抗心律失常药

2018/1/22,1,抗心律失常药Antiarrhythmics,2,2018/1/22,学习的重点,必须掌握动作电位各相形成与离子流的关系抗心律失常药的分类及作用机制各类抗心律失常药的代表药物的药理作用、体内过程、临床应用和不良反应,3,2018/1/22,心律失常分类,缓慢型(100次/分）房性早搏心房纤颤、心房扑动、 室上性心动过速 室性早搏 室性心动过速 心室颤动,2018/1/22,4,第一节心律失常的电生理学基础,5,2018/1/22,正常心肌电生理,心肌细胞工作细胞特殊传导系统窦房结、房室交界房室束支（His束）浦肯野纤维,6,2018/1/22,7,2018/1/22,心肌细胞膜电位,静息电位（RMP）细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。动作电位（AP）心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。,8,2018/1/22,心肌动作电位与心电图,mv,30 0-70-90,0相Na+内流,1相K+外流 Cl-内流,2相K+外流，Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD,心室肌细胞(快反应细胞)的动作电位,10,2018/1/22,SA 结细胞膜电位 (mV),窦房结细胞（慢反应细胞） AP的形成,11,2018/1/22,12,2018/1/22,1）自律性：主要是由4相自动除极速率决定 快反应细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维，除极是由快速Na+内流所致。 慢反应细胞：窦房结、房室结等，除极由缓慢Ca2+内流所致。2）传导性：0相去极化速率决定传导性 0相上升速度快，幅度大 传导快,心肌细胞电生理特性,3）不应期（与兴奋性） ERP (effective refractory period),ERP,a. ERP尚未终了时，期前冲动只可引起不可扩布的局部反应b. ERP终了，4相开始前,可引起可扩布反应，但0相上升慢、低c. 4相开始后，膜电位已到静止电位，反应接近正常。,a,a,b,c,14,2018/1/22,心律失常的发生机制,冲动形成障碍自律性异常后除极与触发活动冲动传导障碍折返形成分子水平障碍(了解)基因缺陷离子靶点异常,15,2018/1/22,(一)冲动形成障碍,1. 自律性异常：正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧等速率；异常自律机制改变：非自律细胞静息膜电位（RMP）减小到-60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布而发生心律失常。,16,2018/1/22,(一)冲动形成障碍,2. 后除极和触发活动（triggered activity） 后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。 特点：频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。 根据后除极发生时间的不同分为： 早后除极（early after-depolarization, EAD）迟后除极（delayed after-depolarization, DAD）,17,2018/1/22,早后除极（EAD）与触发活动发生在2相或3相主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起,18,2018/1/22,迟后除极与触发活动发生在4相中的细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；,19,2018/1/22,(二)冲动传导障碍,1. 折返激动（reentry）病理基础：解剖上的环形通路（reentry circuit） 某分支发生单向传导阻滞邻近心肌细胞的ERP长短不一（复极不均一）,20,2018/1/22,21,2018/1/22,22,2018/1/22,23,2018/1/22,24,2018/1/22,抗心律失常药物分类,普鲁卡因胺,苯妥英钠,恩卡尼,地尔硫卓,溴苄胺,25,2018/1/22,第二节 抗心律失常药物分类,根据Vaughan Williams分类法，分为以下几类：类（钠通道阻滞药），又分Ia、Ib、Ic 三个亚类 Ia 适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib 轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠 Ic 重度阻钠；普罗帕酮、恩卡尼类（受体阻断药）普萘洛尔类（延长APD的药物）胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺类（钙通道阻滞药）维拉帕米、地尔硫卓其他类：腺苷,2018/1/22,26,第三节常用抗心律失常药,27,2018/1/22,类 钠通道阻滞药a类,共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻,奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide),28,2018/1/22,奎尼丁（Quinidine）,药理作用低浓度：阻滞INa、Ikr；高浓度：阻滞Iks, Ik1, Ito, ICa,L, Ikur；抗胆碱作用；阻断受体产生的药理效应自律性：4相Na+内流（-）传导：0相Na+内流（-） 变单向为双向传导阻滞，消除折返。不应期：减慢3相K+外流，2相Ca2+内流绝对延长ERP（ERP，APD均增大）。ECG Q-T间期延长；取消折返。 负性肌力,29,2018/1/22,AP与ECG的关系,QRS:0相J点： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波下I个兴奋开始： 4相Q-T间期：APD,30,2018/1/22,Quinidine 对心室肌细胞APD，ERP和 ECG 的影响,31,2018/1/22,奎尼丁（Quinidine）,临床用途：广谱，治疗各种快速心律失常不良反应1. 消化道症状2. 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等3. 各种心律失常：室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥”。