研究生班医学统计学2011-实验设计

研究生班医学统计学2011,实验设计,实验性研究,实验（Experiment）指由研究者主动地决定给予部分实验对象某种处理，给予另一部分对象某种对照处理的研究设计形式，这种处理的分配常常是随机的。用随机化分组来平衡混杂因素对实验结果的影响。常用的研究方法有：基础实验研究、临床试验研究、现场试验研究,实验设计（Experimentaldesign）,是通过对象的选择、处理因素的合理分配、结果指标的准确测量和恰当的资料分析来提高组与组间非处理因素的一致性，使实验结果有较好的可比性，并且较好地控制误差，用较小的样本获取可靠的结论。,实验性研究的一般特征(1),对研究对象进行干预在干预前，研究对象是同一群体实验性研究的三个要素研究对象研究（处理）因素（何种干预）效应指标（干预的评价指标）,实验设计三要素,例如，用两种药物治疗糖尿病病人，观察比较两组病人血糖、尿糖的下降情况，这里所用的药物为处理因素、糖尿病病人为受试对象，血糖值、尿糖值为实验效应。处理因素研究对象效应指标降血糖药糖尿病病人血糖值尿糖值,研究因素(studyfactor),含义也称处理因素或受试因素，指作用于受试对象并在研究过程中表现出效应的因素；它可以是外部的因素，如物理的、化学的、生物的、社会的因素等，也可以是研究对象自身具有的，如年龄、性别、遗传等。,选择处理因素应遵循以下基本原则：,处理因素必须标准化研究因素施加于研究对象，其成分、形式、施加强度、时间、方法、环境条件和施加人员等必须固定。如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，保持不变，如在进行药物疗效的试验观察中，在整个试验过程中，所使用药物的生产厂家、批号、药品标准等必须一致。所以，在实验设计时，必须制定处理因素标准化的具体措施和方法。,研究对象(studyobject),又称受试对象，是指被研究因素作用的对象。研究对象可以是动物（包括寄生虫、细菌、病毒等微生物）和植物，也可以是某个器官、组织、细胞、亚细胞或血清等生物材料；还可以是人体，包括健康人和病人。当医学研究受试对象为人时，一般先做动物实验后再做人体观察，如新药疗效的观察一般是先做动物实验，初步观察其疗效和副作用后，再进一步在患者身上做临床试验，以确定其疗效和副作用。有些实验则可直接在人体进行观察，如生理、生化正常值的测定等。,研究对象(studyobject),研究对象必须具备反应性（敏感性）和稳定性：指研究对象接受研究因素后能做出有效反应，并且这种反应的走向反应趋向一致。同质性：所选的研究对象的种属、生物学特性及其他条件均衡一致。依从性：研究对象接受研究因素的合作程度。临床研究的高依从性是建立在患者自愿、诊断正确、研究因素有效、无严重毒副作用的基础上，并与病情轻重、患病时间、患者的心理状态、医务人员的服务质量以及环境条件等有密切关系。,研究效应(experimentaleffect),又称实验效应或效应指标，是研究因素作用于研究对象后呈现的反应，或在研究因素存在下研究对象受到的影响；效应的具体表现形式是指标，通过观察指标表达，定量或定性地反映实验效应。,研究效应(experimentaleffect)(2),选择指标的要求：要反映研究目的和内容；指标分为主要指标和次要指标，主要指标是反映研究的核心问题，必须齐全，一个不可少；次要指标是辅助说明问题的，可依其价值大小选取；标准化：指标的采集方法、部位、时间、保存、运输、测定方法和测定条件等方面应固定化；指标应具备：客观性、准确性、精确性、特异性或关联性、灵敏性、重复性、可行性、先进性。,选择观察指标的基本原则,客观性：主观指标和客观指标。尽可能选择客观指标，避免一些笼统的、不确切的指标。有时，客观指标还具有判断的主观性问题，如X线胸片是客观的，但判断时存在主观性问题，所以，对于这种情况，须制定明确的判断标准。准确度(accuracy)：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响。