糖代谢紊乱

第4章 糖代谢紊乱,教学目标与要求,掌握：糖尿病的诊断、糖和糖化血红蛋白的测定方法及临床意义。熟悉：血糖浓度的调节。了解：血糖的来源与去路、糖尿病的发病机制与分型、实验室检测项目在糖尿病及其并发症诊治中的实际应用。,糖代谢紊乱临床上是指血糖（blood glucose）浓度过高或过低，其中以糖尿病最为常见。,糖代谢紊乱,第一节高血糖症与糖尿病,一、血糖浓度的调节机制二、糖尿病与分型三、糖尿病的主要代谢异常四、代谢综合征五、糖尿病的常见并发症,一、血糖浓度的调节机制,血糖定义：血糖是指血液中的葡萄糖。正常人空腹血糖浓度：3.896.11mmol/L范围内。调节血糖浓度的主要因素：神经、内分泌激素和肝脏。,血糖浓度的稳定取决于血糖的来源和去路的平衡。血糖来源与机体进食有关，而血糖的去路取决于机体对血糖的利用。,血糖来源与去路,血液中葡萄糖的主要来源与去路,图11-1 血糖的来源与去路,血糖浓度受多种激素的精细调节,血糖,升高血糖的激素 胰高血糖素 肾上腺素 生长激素 糖皮质激素,降低血糖的激素胰岛素胰岛素样生长因子,（一）内分泌激素调节,胰岛素（insulin，INS）是由胰腺的胰岛细胞合成和分泌的多肽激素。首先在胰岛细胞粗面内质网上合成前胰岛素原，进入内质网后被酶切去信号肽，生成胰岛素原(PI)，PI在高尔基体内，在蛋白水解酶作用下，生成具有活性的胰岛素和无活性的C肽。葡萄糖、氨基酸能刺激胰岛素分泌；高血糖等因素可以抑制胰岛素分泌。,胰岛素,1. 降低血糖的激素,主要由肝脏摄取并降解，胰岛素半寿期为5 min 10 min。,胰岛素的降解,胰岛素主要作用的靶组织或靶器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织。胰岛素作用机制是胰岛素与靶细胞膜特异性受体结合，通过胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物1-磷脂酰肌醇-3-激酶途径调节产生相应的生物学效应。,作用机制,促进细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖氧化利用、促进糖原合成，抑制糖异生，使血糖降低。促进脂肪和蛋白合成，抑制其分解。,胰岛素的生理作用,胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF) 是一种多肽，与胰岛素结构相似，主要为IGF和IGF。,胰岛素样生长因子,IGF主要在生长激素的调控下由肝脏产生，又称为生长调节素C。大部分以蛋白结合的形式存在，少量以游离形式存在。其他组织也可产生IGF，主要在局部发挥作用。,合 成,IGF具有类似于胰岛素的代谢作用和促进生长作用。 IGF的生理作用尚不清楚。,生理作用,胰高血糖素（glucagon）是胰腺胰岛细胞分泌的一种多肽类激素。是体内升高血糖水平的主要激素。生理作用是通过与特异性受体结合，激活依赖cAMP的蛋白激酶，增加细胞内cAMP的浓度，使肝糖原分解增加，糖异生增加，抑制糖原合成，使血糖升高。,胰高血糖素,2. 升高血糖的激素,肾上腺素(epinephrine）是由肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素。肾上腺素生理作用是使肝糖原分解增加，糖异生增加，抑制糖原合成，降低外周组织对血糖的利用，使血糖升高。,肾上腺素,生长激素、皮质醇、生长抑制素、甲状腺激素也具有拮抗胰岛素的作用。,3. 其他升高血糖的激素,生长激素,促进糖异生和脂肪分解，抑制组织细胞对葡萄糖的摄取。,皮质醇,促进糖异生，促进蛋白质和脂肪的分解。,图11-2 血糖调节的主要机制,（二）神经系统调节,神经系统主要通过下丘脑垂体靶腺轴和自主神经系统调控激素分泌。,二、糖尿病与分型,（一）高血糖症（二）糖尿病（三）各种类型糖尿病的主要特点,（一）高血糖症,高血糖症（hyperglycemia）定义：血糖浓度高于空腹水平上限6.11mmol/L时称为高血糖症。