PCI围手术期他汀应用的获益与机制

PCI围手术期他汀应用的获益与机制 借鉴欧美，着眼亚洲,目录,PCI患者他汀应用的指南推荐,国内外指南的回顾与更新,PCI围手术期他汀获益的循证证据,欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据,PCI围手术期他汀获益的机制探索,降脂及抗炎其他可能作用,目录,PCI患者他汀应用的指南推荐,国内外指南的回顾与更新,PCI围手术期他汀获益的循证证据,欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据,PCI围手术期他汀获益的机制探索,降脂及抗炎其他可能作用,2011年两大指南一致推荐PCI围术期强化他汀治疗,2011 欧洲血脂异常管理指南,2011 美国PCI指南,1.European Heart Journal (2011) 32, 176918182. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122,2011欧洲血脂指南首次推荐：他汀强化,接受长期他汀治疗的患者应该考虑在PCI术前给予常规高强度他汀负荷剂量治疗（b类推荐，B级证据）。,European Heart Journal (2011) 32, 17691818,2011美国PCI指南：证据级别进一步提升,J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122,PCI术前使用高剂量他汀降低围术期心梗是合理的（IIa类推荐，A/B级证据）,中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员. 中华心血管病杂志, 2009, 37(1):4-16.,合理应用抗血小板、抗凝、他汀类、受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物能够明显降低PCI围手术期及术后长期不良心血管事件风险，对达到PCI预期效果和改善患者预后具有重要意义。,中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）,中国指南,中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2012）：他汀地位显著升高,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中华心血管病杂志编辑委员. 中国危重症医学杂志(电子版), 2012, 5(3):169-180.,中国指南,强化他汀治疗的推荐1. 主要适应人群：所有ACS患者，包括接受急诊PCI，择期PCI/药物治疗者。2. 强化治疗的定义：大剂量和（或）大幅度降低LDL-C值的他汀治疗。急性期强化治疗是他汀剂量的强化，建议使用他汀产品说明书推荐的最大耐受剂量，目的是保护心肌，降低围手术期心肌梗死和主要不良心脏事件的发生率；长期强化治疗是为了达到治疗目标的强化，建议LDL-C水平达到低于70mg/dl(1.8mmol/L)或降幅大于50%，目的是降低近远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者的预后。,中国指南,霍勇, 等. 中国介入心脏病学杂志. 2014(1).,急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识（2014）：更具体、更明确,新共识中强化他汀治疗的推荐,3. 具体方案：ACS患者入院后，均应尽早（24h内）启动强化他汀治疗；入院后应常规在24h内进行基线血脂水平检测，但强化他汀治疗并不依赖于基线血脂水平，对于基线LDL-C水平低于70mg/dl的患者，同样能够从强化他汀治疗中获益。通常使用大剂量他汀；长期强化他汀治疗的目标是LDL-C50%;强化剂量的他汀治疗应维持3-6个月，其间复查血脂水平，并可适当调整他汀剂量，确保LDL-C水平低于70mg/dl或降幅50%。,中国指南,霍勇, 等. 中国介入心脏病学杂志. 2014(1).,目录,PCI患者他汀应用的指南推荐,国内外指南的回顾与更新,PCI围手术期他汀获益的循证证据,欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据,PCI围手术期他汀获益的机制探索,降脂效应降脂外效应,ARMYDA-ACS研究,欧美数据,PCI术前强化他汀治疗降低30天MACE发生率,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,欧美数据,PCI术前强化他汀治疗增加30天无MACE生存率,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,欧美数据,瑞舒伐他汀术前强化治疗研究ROMA研究,罗马单中心、前瞻性、随机对照研究主要终点：围手术期心肌梗死发生率（CK-MB3倍正常上限）次要终点：30天、6个月、12个月的MACCE,Sardella G，et al. Catheter Cardiovasc Interv.2013 Jan 1;81(1):E36-43,研究纳入了160例患者：冠脉原位病变的择期PCI手术生物标记物阴性,随机分组,术前24h单次瑞舒伐他汀40mg+标准治疗N=80,对照组标准治疗N=80,PCI,CK-MB和其他心肌标记物,术前24h内,6-12h 24h,术前,CK-MB和其他心肌标记物,CK-MB和其他心肌标记物,随访MACCE：1个月、6个月、12个月瑞舒伐他汀20mg/d,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,欧美数据,主要终点：瑞舒伐他汀术前强化治疗可显著减少心肌损伤,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,欧美数据,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,Sardella G，et al. Catheter Cardiovasc Interv.2013 Jan 1;81(1):E36-43,PCI术后TnT3ULN的患者比例(%),ROMA II研究：高负荷剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀预治疗择期PCI患者以降低围手术期心肌坏死的比较,主要终点：择期非紧急PCI术后心肌坏死发生率(CK-MB3ULN)；术后30天、 6和12个月临床MACCE发生率,前瞻性、随机、非盲、单中心临床研究,Sardella G, et al. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3715-20.,患者筛选流程图,方案设计流程图,MACCE: 主要不良心脑血管事件. ISR: 再狭窄,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,欧美数据,头对头,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,ROMA II：高负荷剂量他汀类药物治疗可改善经长期他汀治疗疾病稳定患者PCI术后的临床转归,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,欧美数据,对照组,阿托伐他汀组,瑞舒伐他汀组,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,Sardella G, et al. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3715-20.,目录,PCI患者他汀应用的指南推荐,国内外指南的回顾与更新,PCI围手术期他汀获益的循证证据,欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据,PCI围手术期他汀获益的机制探索,降脂及抗炎其他可能作用,ALPACS研究,在中国和韩国进行的ALPACS研究，与欧美人群AMYDA-ACS研究设计完全相同,/ct2/show/NCT00728988?term=NCT00728988&rank=1Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,亚洲数据,主要目的：比较PCI术前阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者的影响,研究设计,主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率次要终点：PCI术后8h、24h的MACE发生率； PCI术后8h、24h及30天时心肌损伤标记物升高的患者比例； PCI术后8h、24h及30天时的CRP变化；安全性及耐受性,Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,亚洲数据,ALPACS研究主要终点：PCI术后30天内MACE发生率,主要终点：与对照组相比，阿托伐他汀组患者PCI术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异。,亚洲数据,ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来30天内心血管获益,不同于欧美AMYDA-ACS结果,Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,CK-MB：肌酸激酶同工酶MB.,次要终点CK-MB：阿托伐他汀较常规治疗组无获益,ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来围手术期心肌梗死减少,不同于欧美AMYDA-ACS结果,亚洲数据,Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,韩国研究设计 (ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗),1.Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-512. Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,终点：12个月,随访:天数:,R,PCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d N=225,PCI术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220,PCI,30 天,主要心血管事件血脂CRP耐受性,血脂CRP,主要心血管事件血脂CRP耐受性,30天研究的主要终点：围手术期心梗发生率12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建),研究纳入了445例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗,亚洲数据,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,围手术期心梗，定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。,韩国研究结果：PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗显著减少围手术期心肌受损,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,亚洲数据,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,围手术期心梗，定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。,韩国研究结果： PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗显著降低30天和12个月的MACEs风险,不良心脏事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,亚洲数据,1. Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.2. Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052.,P=0.002,PRIMITIVE 研究,日本7家中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究主要目的：观察与低剂量瑞舒伐他汀（2.5mg）相比，PCI术前5-7天给予高剂量瑞舒伐他汀（20mg）对患者围手术期心梗发生率的影响是否存在差异,PCI,既往未服用过他汀5-7天内拟行择期PCI术患者（n=210）,H Takano, et al. Am J Cardiol 2013; 111:1688-1693.,亚洲数据,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,主要终点结果,H Takano, et al. Am J Cardiol 2013; 111:1688-1693.,主要终点：与低剂量瑞舒伐他汀（2.5mg）相比，PCI术前5-7天给予高剂量瑞舒伐他汀（20mg）可显著减少未服用过他汀的ACS患者的围手术期心梗发生率（p=0.037）。,亚洲数据,围手术期心梗发生率（%）,中国人群PCI围手术期他汀应用的循证证据？,审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日,急性冠脉综合征患者应用负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果对比,中国数据,中国单中心、前瞻性、随机对照研究主要目的：评估不同负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手术期应用的效果,终点：6个月,随访:天数:,R,PCI术前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI术前2h瑞舒伐他汀10mg +PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d (N=94),PCI术前12h阿托伐他汀80mg+PCI术前2h阿托伐他汀40mg +PCI术后阿托伐他汀40mg/d (N=94),PCI,24h,CKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a,CKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a,心脏不良事件,研究纳入了188例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗,高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239,3个月,心脏不良事件,心脏不良事件定义为：心脏性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建（PCI或外科CABG治疗）,头对头,中国数据,主要结果,主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，围PCI术期心肌损伤的发生率更低。,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,P=0.023,P=0.009,高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239,中国数据,主要结果,主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，术后3个月、6个月患者的心脏不良事件发生率更低。其中，主要表现为减少再发心肌梗死的发生率。