,选择观察指标的基本原则,精密度(precision)：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响；灵敏性(sensitivity)：表示指标检出真阳性的能力，可减少假阴性率，如血红蛋白含量和血清铁蛋白均为反映贫血的指标，但灵敏度不同。特异性(specificity)：表示指标检出真阴性的能力，减少假阳性率，如碱性磷酸酶和甲胚蛋白均为反映原发性肝癌的指标。先进性：要选择高、精尖、新的指标。,实验性研究的一般特征(2),实验性研究的三个原则：对照(Control)随机（Random)重复(repeat)以人为基础的实验，还要增加盲法（blindmethod）的原则。,要分清处理因素和非处理因素,非处理因素是指对评价处理因素作用有一定干扰，但研究者并不想通过实验考察其作用大小的因素，例如，病人的病情、病程等。在实验过程中，处理因素和非处理因素均影响实验结果，例如，研究综合治疗糖尿病的效果，处理因素为药物治疗加饮食疗法；合理调配作息时间和其它辅助治疗措施也能缓解症状，有助于康复，但不是本次研究的处理因素，而是非处理因素。研究者应采取各种措施，尽可能使非处理因素在所比较的各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用。,处理因素+非处理因素,实验效应+非实验效应,非处理因素,非实验效应,-）,处理因素,实验效应,处理组：,对照组：,对比,含义：对照是随机选取一组或几组同质的研究对象，分别接受与实验组不同的处理，以比较对照组与实验组之间的差异，说明研究因素的效应大小。,对照（Control）,在生物科学实验中，影响实验结果的因素很多，有些因素是可以控制的，有些则难以控制，为解决多因素及难以控制因素的影响，实验中设立对照组，用对照组和实验组间的比较来鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除各种非处理因素和无关因素的影响，以便充分显示处理因素的作用，并使实验结果误差得到尽可能地缩小。,对照的基本形式,空白对照：对照组不施加干预，即对照组的处理因素为“空白”。例如，在某种可疑致癌物的动物诱癌实验中，设立与实验组动物种属、窝别、性别、体重相同或相近的动物空白对照组，以排除动物本身可能自发肿瘤的影响。观察维生素A预防肺癌的作用，试验组的石棉矿工每天口服一定剂量的VA，对照组的石棉矿工不服VA，比较两组工人肺癌发生率。空白对照主要用于无损伤、无刺激的实验研究。,对照的基本形式,实验对照：对照组不施加干预，但施加某种与处理因素有关的实验因素。例如，观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组儿童课间加食含赖氨酸的面包，对照组儿童课间加食不含赖氨酸的面包。处理因素是赖氨酸，非处理因素的面包量两组是相同的。,对照的基本形式,标准对照：对照组的干预采用标准方法和常规方法。例如，在临床试验某种新药或治疗方法中，对照组患者采用目前疗效确定的某种药物或治疗方法，试验组患者采用某种新药或治疗方法，前者就是标准对照。以某疗法为标准对照组时，应注意标准组必须是代表当时水平的疗法，切不可用降低标准组的方法使实验效应提高。但实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致，常常影响对比效果。,对照的基本形式,相互对照：不专门设立对照组，而是两个或几个实验组相互对照。例如，用莫雷西嗪治疗冠心病、高血压、心肌病和失调症引起的室性早搏时，设立冠心病组、高血压组、心肌病组和失调症组四个治疗组，相互比较它们的疗效。,对照的基本形式,潜在对照：不设立专门的对照组，而是以过去研究结果作为对照，又称历史对照。例如，断指再植第一次成功的报告。除了公认的难治性疾病如恶性肿瘤、狂犬病等的少数疾病外，一般不宜使用这种对照。用时要特别注意资料的可比性。,对照的基本形式,自身对照：对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作为对比。