临床上常见的病理性高血糖有： 空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG） 糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT） 糖尿病（diabetes mellitus，DM）,空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)反映了基础状态下糖代谢稳态的轻度异常。 糖耐量减退(impaired glucose tolerance，IGT)反映了负荷状态下机体对葡萄糖处理能力的减弱。 二者是糖尿病的前期阶段，统称为糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)，它们可单独或合并存在。,糖尿病（DM）是一组由胰岛素分泌不足和（或）作用缺陷所引起的以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病。,糖尿病的定义,（二）糖尿病,糖尿病典型的临床表现是“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体量减轻 。青少年患者可出现生长发育迟缓。长期患病者常伴有视力下降，容易继发感染。有不良诱因时，可发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒和非酮症高参性昏迷。,糖尿病的临床表现,采用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准，共分为四大类型即：1型糖尿病2型糖尿病（为主）其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病,糖尿病分型,糖尿病的发病机制有两种： 机体对胰岛素的作用产生抵抗； 胰腺细胞的自身免疫性损伤，以及胰腺功能损伤。 多种因素共同作用共同参与，引起胰岛素分泌的绝对和/或相对不足，导致糖尿病的发生。,糖尿病的病因及发病机制,1型糖尿病,遗传因素：多基因遗传病，与HLA有很强关联性。自身免疫：T细胞介导的自身免疫性疾病，体内存在 多种自身抗体。环境因素：病毒感染、化学物质对胰岛细胞的破坏。,2型糖尿病,遗传因素：明显的遗传倾向和家族聚集性。环境因素：包括年龄、营养因素、肥胖、体力活动缺 乏、不良生活习惯、精神压力等。,胰岛素抵抗和细胞分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的2个主要环节。,胰岛素抵抗（insulin resistance，IR ）指单位浓度的胰岛素细胞效应减弱，即机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象。 目前认为IR是2型糖尿病和肥胖等多种疾病发生的主要诱因之一，约90的2型糖尿病存在胰岛素抵抗。,主要是因胰岛细胞的破坏引起胰岛素绝对不足。按病因和发病机制分为：免疫介导性1型糖尿病特发性1型糖尿病,1. 1型糖尿病,（三）各种类型糖尿病的主要特点,2. 2型糖尿病,特点：（1）典型病例常见40岁以上肥胖的中老年成人，偶见于幼儿（2）起病较慢（3）血浆胰岛素含量绝对值不降低，但糖剌激后呈延迟释放（4）自身抗体呈阴性（5）初发患者单用口服降糖药一般可以控制血糖（6）发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病（7）有遗传倾向，但与HLA基因型无关,这一类型糖尿病较少见，常继发于其他疾病。,3. 其他特殊类型糖尿病,妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期首次发生或发现的糖尿病，包含了一部分妊娠前已患有糖尿病但孕期首次被诊断的患者。妊娠前已确诊为DM者不属GDM，后者称为“糖尿病合并妊娠”。