免疫分子PPT课件

细胞因子,主要内容 细胞因子概述 细胞因子的共同特性 细胞因子的生物学活性与临床,一、概念 由免疫细胞合成分泌的具有生物活性的小分子多肽物质的统称。二、来源 主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。,细胞因子概述,三、细胞因子的分类 1. 白细胞介素（interleukin, IL) 2. 干扰素（interferon, IFN） 3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 生长因子（growth factor, GF） 6. 趋化性细胞因子（chemokine）,1.白细胞介素（interleukin, IL) 因来源于白细胞,参与白细胞之间的信息交流而得名.迄今已发现IL-1IL-33。,Menu,F,B,2. 干扰素（interferon, IFN）因具有干扰病毒复制的作用而得名。分类：分为IFN-、IFN-、 IFN-三类。 I型IFN：IFN-主要由白细胞产生；IFN-由成纤维细胞产生。 II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK细胞产生。,Actions of interferon-,3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名,TNF-：主要由单核/巨噬细胞产生。TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素（LT),LTa及膜型（LTa/ LTb)。,TNF-a 有两种生物学活性形式,Soluble TNF,mTNF,TNFR,mTNF,生物学效应,TACE,参与免疫应答和调节 参与抗感染 参与抗肿瘤 参与炎症和自身免疫病,4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：M-CSF、G-CSF、MG-CSF、 SCF、EPO等5.生长因子（growth factor, GF） 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如TGF-、NGF、EGF、PDGF、VEGF等,chemotaxis,6. 趋化性细胞因子* 趋化性(chemotaxis)细胞循化学介质浓度梯度由低向高作定向运动的能力.* 传统的趋化因子（chemotactic factor）C5a、LTB4、PAF、fMLP(N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)。* 趋化性细胞因子(chemokine)一系列结构相似、分子量约为810kDa、具有选择性趋化功能的细胞因子。目前发现近50种。,（一）理化特性 * 属低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白 * 以单体、双体或三聚体存在 * 有分泌型和跨膜型（二）产生与分泌特点 * 多细胞来源，主要由激活的细胞产生； * 分泌是短暂的自限过程。 * 旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分泌（endocrine）发挥效应；,细胞因子的共同特性,（三）生物学作用特点1.CK作用的高效性2. CK作用的局限性3. CK作用的短暂性4. CK作用的复杂性 多样性:一种CK作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应 重叠性:多种CK作用同一靶细胞，产生相同效应; 双重性：在不同条件下，对某种细胞可有刺激或抑制功能 网络性： CK有级联反应； CK可调节CKR的表达(对自身受体负调，对其他受体正调）； CK生物学活性的协同作用和拮抗作用；,一、抗菌、抗病毒、介导炎症反应 * IFN-/、IL-12、IL-15抗病毒效应； * TNF、IL-1、IL-6、趋化性CK 促进炎症反应 有利于抑制并清除细菌。二、参与免疫应答与免疫调节 1. 在应答识别阶段 2. 增生阶段 * IFN-、IL-2、IL-4 正调节作用； * TGF- 负调节作用。 3. 效应阶段 4. 免疫调节,细胞因子的生物学活性,细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用,T细胞亚群与细胞因子,Th1与Th2的平衡,三、刺激造血、促进免疫细胞分化发育 * SCF刺激造血干细胞增殖分化 * GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖 * EPO刺激红细胞增殖； * TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。四、调节神经-内分泌-免疫网络 1. 细胞因子对神经和内分泌的影响 2. 神经-内分泌系统对细胞因子的影响,细胞因子与临床,细胞因子与疾病的诊断* 疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）* 判断疾病的预后（感染性疾病）* 监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情细胞因子与疾病的治疗* 细胞因子补充/添加疗法* 细胞因子阻断/拮抗疗法细胞因子与疾病的预防,TNF-a拮抗剂的开发现状,抗TNF-a抗体：鼠人嵌合单克隆抗体(infliximab)、部分人源化抗体(CDP571)和全人源化抗体(D2E7)；可溶性TNF受体：TNFR-Fc融合蛋白(etanercept)；抑制TNF合成的药物：Thalidomide.,主要用于治疗类风湿性关节炎、Crohns病、银屑病等。