狼疮肾炎的研究和治疗进展

狼疮肾炎研究和治疗的进展,赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科,内容,狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义,Innate immunityAcquired immunity,狼疮肾炎的自身抗体,多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物,临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害,问题：是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？,98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于 HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应与抗DNA抗体的关系？,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清,偶联DNA的亲和层析柱,LN患者血清,去除抗DNA抗体的血清,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,亲和层析的抗DNA抗体,识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导（DNA酶处理）,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体,抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清,偶联DNA的亲和层析柱,LN患者血清,去除抗DNA抗体的血清,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,亲和层析的抗DNA抗体,抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关,抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？,Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145:2127,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义,Innate immunityAcquired immunity,SLE：补体及补体相关蛋白,Factor H,（-）,（-）,C1q & CRP：acute phase proteins,Zhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282.,Apoptotic cells?,IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%）， p0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出,抗原结合位点？,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728,狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇？,C1q整个分子：(+)C1q头状区头状区整体头状区A、B、CC1q胶原区：(+),Tan Y 46:217882,抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP的结合,Anti-C1q,抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%) p=0.034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARF抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关,Tan Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4,抗体是否与TINU相关？ 抗体是否影响mCRP与其他蛋白的结合？抗体的抗原决定簇？,狼疮肾炎的发病机制,肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体？靶抗原？补体及补体相关蛋白新病理类型的意义IV-G vs IV-S血栓性微血管病(TMA)新月体形成,Innate immunityAcquired immunity,ISN/RPS（2003年）,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,IV-G vs IV-S,Yu F, et al. Lupus In press,TMA in LN,Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, Epub,Yu et al. Kidney Int 2009; 76:307-317,CrGN-LN: ANCA?,内容,狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展,狼疮肾炎治疗的策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用为患者提供自行缓解的机会,经典治疗方案及其限制,激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred：1mg/kg/d: 4-6周CTX：0.6-0.8/m x 6超过15的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用复发率第5年为25%,新的治疗手段,非生物制剂Mycophenolate mofetil (MMF)Mizoribine: new IMPDH inhibitorTacrolimusLeflunomide (LEF)生物制剂IVIGImmuno-absorborptionAnti-TNF-: infliximabInduced human lupus syndromeAnti-CD20 (rituximab): RCTLoss of an autoreactive memory B cell subset,MMF治疗的价值,免疫抑制疗效肯定疗效与CTX相仿不良反应发生率与IVC相仿肾功能影响药物代谢：肾功能不全易造成蓄积药物代谢监测：酶酚酸CD4阳性T细胞计数,国际多中心RCT370例活动性LN: 24wMMF=185：3g/dIVC=185：0.5-1.0g/m缓解率MMF vs IVC：56.2% vs 53.0%不良反应：相仿,Appel et al. J Am Soc Nephrol 2009;20-1103-12,FK506治疗狼疮肾炎,多为临床观察性研究免疫抑制治疗疗效肯定（n=5,9,18)缓解率：77.8%-100%北大医院5例LN-IV(G/A)的诱导治疗FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量2周时白蛋白升高,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 Mok CC, et al. Kidney Int 2005;68:813-7Szeto CC, et al. Rheumatol 2008;47:1678-81,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF-kB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,狼疮性肾炎的、期或难治性狼疮 “关节病性银屑病”以及 “红皮病性银屑病” 肾移植的排异反应,SFDA批准新适应证的临床试验,试验参加单位,北京大学第一医院（牵头单位）解放军总医院哈尔滨医科大学附属第二医院复旦大学附属华山医院上海第二医科大学附属仁济医院第二军医大学附属长征医院第一军医大学附属南方医院中山大学附属第一医院经北京大学第一医院医学伦理委员会批准,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验 诱导缓解治疗,多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组两组病人入选比例1.4:1观察时间为6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）AI4SLEDAI狼疮活动积分8分,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,用药方法,LEF组：LEF:前三天50mg/d以后30mg/d强的松（龙） ：0.8mg/kg/d1个月后0.5mg/kg/d维持量510mg/d,CTX组：CTX:0.5g/m2/m，iv 激素同LEF组,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,二组患者的基础情况,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644,疗 效,Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):63