分娩6周后复查血糖，根据血糖水平重新确定其类型（糖尿病、空腹血糖受损（IFG）、糖耐量减退（IGT）、正常血糖），并长期追踪观察。,4. 妊娠期糖尿病,三、糖尿病的主要代谢异常,糖尿病患者由于胰岛素的绝对或相对不足，导致机体出现糖、脂肪、蛋白质、水及电解质等多种物质的代谢紊乱。,由于胰岛素的绝对或相对不足，葡萄糖在肝脏、肌肉和脂肪组织的利用减少，肝糖原分解和糖异生加速，糖原合成减少，引起血糖增高。血糖过高如超过肾糖阈可产生渗透性利尿。严重高血糖可使细胞外液的渗透压急剧升高，引起脑细胞脱水，出现高渗性高血糖昏迷。,糖代谢异常,由于胰岛素绝对或相对不足，脂肪合成减少，脂肪分解增加，血中游离脂肪酸和甘油三酯浓度增加。在胰岛素严重不足时，因为脂肪大量分解，生成酮体过多，当超过机体对酮体的利用能力时，造成酮血症，严重时引起酮症酸中毒。,脂代谢异常,由于胰岛素绝对或相对不足，蛋白质合成减少，分解加速，导致机体出现负氮平衡、体重减轻、生长发育迟缓等现象。,蛋白质代谢异常,代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是与代谢异常相关的心血管病多种危险因素在个体内聚集的状态。MS的基础是胰岛素抵抗（IR），其主要组成成分是肥胖症尤其是中心性肥胖、2型DM或糖调节受损、血脂异常和高血压。,四、代谢综合征,2007年我国卫生部心血管防治中心在CDS（2004）建议的基础上，对MS诊断标准进行了修订，以下5项中具有3项或3项以上者可诊断为MS：腹部肥胖：腰围男性90cm，女性85cm；血TG1.7mmol/L；血HDL-C1.04mmol/L；血压130/85mmHg；FPG6.1mmol/L或糖负荷后2h PG7.8 mmol/L或有糖尿病史。,代谢综合征诊断标准,CDS：中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society),糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒昏迷 糖尿病高渗性非酮症昏迷 糖尿病乳酸酸中毒昏迷 糖尿病慢性并发症,五、糖尿病的常见并发症,诱因多为感染、治疗不当、各种应激如创伤、手术等和各种拮抗胰岛素的激素分泌增加。,（一）糖尿病酮症酸中毒,发病机制主要是由于胰岛素的绝对或相对不足，血糖利用障碍，脂肪分解增加，导致酮体生成增加超过利用，酮体在体内积蓄。,糖尿病急性并发症,血浆中酮体超过2.0mmol/L时称为酮血症，此时血酮从尿中排出，成为酮尿症。酮体进一步积聚，消耗体内的储备碱，血pH7.35，发生代谢性酸中毒时称为糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。病情进一步发展，出现昏迷，称为糖尿病酮症酸中毒昏迷。,机体发生一系列代谢紊乱，表现为：严重失水，电解质紊乱，代谢性酸中毒，严重者出现昏迷，呼吸中有烂苹果味。实验室检查：血糖增高，多数为16.733.3mmol/L；pH值7.35，储备碱减少；血酮体明显增高、尿酮体强阳性。,临床表现,诱因：急性感染、手术、创伤、严重呕吐、腹泻、药物（利尿剂、糖皮质激素等）以及腹膜透析或血液透析、重度烧伤引起失水过多。,（二）糖尿病高渗性非酮症昏迷,严重脱水，患者常常出现不同程度的意识障碍或昏迷。实验室检查：血糖常高达33.3mmol/L以上；血浆渗透压增高，多数为320430mOmsm/L；血酮升高不明显，储备碱及pH可正常或偏低，血酮升高不明显，尿酮弱阳性。,临床表现,糖尿病患者由于乳酸生成过多或利用减少，使乳酸在血中的浓度明显升高所导致的酸中毒称为乳酸酸中毒。临床上可并发有神经系统症状。实验室检查：乳酸5mmol/L，pH7.25 。,（三）糖尿病乳酸酸中毒昏迷,目前认为与遗传易感性、高血糖、氧化应激、炎症因子、非酶糖基化等因素有关。由于大血管、微血管和神经损害，患者常常出现眼、肾、神经、心脏和血管病变。,糖尿病慢性并发症,第二节 糖尿病的检验指标与临床评价,糖尿病的检验指标在糖尿病的诊断、分型、疗效评估、并发症诊断和鉴别诊断上有重要意义。 