一般情况下还要求设立平行对照组。,对照的基本形式,配对对照：把研究对象条件相同的两个配成一对，分别给以不同的处理因素，对比两者之间的不同效应。配对对照常用于动物实验，临床试验也可采用，但严格地说，很难找到相同或十分相似的对子。,对照的基本形式,安慰剂对照(placebocontrol)：对照组采用一种无药理作用的物质,可以称它为“假药”，但其剂型或处置上不能为受试者识别,称之为安慰剂。目的消除病人心理作用。,随机化（Randomization）,在在实验过程中，许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，即抵消未知干扰因素的影响，保证实验组和对照组之间的均衡性，主要手段是随机化。只有通过随机化分组，才能避免由于各种客观因素与主观因素可能引起的偏性，减少系统误差，并可使其产生的总效应归于总的实验随机误差中。此外，随机化也是对资料进行统计推断的前提，只有满足随机化原则的资料才能应用各种统计分析方法。,随机化（Randomization）,所谓随机，就是每一个受试对象都有同等的机会被抽中或被分配到任何一个组中去，抽中或分组的结果不受人为因素的干扰和影响。,随机化的实施（方法）,随机随便随机化的方法有多种，最简单的如抽签。但在实验设计中广泛应用随机数字表和随机排列表。,完全随机化,设大鼠15只，编为115号，请利用随机数字表，随机化分为3组。,例,例,将15只大白鼠，按窝别、体重、性别，分层5层，每层3只，请按随机化方法分组,均衡性,含义：在实验中，受试对象除了观察的某种被试因素不同外，其他一切条件尽可能与对照组相同或相近。均衡的意义：以消除非被试因素对试验效应的影响。,重复（Replication）,广义地讲，重复包括：整个实验的重复、用多个实验单位进行重复、同一实验单位的重复观察。决定重复性的关键是样本含量，故常将重复性简化为“样本含量”。,影响样本含量的因素第一类错误的概率，；第二类错误的概率，或检验效能1-；容许误差，；观察资料的变异度，；,样本含量的估计,假设检验中常用的几种样本含量估计方法,样本均数与总体均数（或配对设计的均数）的比较,有单侧和双侧之分，只取单侧值。,例,某医师试验某种升白细胞药的疗效，先以9例低白细胞病人做预试验，结果计算出用药前后白细胞差值的标准差为2.5千个/mm3(或109/L)，现要做正式临床试验，且要求白细胞平均上升1千个/mm3(或109/L)才算该药有临床实际有效，问要多少病人进行正式临床试验？,解：本例1，2.5，单侧0.05,单侧0.1，先以查t界值表,得u0.051.645，u0.101.282，代入上述公式：,2.两样本均数比较,在作两种处理动物冠状静脉窦的血流量实验时，A处理平均血流量增加1.8mlmin，B处理平均血流量增加2.4mlmin。设两处理的标准差相等,均为1.0mlmin，0.05，0.10，若要得出两处理差别有显著性的结论，需多少实验动物？,例,解：本例2.41.80.6，1，双侧0.05，0.1。先以查t值表得u0.05/21.96，u0.11.282，代入上述公式：,3.多个样本均数比较,例,拟用四种方法治疗贫血患者，估计治疗后血红蛋白量（g/L）增加的均数分别为18、13、16、10，标准差分别为10、9、9、8，设=0.05，=0.10，若要得出有差别的结论，问每组需观察多少例？,5.样本率与总体率的比较(大样本),例,已知用常规方法治疗某病的有效率是80，现试验一种新的治疗方法，预计有效率是90。给定=0.05，=0.1，问至少需要观察多少病例？,解：双侧=0.05，单侧=0.1，代入公式,6.两独立样本率比较,例,初步观察甲乙两药对某病的疗效，得甲药有效率60%，乙药85%，现拟进一步作治疗试验，设=0.05，=0.10，问每组需要观察多少例？,解：本例用双侧检验，p10.60，p20.85，u0.05/2=1.96，u0.101.282代入公式得即每组需要64例，两组共需128例。,盲法（blind）,特别在临床试验中，对主观指标的测量更