系统性红斑狼疮教学

2018/1/22,1,系统性红斑狼疮（SLE）,2018/1/22,2,1、掌握SLE的临床表现、诊断标准和鉴别诊断及其防治措施2、熟悉SLE的免疫学检查3、了解SLE病因、发病机制和病理特点,目的和要求,2018/1/22,3,一、概 念,系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。,2018/1/22,4,为自身免疫性结缔组织病，常侵犯全身多个脏器，特别是皮肤和肾脏，血液中多种自体抗体，特别是抗核抗体，是本病的特征性标志。病程以病情缓解和急性发作交替为特点,2018/1/22,5,流行病学：国外 约1 / 2000人我国 1 / 1000人黑人及亚裔人群发病率高于欧美人多见于青年女性，男女之比约为 1:9发病年龄高峰 2040 岁，60岁约5%,2018/1/22,6,免疫学异常,二、病因和发病机制 ?,环境,多种自身抗体,雌激素,遗传,2018/1/22,7,病 因 （） 遗传因素（多基因病）,1.遗传易感性 同卵双胎，一位患SLE，另一位几率50， 5 10倍于异卵双胎。 SLE患者的第一代亲属，发病率 5，8倍于正 常人家庭。2.基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关： HLA-DQB1与抗ds-DNA有关 HLA-DQW6与抗Sm抗体相关,2018/1/22,8,（二） 环境因素,1.紫外线 光敏感现象：皮疹加重，疾病复发或恶化上皮细胞凋亡，新抗原暴露自身Ab2.药物性狼疮 芳香族胺基团或联胺基团 如肼苯达嗪、青霉胺、磺胺 等SLE应慎用之。3.感染 尤其是病毒感染 分子模拟或超抗原，破坏自身耐受,2018/1/22,9,（三） 性激素,女性占90好发于育龄期女性，雌激素水平增高，泌乳素水平增高，导致妊娠后期和产后哺乳期病情加重高峰年龄为2040岁,2018/1/22,10,发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,2018/1/22,11,1. 致病性自身抗体：多种多样抗核抗体：抗ANA、ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗SS-A、SS-B抗体等抗细胞浆抗体：抗细胞骨架抗体抗细胞膜抗体：抗血小板抗体、抗磷脂抗体等抗球蛋白抗体：类风湿因子、IgM冷球蛋白等其它：抗甲状腺球蛋白抗体、抗平滑肌抗体等,2018/1/22,12,2. 免疫复合物形成与沉着 - 机制目前尚存争议循环沉积：中等分子量的可溶性DNA免疫复合物通过血循环至肾脏而沉积于肾小球原位沉积： 近年研究，此机制更为重要DNA对肾小球基底膜（GBM）有亲和力，能和GBM结合，再吸引抗DNA抗体形成复合物,2018/1/22,13,3. 免疫调节障碍T细胞和NK细胞功能失调淋巴细胞及其因子调节网络紊乱辅助性T细胞缺陷抑制性T细胞缺陷细胞因子产生减少B细胞高反应性、自发性多克隆激活,2018/1/22,14,基本病理改变：免疫复合物介导的血管炎特征性病理改变： 苏木紫小体 “洋葱皮样”病变 疣状心内膜炎,三、病 理 (Pathology),2018/1/22,15,一）炎症反应和血管异常： 1、结缔组织的纤维蛋白样变性。 2、结缔组织的基质发生粘液性水肿（早期）。 3、坏死性血管炎：中、小血管壁的结缔组织发生纤维蛋白样变性，甚至血栓形成，引起出血和缺血病变。,2018/1/22,16,二）受损器官的特征性改变是：1、苏木素小体：细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块。2、洋葱皮样病变：小A周围有显著的向心性纤维组织增生，尤以脾中央A为著。 3、疣状心内膜炎：心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，形成赘生物。,2018/1/22,17,基本病理改变,免疫复合物沉积,2018/1/22,18,苏木紫小体 是病变部位出现的由苏木紫染成蓝色的均质球状物质。ANA与细胞核结合，使之变性形成嗜酸性团块。,病 理,2018/1/22,19,病 理,脾脏外周小动脉周围向心性的纤维组织增生,“洋葱皮样”病变：,2018/1/22,20,病 理,疣状心内膜炎 心瓣膜和腱索上的赘生物。