应用阿托西班治疗早产.doc

-专业文档，值得下载!-专业文档，值得珍藏！-Drugs2004；64(4)：375-382VassilisTsatsaris，BrunoCarbonneandDominiqueCabrol应用阿托西班治疗早产【摘要】催产素拮抗剂是具有催产素九肽结构的合成拟似物。它们通过与催产素竞争结合子宫肌层的受体而发挥作用。动物试验和初步临床试验已经对多种制剂进行了研究，其中阿托西班是临床试验广泛的研究目标。在一个超过500名患者的大规模安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，阿托西班可以减少7天后早产分娩的患者数，并且不良反应并不多于安慰剂组。在比较阿托西班与肾上腺素能受体激动剂的大规模多中心研究中，两种药物延长妊娠48小时和7天的有效性相似。肾上腺素能受体激动剂组患者的不良反应，特别是心血管方面的不良反应更为常见。这时不得不停止治疗的患者明显多于阿托西班组。没有发现与阿托西班相关的胎儿不良反应，特别与肾上腺素能受体激动剂不同的是，阿托西班对基线胎心率没有影响。两组间的新生儿结局没有显著差异。尚未证实最初48小时后进行维持治疗的效果。因此，催产素拮抗剂与肾上腺素能受体激动剂的有效性相似，且不伴有严重的不良反应。催产素拮抗剂是特异性的宫缩抑制剂，已经被欧洲药物总署(EuropeanDrugAgency)认可。它们可以作为治疗早产的选择，特别是在具有心血管合并症风险的患者(例如多胎妊娠、心脏病等)中。早产仍然是引起新生儿发病和死亡的首要原因。1，2而最近临床实践中采取的措施主要是减轻早产的后果而不是预防早产。与此同时，儿科的治疗方法也在不断改善。基于许多因素，仅靠宫缩抑制剂明显不能解决早产的问题。首先是感染，这是早产已知最重要的原因之一，3，4它常常使抑制宫缩不能发挥作用，甚至使之与胎儿的最佳利益相悖。其次，早产分娩风险的临床预见性标准(评估宫缩和宫颈改变)存在不足1，宫缩抑制的使用经常是过度的。5最后一点，很长时间以来被用作抑制宫缩的参考药物，肾上腺素能受体激动剂(或拟似物)，具有包括肺水肿、心律失常，甚至死亡在内的常见和严重的不良反应。6，7尽管如此，抑制宫缩在先兆早产分娩的治疗中仍然具有重要地位，特-专业文档，值得下载!-专业文档，值得珍藏！-别是因为延长妊娠。即使很短暂也能使皮质激素的使用和宫内转运的实施成为可能。此外，在非常早期早产的情况下，新生儿由于各个器官不成熟和脑室内出血而极端危险，此时即使延迟分娩几天也可能挽救生命。8因此，产科医生需要与肾上腺素能受体激动剂同样有效，而不良反应和严重并发症更少的宫缩抑制剂。催产素拮抗剂和钙通道拮抗剂可以满足这些要求。本文旨在向读者提供目前治疗早产使用的主要催产素拮抗剂阿托西班的生理和药理学数据，以及相关临床研究。通过Medline检索1960年到2003年11月间涉及催产素拮抗剂和阿托西班的文献。使用的关键词有“atosiban”(阿托西班)、“oxytocinantagonist”(催产素拮抗剂)和“tocolytic”(宫缩抑制)。1早产的病理生理学催产素和精氨酸升压素(AVP)是垂体后叶分泌的两种九肽；它们仅有两个氨基酸不同。9垂体以脉冲式分泌催产素。催产素还可以由子宫肌层、胎盘、卵巢和胎膜产生。10催产素一直被认为在早产和足月产的启动中发挥着重要的作用。尽管早产可能被视为一种多种病因的综合征，催产素对子宫的作用在很大程度上仍然可能是子宫肌层活化的共同步骤。在早产分娩启动的几个病理生理学过程中，与在足月分娩中观察到的一样，子宫肌层的催产素受体浓度较早增加。11然而尚不清楚释放到血流中的催产素增加、子宫催产素受体上调或局部催产素的释放是否是主要机制。12-14尽管对此很少有研究，但其中可能还会涉及到升压素对子宫升压素V1A受体的作用。15几年前将乙醇(酒精)用于抑制宫缩被认为是通过抑制神经垂体内源性催产素和AVP的分泌而发挥作用的。9催产素通过两个独立的途径对子宫收缩的发动起作用。首先，通过与平滑肌细胞膜表面的受体结合，经过肌醇三磷酸(IP3)途径(并可能活化钙通道)增加细胞内Ca2+的浓度。