分以下三方面内容阐述：,一、糖尿病诊断指标二、糖尿病监控指标 三、糖尿病并发症指标,（一）糖尿病诊断标准,目前国际上通用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准见表11-2。 儿童糖尿病诊断标准与成人相同。,表11-2 糖尿病的诊断标准,注：其中任何一种出现阳性结果，需用上述方法中的任意一种进行复查，予以证实，诊断才能成立。mmol/L转换mg/dl为乘以换算系数18（即分子量除以10）。,所有非糖尿病的孕妇，妊娠2428周，常规做50g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test，GCT）。具有妊娠期糖尿病高危因素的孕妇，首次孕期检查时，即应进行GCT，血糖正常者，妊娠24周后复查GCT。,妊娠期糖尿病的筛查,（二）妊娠期糖尿病诊断标准,二步法诊断妊娠期糖尿病：在孕2428周时行50g口服葡萄糖负荷试验，若结果异常则再行75g或100g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT) 。,2007年中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组通过的妊娠期糖尿病诊断标准是符合下列标准之一，即可诊断GDM：两次或两次以上，FPG5.8mmol/L；OGTT 4项值中2项达到或超过上述标准；50g GCT 1h血糖11.1mmol/L。妊娠期糖耐量受损（gestational impaired glucose tolerance，GIGT）：OGTT 4项值中任何1项异常即可诊断。,（二）妊娠期糖尿病诊断标准,（三）空腹血糖受损和糖耐量减低诊断标准,表11-4 空腹血糖受损和糖耐量减低诊断标准（mmol/L）,注： *2003年国际糖尿病专家委员会建议将IFG的诊断标准修订为5.66.9 mmol/L。,空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）是指810h内无任何热量摄入时测定的静脉血浆葡萄糖浓度。空腹血糖测定为糖尿病最常用的检测项目。,（四）空腹血糖,临床意义,空腹血糖水平反映了胰岛素分泌能力，其增高与葡萄糖耐量减低是相平行的。 空腹血糖水平是诊断糖尿病最主要的依据。,口服葡萄糖耐量试验（OGTT），是口服一定量葡萄糖后，做系列血浆葡萄糖浓度测定，以评价机体对血糖调节能力的标准方法。,（五）口服葡萄糖耐量试验,WHO推荐的OGTT，葡萄糖负荷量为75g，对于小孩，按1.75g/kg体重计算，总量不超过75g。清晨空腹坐位取血后，用葡萄糖溶于250300ml水在5min内饮完，之后每隔30min取血1次，共4次，历时2h。采血同时，每隔1h留取尿液作尿糖试验。因此，共有5个血糖结果、3个尿糖结果。临床上常用的方法是清晨空腹抽血后，开始饮葡萄糖水后30min、60min、120nin和180nin分别测定静脉血浆葡萄糖。,实验方法,图11-3 口服葡萄糖耐量曲线,NGT：normal glucose tolerance，正常糖耐量,（1）诊断妊娠糖尿病（GDM）（2）诊断糖耐量减退（IGT）（3）有无法解释的肾病、神经病变或视网膜病变，其随机血糖7.8 mmol/L，可用OGTT评价。在此时如有异常OGTT结果，不代表有肯定的因果关系，还应该排除其他疾病（4）人群筛查，以获取流行病学数据,OGTT临床意义,所有已年满45周岁的正常人，每3年重复一次。对较年轻的人群，如有以下情况，应进行筛查： 肥胖个体，体重120%标准体重或者BMI*27kg/m2（亚太地区BMI25kg/m2定为肥胖） 注：*体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2） 2型糖尿病患者的一级亲属。 DM发病的高危种族（如非裔、亚裔和太平洋岛屿居民）。,OGTT或FPG对以下人群的筛查,已确诊过GDM或有巨大胎儿（体重4.5kg）生育。 