,2018/1/22,21,三）肾脏（几乎100%均有改变）：1、正常或轻微病变型：L：正常或轻微病变I、E：系膜有异常2、系膜病变型L：轻、中度弥漫性系膜细胞增生I：系膜有Ig及C沉积E：有电子致密物 3、局灶增生型： L：弥漫系膜C增多+小球节段性C增生伴纤维素样坏死 I：系膜和毛细血管壁有Ig及C E：系膜、内皮下有电子致密物,2018/1/22,22,4、弥漫增生型： L：小球系膜及内皮C弥漫增生，可同时有膜增生性病变，新月体形成，“铁线圈：病损（内皮下沉积物），和苏木素小体。 I：毛细血管壁及系膜有广泛Ig及C沉积 5、膜性病变型： L：基底膜增厚 I：基底膜周围有Ig及C沉积6、肾小球硬化型：晚期病变，肾小管间质常有炎症，坏死的纤维化病变。,2018/1/22,23,四、临 床 表 现 (Clinical situation),2018/1/22,24,临床表现复杂多样 可损害任何系统、脏器、组织起病情况: 隐匿起病 轻型突变重型 多系统受累(多种自身抗体 免疫复合物介导的血管炎),2018/1/22,25,全身症状表现皮肤粘膜表现骨、关节、肌肉表现呼吸系统表现肾脏表现精神神经系统表现心血管系统表现消化系统表现血液系统表现,2018/1/22,26,(一)全 身 表 现,发热： 低中度热 (病情活动与感染鉴别)疲乏、体重下降： 常见，但临床常被忽视 往往早于其它症状 常是狼疮活动先兆,2018/1/22,27,（二）皮肤粘膜（出现）皮肤红斑面部蝶形红斑，大多在紫外线照射后出现盘状红斑：圆或卵圆形，位于头皮、面、耳、上胸、上肢等部位手指末端和指甲周围皮肤红斑，手掌尤其小鱼际部位斑点状红斑,2018/1/22,28,（二）皮肤粘膜光敏感雷诺氏现象紫癜，网状红斑，下肢为主，血管炎表现口腔溃疡伴轻微疼痛弥漫或斑秃状脱发,2018/1/22,29,颊 部 红 斑 (Malar rash),SLE最具特征性改变 30%-60% 红色或暗红色， 过鼻梁，不侵犯 鼻唇沟。有光过敏。,2018/1/22,30,2018/1/22,31,颊 部 蝶 形 红 斑,2018/1/22,32,盘 状 红 斑(Discoid rash),SLE中15%-30% 圆形或椭圆型， 边缘凸起，有鳞屑。,2018/1/22,33,2018/1/22,34,光 敏 感(Photosensitivity),日晒后发病复发系统损害加重,2018/1/22,35,口腔溃疡(Oral ulcers),口腔溃疡或粘膜糜烂伴明显水肿，提示SLE进行加重免疫抑制剂和/或抗生素治疗后，注意真菌感染,2018/1/22,36,2018/1/22,37,脱 发,2018/1/22,38,指 趾 端 红 斑 掌红斑,手足血管炎(vasculitis),2018/1/22,39,手足血管炎,手指末端小动脉梗塞,2018/1/22,40,手指坏疽(gangrene),手足血管炎,2018/1/22,41,2018/1/22,42,手指血管炎,甲周红斑,2018/1/22,43,掌 红 斑,2018/1/22,44,治疗后,治疗前,手足血管炎,2018/1/22,45,治疗后,治疗前,手足血管炎,2018/1/22,46,网状青斑,雷诺现象,2018/1/22,47,（三）浆膜炎 (Serositis),可有多发性浆膜腔积液胸膜炎、心包炎和腹膜炎积液多为渗出液，可有漏出液，ANA(+)常被误诊误治除外结核，年轻女性注意SLE,多浆膜腔积液,2018/1/22,48,（四）肌肉骨骼多关节痛，关节红肿或畸形少见X线：关节间隙狭窄和邻近骨质破坏，空腔形成肌肉痛，有时伴近端肌萎缩骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位血管痉挛、血管炎长期应用糖皮质激素,2018/1/22,49,2018/1/22,50,（五）肾脏损害(LN) SLE最具有特征受累的脏器,临床发生率5070肾活检显示几乎100不少患者以肾炎为首发表现肾功能衰竭为主要死因之一,2018/1/22,51,狼疮性肾炎（ lupus nephritis， LN）,持续蛋白尿为最常见临床表现，血尿、管型尿、肾功能衰竭肾炎型： 水肿、蛋白尿、血尿、高血压肾病综合征：大量蛋白尿、高度水肿、 