抢救措施：异丙/阿托品/电复律4. 低血压：阻断-受体，心肌收缩力。,心率60次/分；SBP 90mmHg；Q-T 30% 停药！,32,2018/1/22,普鲁卡因胺（Procainamide） 药理作用：特点（与奎尼丁比较）对心肌作用与奎尼丁相似；无抗受体及胆碱作用。临床应用：主要用于室性心动过速，作用快不良反应：较奎尼丁少且轻,33,2018/1/22,类 钠通道阻滞药b类,共性：抑钠（轻度阻滞钠通道）促钾； 膜稳定/局麻利多卡因 (lidocaine)药理作用：主要作用于希-浦系统机制: Na+ ，K+ ; IK(ATP),34,2018/1/22,利多卡因（Lidocaine）,1. 自律性： K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性Na+内流4相去极斜率自律性2. 传导性： 治疗量：无影响 高浓度：传导3. APD和ERP： K+外流轻度2相Na+内流APDERP ERP/ APD比值（相对延长） （折返）,35,2018/1/22,Lidocaine 对心室肌细胞APD 和ERP及ECG的影响, ：给药前 ：给药后,-85mV,0mV,36,2018/1/22,利多卡因（Lidocaine）,体内过程首过消除明显，静脉给药（缓慢！）临床应用主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。不良反应1 肝功能不良时，易引起头昏、嗜睡、激动不安、感觉异常2 过量抑制心脏：心率、房室传导阻滞、低血压3 禁用于、度房室传导阻滞。,37,2018/1/22,苯妥英钠 phenytoin sodium,药理作用：膜稳定作用（Na+，K+）临床应用主要用于室性心律失常。特别是对强心苷中毒所致的室性心律失常为首选。机制：与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶不良反应静注过快可引起低血压、窦性心动过缓孕妇禁用（致畸）其他不良反应见抗癫痫药章节,38,2018/1/22,美西律 （Mexiletine）,又称慢心律、脉律定化学结构和电生理作用与利多卡因似，可口服，常用于维持利多卡因的疗效。,39,2018/1/22,类 钠通道阻滞药c类（明显阻滞钠通道）,普罗帕酮(propafenone，心律平)药理作用：具局麻作用1. 浦氏纤维自律性；2. 心房、心室、浦氏纤维传导速度；3. 延长APD和ERP；4. 轻度肾上腺素-受体阻断作用和钙通道阻滞,40,2018/1/22,体内过程：首过效应明显，血浆蛋白结合率90%临床应用：室上性和室性早搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。不良反应：消化道反应严重可致传导阻滞，心衰加重由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，易引起折返，而引发心律失常。,41,2018/1/22,氟卡尼（flecainide）对INa、 Ikr、Ito及Iks明显抑制。Ik(ATP) 明显阻钠，心房、心室及希-浦系统Vmax而传导；自律性；延长APD。用于顽固性心律失常或其他药无效时。CAST 临床试验（1989）发现该药致心律失常发生率高，主要和抑制INa及Ikr有关。,恩卡尼（encainide）,广谱。同样有明显的致心律失常作用,CAST: Cardiac arrhythmia suppression Test,42,2018/1/22,类 -肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔 propranolol 药理作用机制：竞争性阻断受体，心率、房室传导 抑制Na+内流，具膜稳定作用。 1.窦房结、心房和浦氏f自律性，运动和情绪激动时明显；儿茶酚胺所致DAD而防止触发 2.房室结、浦氏纤维传导， 3.房室结ERP。,共性：阻断受体，阻滞钠通道，缩短复极过程,43,2018/1/22,临床应用主要用于室上性心律失常对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好不良反应窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能诱发心衰和哮喘。长期应用影响脂质代谢和糖代谢。停药有反跳。,44,2018/1/22,其他-受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol）长效选择性1-受体阻滞药艾司洛尔（Esmolol）短效1-受体阻滞药用途、不良反应与普萘洛尔相同,45,2018/1/22,类 延长动作电位时程药,共性：又称钾通道阻滞药，明显延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。胺碘酮（amiodarone）药理作用：阻滞Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik(Ach)，非竞争性阻断、受体。抑制Na+、Ca2+通道1.窦房结和浦氏纤维自律性；2.房室结、浦氏纤维传导速度；3.显著APD和ERP；无翻转使用依赖性4.扩张血管，冠状A，冠脉血流量，心肌耗氧量,46,2018/1/22,临床应用：广谱用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效更佳。对室性心动过速，室早亦有效。不良反应：与剂量及用药时间有关常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4 。偶见间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能和X光检查。,47,2018/1/22,索他洛尔 sotalol选择性阻滞IKr，非选择性强效阻断受体。明显APD及ERP，窦房结及浦氏纤维的自律性，房室传导，延长房室不应期而中止折返。用于室性、室上性心动过速及房颤。不良反应较少，少数Q-T间期延长者可出现TdP。,溴苄胺 bretylium,延长APD、ERP，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；用于利多卡因或电除颤无效者,48,2018/1/22,类 钙通道阻滞药（CCB）,维拉帕米 verapamil药理作用：抑制ICa,L；抑制Ikr自律性；0相Vmax，窦房结、房室结传导；ERP。,49,2018/1/22,临床应用：阵发性室上性心动过速首选药室上性和房室结折返激动引起的心律失常效佳不良反应