9其次，它通过二酰甘油途径诱导了蜕膜和胎膜内前列腺素(PG)的分泌。这些前列腺素通过旁分泌作用于子宫平滑肌细胞并激活子宫收缩。前列腺素还增加了这些细胞的催产素受体浓度。9由于这些报道表明催产素在早产的发动中发挥了作用，近年来已经有人致力于将催产素拮抗剂用于抑制宫缩。-专业文档，值得下载!-专业文档，值得珍藏！-2药理学阿托西班，1-(3-巯基丙酸)-2-(0-乙基-D-酪氨酸)-4-苏氨酸-8-L-鸟氨酸催产素，是一种合成的环性九肽，是催产素受体的一种竞争性拮抗剂。16催产素分子在1、2、4和8位被修饰后能够竞争性地、剂量依赖性地完全抑制催产素对子宫收缩的作用。17体外研究表明阿托西班抑制了催产素诱导的IP3和细胞内Ca2+的增加，并减少了子宫肌层的收缩。15催产素拮抗剂能够在绵羊体内抑制催产素诱导的PGF2的产生。18另一方面，它们并不影响PGE2的释放；这一点很重要，因为PGE2能够保持胎儿动脉导管的通透性。9，1921药代动力学在健康的非妊娠妇女和妊娠妇女中研究了阿托西班的药代动力学。在对11名非妊娠妇女的研究中，Lundin等人20描述了单次静脉注射10nmolkg药物后的药代动力学。清除速率是0.6230.099Lhkg(平均值的标准误SEM)，半衰期是16.22.4分钟(SEM)。静脉给药28分钟后出现血浆峰浓度。没有发现血流动力学改变或其他副作用。其他研究21,22报道其生物利用度为97，33与血浆蛋白结合，13与红细胞结合。药物在非妊娠妇女体内的分布容积为13.1L3.8(平均值标准差)。Goodwin等23研究了阿托西班在8名有早产子宫收缩的妊娠妇女体内的药代动力学。以300ugmin的速率静脉持续输入阿托西班6小时或达到12小时的最长输注时间，直至子宫停止收缩。血浆阿托西班浓度在1小时内达到稳定状态(44273ugL平均值标准差)。在输液完成后，血浆阿托西班浓度迅速地以二次方衰减(起始半衰期为133分钟；终末半衰期为10218分钟)。有效半衰期为183分钟。清除速率为41.88.2Lh，分布容积18.36.8。Valenzuela等评估了248名进行选择性剖宫产的妇女体内阿托西班通过胎盘的情况。以300ugmin的速率输入阿托西班，直至脐带被钳夹。研究显示仅有非常少量的阿托西班通过了胎盘。胎儿和孕妇体内阿托西班浓度的平均比值(标准差)为0.1240.025。胎儿循环中的药物浓度不随着输注的延长而增加，表明该药物不在胎儿体内蓄积。-专业文档，值得下载!-专业文档，值得珍藏！-3临床试验31初步研究最初是在非妊娠妇女中证实了阿托西班能够抑制子宫收缩。25静脉注射0.21.25mg阿托西班可以减少加压素诱导的宫缩强度和频率。20世纪80年代末，出版了第一篇关于催产素拮抗剂抑制宫缩的报道，它来自斯堪地那维亚的研究：这篇出版物26是关于13名孕28到36周的先兆早产住院病人的初步研究。在休息2小时后，按10100ugmin的速率给患者输入阿托西班110小时。每名患者的宫缩频率都有所减少，并且有8名患者的宫缩消失。宫缩抑制作用是剂量依赖性的。没有孕妇或胎儿的不良反应。第二个研究采用了同样的设计，包括12名孕27到33周的患者。279名患者的宫缩消失。3名孕周小于28周的患者对治疗没有反应；其原因可能是在这么早的孕周催产素受体浓度低的缘故。9因此，这两篇斯堪地那维亚的研究发现阿托西班与86患者的宫缩抑制效果有关，并且在孕28周之前可能无效。由于它们不是比较研究，需要进行安慰剂与阿托西班的临床比较试验。32阿托西班的临床评估催产素拮抗剂与安慰剂和肾上腺素能受体激动剂有效性的比较。321阿托西班与安慰剂1994年，Goodwin等19出版了旨在比较阿托西班和安慰剂抑制宫缩有效性的随机试验的研究结果。患者入组时都是孕2036周。以300ugmin的速率静脉持续输入阿托西班或安慰剂，最长12小时。112名患者随机分组，56名分至阿托西班组，56名分至安慰剂组。与安慰剂组相比，阿托西班组的子宫收缩明显减少(阿托西班组的宫缩频率减少百分比为55.336.3平均值标准差，安慰剂组为26.740.4，p=0.004)。阿托西班组有25的患