间关系（1）初次治疗5-90天；后续治疗1-15天（2）初次治疗90天；后续治疗15天（3）停药时间15天2、病程特点（1）停药后8天内ALT从峰值下降50%（2）停药后30天内ALT从峰值下降50%（3） 持续用药ALT下降水平不确定3、危险因素（1）饮酒或妊娠（2）无饮酒及妊娠（3）年龄55岁（4）年龄55岁4、伴随用药（1）伴随用药与发病时间符合（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）,+2+1+1+3+20+10+10-1-2-3,指标5、除外其他非药物因素6个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病（AST/ALT2）;近期高血压病或心脏病发作史。其他因素：潜在其他疾病；CMV、EBV或HSV感染（1）除外以上所有因素（2）可除外45个因素（3）可除外14个因素（4）高度可能为非药物因素6、药物肝毒性的已知情况（1）在说明书中已注明（2）曾有报道但未在说明书中注明（3）无相关报告 7、再用药反应（1）阳性（单纯用药后ALT升高2倍正常值）（2）可疑阳性（ALT2倍正常值，但同时伴有其他因素）（3）阴性（ALT升高2倍正常值）（4）未再用药,+2+1-2-3+2+1 0+2+1-2 0,8，高度可能；68,可能性大；35,可能；12，不大可能；0,可除外,指标,评分,药物性肝炎诊断标准(2004 DDW Japan),判断标准: 8:非常可能；68：很可能；35：可能；12：不象；0：无关。,26,药物性肝损害的常见原因和临床过程,住院的276例药物性肝损病例进行回顾性研究 （2000年至2005年）引起肝损药物：中药占首位（26.1%）， 其次为抗肿瘤药物（17%）特点：肝损的程度以轻-中度为主临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等。预后：88%治愈好转死亡率为5.1%,中华肝脏杂志2006-江苏省人民医院感染科,中草药与生物碱的肝毒性 多片面认为有效和安全，忽视其潜在毒性 应用较10年前增加5倍 非处方药，2/3无医师指导应用 特别要重视以下几种： 1、吡咯双烷生物碱 野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有。 剂量依赖性，通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体 可引起典型的肝窦阻塞综合征（前称肝静脉闭塞疾病，VOD） 表现为腹痛、肝大、ALT升高和腹水，急性肝衰病死率20%40% 2、石蚕属植物(Germander) 作为药茶、利胆剂和减肥药,全身表现 有关药物过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统保泰松、苯妥英骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素,急性药物性肝损伤全身表现,约90% 4周内发病，以重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。,临床表现,无症状性的肝酶轻度增高急性、慢性肝损（肝细胞型/胆汁淤积型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亚急性肝功能衰竭肝硬化肝脏血管病变肝脏良恶性肿瘤,我院收治DILI临床特征:本组病例的症状：有乏力(85.5%)、纳差、恶心(80.6%) 、呕吐(61.6%) 、身目黄染(67.7%) 、发热(22.6%) 、 腹泻(11.9%)及皮肤搔痒(11.6%) 等体征：黄疸(67.7%) 、肝肿大(33.5%)及皮疹(11.9%)实验室检查表现为肝功能异常，与普通病毒性肝炎相比无特异性，如忽略了用药史，易被误诊为原因不明病毒性肝炎。,但实验室检查中肝功能除ALT 、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此组病例显示GGT异常高达90.91，ALP异常达77.69，两者同时异常达74.79；还有71例（29.34）经治疗后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢复正常但GGT或ALP仍异常。故临床上肝病病人应常规检查GGT及ALP并动态观察其变化，结合有无用药史以排除药物性肝病。、此外肝功能异常的特点：大部分ALT 、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多数呈中度升高。,242例药物性肝病ALT AST GGT ALP检测结果 （单位：U/L） 80120 121400 400 （其中1000）_ALT 16( 6.61%) 87(35.95%) 139(57.44%) 69(28.51%)AST 33(13.64%) 89(36.78%) 114(47.11%) 42(17.36%)GGT 81(33.47) 103(42.56%) 36(14.88%) 12(4.96%)ALP 20(8.26%) 159(65.70) 29(11.98%) 3(1.24%)_注：ALP在80120 U/L属正常范围。,血常规：有28.51时病人血中嗜酸性粒细胞升高，考虑药物引起肝损害部分是由于过敏反应引起，这与部分病人病理显示有过敏反应吻合。其他实验室检查：部分病例还出现 电解质异常(20.2%）主要为低钾血症。肾功能损害(18.2%)：尿蛋白阳性及血尿素氮升高。肝性脑病、脑水肿(10.5%)。消化道出血(9.3%)。 心肌损害(3.7%) ：LDH及CK升高。 败血症(3.3%)。以上临床特点表明药物性肝病诊断上无特异性，可出现多脏器功能损害。,部分病理检查结果其中有29例行肝脏病理结果呈多样性，89.66为急性或亚急性病变，包括肝坏死、肝内淤胆、肝内脂肪变性及混合型、过敏反应等；无特异性。少部分提示有肝纤维化，这与长期服药有关（中药、抗结核药、抗精神病药）。另外有14.46的药物性肝病无任何症状及体征出现，临床医生在工作中应引起注意，以免漏诊。,分类：急性药物性肝损伤,约90% 在4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。,全身表现 有关药物过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统保泰松、苯妥英骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素,分类：慢性药物性肝炎,上世纪70年代认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝损伤现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH，所服用的任何药物都应怀疑药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病,发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝病的诊断难点,药物性肝炎的防治原则,立即停用有关药物和可疑药物,药物性肝病治疗,（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 症状重者用糖皮质激素 黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性 可选用抗氧化剂,1.立即停用相关药物或可疑药物; 轻型病例可在停药后迅速恢复。 病情不严重或不能停药者，也可 减量使用，并密切观察病情变化,药物性肝损伤的治疗,2. 促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；(1)非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA 、-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁等。(2)特异性：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,药物性肝损伤的治疗,3. 应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂 可常规应用抗炎、保肝药物，如甘草酸类、水飞蓟类、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、维生素C、E及临床有效的中成药保肝药。,药物性肝损伤的治疗,病因治疗： 消除各种致肝损害的原因对症治疗：