,细胞因子与疾病的预防,临床已应用CSF、IL-3、IL-6等防治化疗等引起的骨髓抑制，如G-CSF和GM-CSF可有效地促使中性粒细胞回升；M-CSF及IL-6对血小板回升效果良好；EPO可预防和治疗顺铂化疗导致的贫血。许多CK具有明显的佐剂效应,可增强抗原的免疫原性，从而明显提高疫苗接种的保护作用。如IL-2可增强风疹病毒、单纯疱疹病毒及肺炎杆菌疫苗接种后的特异性免疫应答并获得保护能力,可使乙肝疫苗接种无效人群产生保护性抗体；IFN-可增强疱疹性口炎病毒和利什曼原虫疫苗接种的反应。,白细胞分化抗原,主 要 内 容,基本概念白细胞表面标志白细胞分化抗原分化群CD的功能分类参与T细胞识别、粘附、活化的CD分子参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子,基本概念,白细胞表面标志(surface marker) * 指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受体及其它分子，是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础。 白细胞分化抗原 * 指白细胞(及血小板、血管内皮细胞等)正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标志，多为跨膜糖蛋白。分化群(cluster of differentiation,CD) * 来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。,CD功能分类,参与T细胞识别与活化的CD分子参与B细胞识别与活化的CD分子,1. TCR-CD3复合体* TCR现发现有4种，属IgSF；* TCR是T细胞特异性识别抗原的分子基础；* CD3表达于所有成熟T细胞表面，由5种多肽链组成；* CD3与TCR非共价结合形成复合体；* 在TCR-CD3复合物中，TCR识别MHC-抗原肽复合物，即双识别；* CD3分子可稳定TCR结构，并传导活化信号至细胞内；* 常见的TCR-CD3复合体形式是TCR/CD3。,参与T细胞识别与活化的CD分子,2CD4和CD8* 胸腺细胞发育：双阴性双阳性单阳性* 均属细胞间粘附分子，分别是MHC-II和MHC-I类抗原的受体* 均可增强TCR/CD3与APC/靶细胞的亲和力，参与抗原提呈过程，并有助于活化信号的传递* CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关,3CD2分子/CD58分子* 二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生T细胞活化信号。4CD28分子、CTLA-4* 均可与B7-1和B7-2结合；* 二者作用相反，反映了精细的免疫调节。5CD40L* 与CD40结合，是参与B细胞应答的重要协同刺激分子。,CTLA-4调控T细胞的活化,参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子,1. BCR-Ig/Ig* 是B细胞特异性表面标志；* BCR即SmIg,是B细胞识别抗原的受体；* BCR与Ig(CD79a)和/Ig(CD79b)结合成复合体，后二者相当于TCR/CD3复合体中的CD3分子，参与抗原识别信号的传递,2CD19* 与CD21、CD81结合成复合物，参与促进B细胞激活；3CD21* 即补体受体2或EBV受体，参与B细胞免疫记忆；4CD40* CD40与CD40L结合，参与介导细胞间的相互作用，参与传导活化，是B细胞活化所必需的协同刺激分子刺激T细胞分泌IL-4，IL-4诱导B细胞表达CD80/CD86;CD40直接诱导CD80/CD86表达，参与B细胞激活* CD40L参与CD4+T细胞应答的调节APC活化需要CD40-CD40L的相互作用；B细胞表面表达B7-1受阻，不能产生协同刺激信号* CD40L基因突变，可引起高IgM血症,参与B细胞活化增殖分化的CD分子,第一活化信号： BCR/Iga/Igb中BCR识别抗原，Iga（CD79a）与 Igb(CD79b)传递活化信号； 共受体CD19/CD21/CD81第二活化信号：CD40/CD40L(CD154)细胞因子和细胞因子受体,免疫球蛋白Fc段受体,1CD64（ FcRI）* 表达于单核/巨噬细胞及DC；为高亲和力FcR；介导ADCC和调理吞噬；2CD32（FcRII）* 分布广泛；为低亲和力FcR ；介导吞噬作用和氧化性爆发。3CD16（FcRIII）* 低亲和力FcR，主要结合IgG1、IgG3；可介导ADCC和调理吞噬。,CD分子与临床,CD分子与疾病 CD分子与诊断 CD分子与治疗,CD分子与疾病,CD分子参与病原体及其毒素对宿主的入侵: CD4/CCR5/CXCR4 -HIV; CD21-EBV; CD14-LPS免疫缺陷病: * 性联高IgM综合征：CD40L缺陷 * 严重联合免疫缺陷综合征: IL-2Rg链缺陷自身免疫病: Fas或FasL缺陷; MHCII类分子异常表达等,参与感染和炎症的发生和发展 * 病原体入侵、炎症细胞的黏附、趋化、吞噬等功能、促炎细胞因子与其受体的作用 * TNFR相关周期性综合征：TNFRI突变，不能被酶解 参与肿瘤的发生与发展 * 参与肿瘤逃逸：MHCI类分子表达减少 * 参与肿瘤浸润：E-cadherin 表达减少或分布异常 * 参与肿瘤转移：CD44 参与移植排斥反应：多种CD分子参与,CD分子与疾病,肿瘤细胞逃避免疫识别机制,CD分子与诊断,一、机体免疫功能状态的监测二、白血病、淋巴瘤的免疫分型三、体内成像诊断与免疫治疗,CD分子与治疗,一、促进某CD分子的功能 二、抑制或拮抗某CD分子的功能 三、CD分子靶向治疗,一、促进某CD分子的功能,用刺激性抗CD抗体：如抗CD95抗体促进凋亡 转某一CD基因,使其高表达：如给肿瘤细胞转染B7基因或刺激其表达MHCI类分子，促进CTL杀瘤作用 用可溶性FasL促进细胞凋亡,免疫分子的基因治疗,二、抑制或拮抗某CD分子功能,抗CD分子的抗体治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、移植排斥反应。