高脂血症、低蛋白血症晚期尿毒症,2018/1/22,52,（六）心血管可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织心包炎：临床：胸痛体检：心包摩擦音X线：心影增大心超：心包积液心包液：浆液纤维素性或血性，可找到LE细胞,2018/1/22,53,心肌炎心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心影增大，严重心率失常心内膜炎心尖区收缩及舒张期杂音冠状动脉病变高血压、长期服用激素、病程长者临床：不典型心绞痛运动试验阳性，EKG：ST-T段压低肺心病,（六）心血管,2018/1/22,54,（七）胸膜、肺胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音狼疮性肺炎间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒-肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张胸腔积液肺出血咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛,2018/1/22,55,（八）神经系统（）约10%的患者为首发症状神经精神狼疮：头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状；脊髓损伤：截瘫、大小便失禁；脑电图、脑脊液测定；周围神经病变：眼睑下垂、复视、眼球震颤；少数：无菌性脑膜炎凡有中CNS症状者均示病情活动，且严重予后不佳。,2018/1/22,56,神经精神性狼疮（NP-SLE）,可为狼疮危象的一部分严重影响预后，主要死因之一需除外感染、药物因素结合大脑影像学、脑脊液、脑电图可引起颅内高压，如假性脑瘤但头痛伴有颅内高压，应警惕继发感染 尤其是隐球菌或结核感染,2018/1/22,57,（九）消化系统食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等；肝脏损害并发急腹症：胰腺炎、肠坏死、肠梗阻；,2018/1/22,58,（十）血液系统常见：正常色素细胞性贫血10%属自身免疫性溶血性贫血其它：血小板减少、白细胞降低三系单独或同时降低淋巴结肿大，颈部和腋下为主，阵发性发作,2018/1/22,59,（十一）抗磷脂综合征 APS,动和/或静脉血栓习惯性自发性流产血小板减少一种或多种抗磷脂抗体SLE是最常见的继发性APS的病因,2018/1/22,60,（十二）干燥综合征唾液腺和泪腺功能不全（十三）眼复视、畏光、结膜炎、巩膜炎，晶体混浊合并干燥综合征：干燥性角膜炎、结膜炎眼底点状出血、视乳头水肿、渗出,2018/1/22,61,五、实验室检查 (laboratory examination),2018/1/22,62,LE因子就是一种ANA，它是抗DNA-组蛋白（DNP）复合物的抗体,狼疮细胞LE cell,（一）抗核抗体谱 （Anti-nuclear antibodies ANAs）,2018/1/22,63,ANA传统定义（狭义）:是抗细胞核抗原成分的自身抗体的总称，一组指针对细胞核内DNA、RNA、蛋白质、脂类、酶类或这些物质的分子复合物的抗体。ANA 新概念（广义）:抗核酸和核蛋白抗体的总称，是指抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。构成抗核抗体谱（Anti-nuclear antibodies,ANAS) 有助于CTD的诊断、鉴别诊断、分型、判断疗效及预后。,按抗不同靶抗原成分抗体分类,抗单链DNA抗体抗双链DNA抗体,抗非组蛋白抗体,抗Sm抗体抗RNP抗体抗SSA 抗体抗SSB抗体抗SCL70抗体抗JO1抗体,抗其它细胞成分抗体,抗核仁抗体,抗着丝点抗体,分类,抗DNA抗体,ANAS,抗组蛋白抗体,抗ENA抗体,ANCA,AnuA（抗核小体抗体）,总论,2018/1/22,65,1. ANA及临床意义：,狼疮细胞已被ANA代替ANA是CTD的筛选检查ANA对SLE的诊断： 敏感性高（95特异性相对低（65 滴度越高，意义越大 核型的意义：均质型和膜型提示抗ds-DNA阳性，斑点型提示抗ENA阳性。 ANA阳性不一定代表疾病活动,2018/1/22,66,2.抗ds-DNA,是唯一和疾病活动有关的自身抗体SLE标记抗体之一与疾病活动性及预后相关，特异性达95，敏感性仅70提示肾脏损害,2018/1/22,67,抗ds-DNA,特异性达95，敏感性仅70， 与疾病活动性及预后相关， 提示肾脏损害,2018/1/22,68,3.抗Sm抗体,是SLE标记抗体之一与活动无关特异性达99，敏感性仅25可作为回顾诊断,2018/1/22,69,4.