,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239,中国数据,Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4): 327-33,瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证,中国多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究主要目的：研究PCI术前24h给予20mg瑞舒伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS中国人群患者30天MACEs（死亡、心梗、靶血管重建）发生率的影响,单负荷剂量瑞舒伐他汀对行PCI的ACS患者的影响,中国数据,主要结果：对行PCI的NSTEMI-ACS患者，单负荷剂量瑞舒伐他汀可显著减少30天MACEs发生率,MACEs：死亡、心梗、靶血管重建,Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4): 327-33,*表示p0.05,PCI术前使用他汀降低围手术期心梗研究汇总,减少围手术期心梗达7.6%,Briguori C, et al. Eur Heart J. 2004 Oct; 25(20):1822-8.Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 1;54(23):2157-63.Pasceri V , et al. Circulation. 2004 Aug 10;110(6):674-8.Cay S, et al. Cardiovasc Drugs Ther (2010) 24:4147.Takano H, et al. Am J Cardiol. 2013 Jun 15;111(12):1688-93.,减少围手术期心梗达6.3%,减少围手术期心梗达23%,减少围手术期心梗达19.5%,减少围手术期心梗达6.89%,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,PCI围手术期他汀强化治疗研究汇总（欧美人群）,减少术后1个月MACE达12%,减少术后1个月MACE达5.7%,减少围手术期心梗达17.7%,减少围手术期心梗分别达4.6%4.4%,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未获得上述研究相关适应证,欧美数据,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 27;49(12):1272-8.Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):558-65.Sardella G, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2013 Jan 1;81(1):E3-43.Sardella G, et al. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3715-20.,审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日,PCI围手术期他汀强化治疗研究汇总（亚洲人群）,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,亚洲数据,减少术后1个月MACE达1%,减少术后1个月MACE达4.8%,减少围手术期心梗达5.6%,减少围手术期心梗达10.7%,减少术后1个月MACE达14.1%,减少3个月、6个月MACE分别达8.51%10.64%,Y, Jang, et al. J Cardiol. (2013)Kim JS, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2010 Mar;3(3):332-93. Yun KH, et al. Int J Cardiol. 2009 Nov 12;137(3):246-51. 4. Yun KH, et al. Int J Cardiol. 2011 Jan 7;146(1):68-72. 5. Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4): 327-336. 高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239.,目录,PCI患者他汀应用的指南推荐,国内外指南的回顾与更新,PCI围手术期他汀获益的循证证据,欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据,PCI围手术期他汀获益的机制探索,降脂及抗炎其他可能作用,瑞舒伐他汀快速起效降脂韩国研究PCI后24hLDL-C即显著降低,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀在中国未获得该研究相关适应证,瑞舒伐他汀快速起效抗炎韩国研究PCI后24h hs-CRP即显著降低,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,亚洲数据,瑞舒伐他汀在中国未获得该研究相关适应证,他汀抗炎作用存在种族/他汀异质性？,在中国和韩国进行的ALPACS研究，与欧美人群AMYDA-ACS研究设计完全相同,ALPACS研究设计入选条件：非ST段抬高的ACS患者，给予早期介入治疗（48小时） (n=499)；干预：术前12小时阿托伐他汀80+40mg(n=247)与安慰剂(n=252)比较；主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,/ct2/show/NCT00728988?term=NCT00728988&rank=1Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.,ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来高敏C反应蛋白(hs-CRP)的降低,ALPACS次要终点hs-CRP阿托伐他汀较常规治疗组无获益,不同于欧美AMYDA-ACS结果,审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日,MASON JC. Clin. Sci. 2003; 105:251-266,他汀可能具有的其他作用,他汀,内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养,抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中,抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP,免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存,抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚,血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤,血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双向作用高剂量他汀抑制,斑块稳定炎性细胞浸润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定,PCI围术期他汀获益机制探索之一： 改善内皮功能?,瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应,Panagiota Gounari, et al. International Journal of Cardiology.2010; 142 (1):8791.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,一项双盲、安慰剂对照、交叉试验，纳入了22例伴有心衰的患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗4周，经4周洗脱期后交叉治疗。评估瑞舒伐他汀治疗对内皮功能（FMD）的影响。,瑞舒伐他汀在中国未获得该研究相关适应证,PCI围术期他汀获益机制探索之之二：降低血小板活性?,瑞舒伐他汀降低血小板活性,