高血压病患者。 HDL胆固醇水平0.90mmo1/L或TG水平2.82mmo1/L。 曾经有IGT及（或）IFG的个体。,OGTT或FPG对以下人群的筛查,OGTT在糖尿病的诊断中并非必需，因此不推荐临床常规应用 。虽然OGTT比FPG更灵敏，但它受多种因素影响且重复性差。,OGTT评价,监测餐后2小时血糖有两种方法：一种是口服75克无水葡萄糖后做葡萄糖耐量试验；另一种是吃100克面粉制成的馒头或方便面(含糖量相当于75克无水葡萄糖，也叫馒头餐试验)。从吃第一口饭的时间开始计算，然后测量2小时后的血糖值。,检测方法,餐后2h血糖,正常人餐后2h血糖7.8mmol/L。,参考区间,临床意义,当餐后血糖11.1mmol/L（200mg/dl）时，诊断糖尿病敏感性更高、漏诊率更低。 餐后2h血糖是一个非常有价值的糖尿病病情监测指标：反映胰岛细胞的储备功能若餐后2h血糖11.1mmol/L（200mg/dl），则易发生糖尿病眼、肾、神经等慢性并发症较好地反映进食量及使用的降糖药是否合适 餐后血糖升高是心血管疾病死亡的独立危险因素,评价,餐后2h血糖测定是简化的葡萄糖耐量试验，是诊断糖尿病的另一种重要方法 。缺点是：有些糖尿病患者服糖后血糖高峰不在2h，而是在1h后，到2h的时候血糖高峰已下降，这样的患者易被漏诊 。,二、糖尿病监控指标,（一）糖化蛋白 （二）尿清蛋白排泄试验 （三）血清胰岛素和C肽 （四）血清胰岛素原 （五）血清胰岛自身抗体 （六）胰高血糖素 （七）胰岛素抵抗的检测,（一）糖化蛋白,糖化血红蛋白糖化血清蛋白,葡萄糖可以和体内多种蛋白质中的氨基不可逆地结合，形成糖化蛋白，此过程不需酶的参与，与血糖浓度和高血糖存在时间相关。糖化蛋白测定作为血糖控制效果的主要监控指标，不用于糖尿病诊断。主要有：,1. 糖化血红蛋白,糖化血红蛋白的形成是不可逆的，其血浓度与红细胞寿命和该时期内血糖的平均浓度有关。红细胞平均寿命约为90120天，所以糖化血红蛋白能反映近810周内的平均血糖水平。,2. 糖化血清蛋白,GSP的生成量与血糖浓度和血清蛋白量相关。清蛋白是血清蛋白最主要的成分，半寿期约为19天，所以GSP能反映近23周的平均血糖水平。,第三节 其他糖代谢异常,临床上重要的糖代谢紊乱除高血糖症外，还有因血糖浓度过低导致的低血糖症和由于一些与糖代谢有关的酶类异常或缺陷导致的先天性糖代谢异常病。,一、低血糖 二、先天性糖代谢异常,第四节葡萄糖测定,一、葡萄糖测定方法概述,测定体液葡葡糖的方法主要有氧化还原法、芳香胺缩合法及酶法三大类，目前多采用酶法。国际临床化学协会（IFCC）推荐的参考方法是已糖激酶(HK)法。我国推荐的方法是葡萄糖氧化酶（GOD）法。,二、葡萄糖测定原理和方法评价,（一）葡萄糖氧化酶法,原理：GOD催化葡萄糖氧化成葡萄糖酸内酯，并释放出过氧化氢，后者在POD的催化下，与4氨基安替比林偶联酚缩合为红色醌类化合物，此化合物的生成量与葡萄糖含量成正比。其反应式如下：,方法学评价,该方法准确度和精密度均达到临床要求，操作简便，推荐为血糖测定的常规检验。GOD法也适于测定脑脊液葡萄糖浓度，不能直接用于尿标本葡萄糖测定。因为尿中含较高浓度还原性物质如尿酸、维生素C、胆红素等的干扰，使测定值出现负偏差。,（二）己糖激酶法,原理：葡萄糖在HK作用下与ATP反应生成葡萄糖-6-磷酸和ADP，前者在G-6-PD催化下，使NADP+还原成为NADPH。生成的NADPH葡萄糖含量成正比。反应式如下：,HK法准确度和精密度高，特异性高于GOD法，适用于自动化分析。轻度溶血、脂血、黄疸和草酸盐等对本方法无干扰。HK法可用于尿糖定量。,方法学评价,二、标本收集及注意事项,诊断糖尿病测定血糖应使用血浆或血清标本结果最可靠。血液标本应尽快分离或测定。不能及时测定的标本应加入氟化物草酸盐混合物抑制糖酵解。脑脊液等样本如不能及时测定，需作相应处理。24h尿标本收集前，容器中应加510ml甲苯或二甲苯进行防腐。,第五节糖尿病其他主要指标的测定,一、血清糖化蛋白测定,（一）糖化血红蛋白测定亲和层析法高效液相