抗RNP抗体、抗SSA(Ro) 、抗SSB(La),特异性不高,5.抗核小体抗体（AnuA 特异性高,6.抗组蛋白抗体多见药物性狼疮,2018/1/22,70,（二）SLE中其它自身抗体,抗磷脂抗体(ACL、狼疮样抗凝物抗RBC抗体 溶贫抗血小板 抗体 血小板减少抗神经元抗体 精神神经狼疮ANCARF 因此，SLE是自身抗体最多的一个疾病。,2018/1/22,71,（三）免疫病理检查, 肾穿刺检查LN的肾脏免疫呈现多种Ig和补体成分沉积，“满堂亮”,2018/1/22,72,肾活检： 对狼疮性肾炎的诊断、治疗及估计予后均有价值。 活动性病变多效好 慢性病变为主效差1、活动性病变： 肾小球坏死、细胞新月体、透明血栓、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎。2、慢性病变： 小球硬化、纤维新月体、间质纤维化、小管萎缩。,2018/1/22,73,皮肤狼疮带试验：SLE活动性,2018/1/22,74,（四）与SLE活动性相关检查,血尿异常：血液系统与肾受损ESR增快：疾病活动低补体血症： C3、C4在疾病活动时下降抗ds-DNA是唯一和疾病活动有关的自身抗体,2018/1/22,75,（五）X线及影像学检查： 有助于早期发现器官损害。头颅MRI、CT；超声心动图,2018/1/22,76,六、诊断与鉴别诊断 (Diagnosis and Differential diagnosis),2018/1/22,77,1、明确诊断2、评估SLE疾病严重程度和活动性,诊 断,2018/1/22,78,一）诊断标准：1982年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准11条，符合4条可诊断，其特异性为98，敏感性为97。,2018/1/22,79,表 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准 标 准 定 义颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个关节浆膜炎 胸膜炎、心包炎肾脏病变 蛋白尿、细胞管型神经系异常 抽搐、精神病血液学异常 溶血性贫血，三系降低免疫学异常 LE细胞阳性或抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或 梅毒血清试验假阳性抗核抗体 阳性,2018/1/22,80,类风关：关节肿痛，晨僵时间长，对称性，关节畸形，ds-DNA(-)、Sm（-）原发性血小板减少性紫癜原发性肾小球疾病其他风湿病,二）鉴别诊断,2018/1/22,81,三）判断活动的严重度：指导治疗及估计疗效。积分10分以上说明明显活动。8 4 2 1 ,抽搐精神异常脑血管意外脑定位损害颅N损害视力下降血管炎,肌炎关节炎狼疮性头痛血尿蛋白尿管型尿脓尿,皮疹脱发,发热白细胞血小板,2018/1/22,82,提示SLE活动的主要指征,疲乏、体重下降发热（除外感染）皮肤粘膜表现（新发红斑、脱发、粘膜溃疡）关节肿、痛胸痛（浆膜炎）泡沫尿，尿少，水肿血管炎头痛、癫痫发作（除外中枢神经系统感染）血三系减少（除外药物因素）尿异常血沉增快肾功能异常低补体血症DNA抗体滴度升高,2018/1/22,83,七、治疗与预后 (Treatment and Prognosis),2018/1/22,84,治疗原则：要求早期诊治、治疗要个体化、活动期强化治疗、缓解期维持治疗。1、一治疗2、药物治疗3、特殊治疗,(一)治 疗,2018/1/22,85,1. 药物治疗 (掌握风险与效益),糖皮质激素(Glucocorticoid) 免疫抑制剂(Immuno-suppressive drugs)其他对症药物,2018/1/22,86,轻型SLE治疗,(皮疹、光过敏、关节炎或轻度胸膜炎、无明显内脏损害)非甾体抗炎药（NSAIDs）羟氯喹 200mg每日次小剂量糖皮质激素必要时免疫抑制剂 (权衡利弊),2018/1/22,87,原 则 对症治疗，不能阻止肾损害的进展 减量不宜过快每1-2周减10%（0.5mg/kg更慢） 不宜长期大量使用 方 法 口服：强的松 每日12mg/kg，68周减量 冲击治疗：甲基强的松龙 1.0g连续3天。 适应症 狼疮脑病 白细胞和血小板减少、溶贫 近期出现大量蛋白尿 高热、血管炎较重的 副作用 感染、高血压、高血糖、应密切 观察,重型SLE治疗(诱导缓解和巩固治疗) 糖皮质激素