可溶性CD分子的应用：可溶性细胞因子受体（TNFR)、可溶性P-选择素等封闭配体模拟CD分子活性结合位点的多肽分子：模拟ICAM-1, P选择素，趋化因子的多肽封闭受体，可阻止白细胞与内皮细胞的粘附、趋化、迁移 拮抗CD分子的应用：CTLA4拮抗CD28抑制CD的合成：反义寡核苷酸、干扰RNA的应用,二、抑制或拮抗某CD分子功能,基于CD分子结构设计药物CD4分子与MHC-类分子相互作用对于激活T细胞极为重要，通过计算机确定CD4与 MHC类分子结合及激活T细胞的功能表位构型，从而设计小分子抑制剂。,三、CD分子靶向治疗,抗CD3和CD4双功能抗体, 将T细胞导向HIV感染细胞，诱导特异性CTL； CD4-IgE:通过激活嗜酸性粒细胞释放生物活性物质，阻止HIV的复制。 IL-2-毒素：用于拮抗移植排斥反应 ,粘附分子,概论 各类黏附分子的特性 黏附分子的生物学作用 黏附分子与临床,主要内容,概念：指介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白,分布于细胞表面或细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中，以配体-受体形式发挥作用可溶性粘附分子,粘附分子的共同特点,1. 通过受体与配体间相互结合的形式发挥作用，可逆性、非高度特异性。2. AM几乎无多态性，同一种属不同个体的同类AM基本相同。3. 同一细胞表面可表达多种不同类型的AM。4. AM的作用往往通过多对受体和配体共同作用而完成。5. 同一AM分子在不同细胞表面可发挥不同作用，同一生物学作 用也可能由不同的AM所介导。6. AM在介导粘附作用的同时往往也启动信号传递。,粘附分子的种类,1. 选择素家族2. 粘蛋白样家族3. 整合素家族(integrin family)4. 免疫球蛋白超家族5. 钙依赖性黏附素家族,（一）选择素家族(selectin)概念 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的粘附，包括L-、P-、E-选择素；结构 配体 配体是寡糖基团，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子。功能 介导白细胞与血管内皮细胞的局部粘附，主要在滚动(rolling)过程中起作用。,（二）整合素家族(integrin) 结构 和两条链，均由和亚单位通过非共价键连结组成的异二聚体。 配体 主要为某些细胞基质成分； 功能 主要是介导细胞与ECM的粘附以及白细胞与血管内皮细胞的粘附。,（三）免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily,IgSF)概念 具有与IgV或IgC区相似的折叠结构，且氨基酸组成有一定同源性的一组分子。功能特点 参与细胞与细胞间的相互识别和相互作用IgSF和IgSF间的相互识别：CD2与LFA-3; CD4与MHC-II; CD8与MHC-I等；,IgSF和Integrin相互识别： ICAM-1、2、3与LFA-1、VCAM-1与VLA-4间的相互识别。组成 抗原特异性受体（TCR、BCR）非抗原特异性受体及其配体（如CD2,LFA-3等）MHC-I、MHC-II类抗原等,整合素家族和免疫球蛋白超家族,免疫球蛋白超家族,（四）钙依赖粘附素家族（Cadherin） 在生长发育过程中细胞的选择性聚集中发挥重要的作用；配体是自身配体。 ( 五 ) 其他,粘附分子的生物学作用,AM的免疫学作用AM的其他生物学作用,1.参与炎症的发生 炎症中白细胞与血管内皮细胞的粘附穿越血管内皮细胞渗出滚动：L-/P-选择素-E选择素激活和粘附：CD11/CD18-ICAM移行：血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1)，在白细胞和血小板低表达，而在内皮细胞高表达,在移行中起重要作用,一、粘附分子的免疫学作用,白细胞粘附于血管壁（扫描电镜图）,趋化作用,粘附分子表达的调控,抗原刺激可提高LFA-1与ICAM-1的亲和力,2.粘附分子参与淋巴细胞的再循环 * T细胞前体向胸腺的归巢(CD44); * 淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢； * 淋巴细胞向非淋巴组织的归巢； * 淋巴细胞淋巴和非淋巴组织淋巴管、 胸导管血液淋巴细胞再循环,淋巴细胞再循环,3.粘附分子参与免疫细胞对抗原的识别 如MHC-I、MHC-II类分子分别与CD4、CD8分子。 4.参与细胞的发育分化、附着及移动 (1) 参与免疫细胞的发育与分化MHC-I、MHC-II/CD4、CD8; CD2/LFA-3; LFA-1/ICAM-1; (2) 生殖与胚胎发育(Cadherin),5.粘附分子参与免疫应答和免疫调节(1) T细胞的激活与调节LFA-1/ICAM-1、ICAM-