B淋巴细胞介导的体液免疫应答PPT课件

B细胞介导的体液免疫应答,2,体液免疫应答（humoral immune response，HI） B细胞介导的特异性免疫应答。Ag B细胞活化、增殖、分化 浆细胞 抗体Ag ：TD-Ag B细胞活化需要Th2细胞辅助 TI-Ag B细胞活化不需要T细胞辅助HI：初次应答 初次应答APC是DC和M 再次应答 再次应答APC是Bm，发生Ig类别转换 和亲和力成熟,Introduction,3,感应阶段,抗原的处理、呈递,反应阶段,效应B细胞的形成增殖以及记忆B细胞的形成,效应阶段,效应B细胞产生抗体抗体与抗原结合,第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答,Phases of humoral immune responses,4,B细胞由BCR识别抗原 BCR：mIg + Ig/Ig 未成熟B：mIgM 成熟B: mIgM，mIgD,一、B细胞对TD-Ag的识别,5,一、B细胞对TD-Ag的识别,BCR识别抗原的特点：BCR不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂质和小分子化合物BCR可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性B细胞与T细胞识别同一抗原的不同表位（epitope, B细胞表位，T细胞表位),7,BCR识别抗原的作用：1.产生B细胞活化的第一信号 2.将抗原肽-MHCII类分子复合物提呈给Th细胞识别 活化的T细胞给B细胞提供第二信号,一、B细胞对TD-Ag的识别,8,信号1：BCR直接识别抗原表位 （Ig、Ig将信号1传入B细胞中） 共受体：CD19/CD21/CD81信号2： T细胞 B细胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1细胞因子：IL-4、5、6,二、B细胞活化需要的信号,9,（一）B细胞活化的第一信号1.信号1：BCR直接识别抗原表位（Ig、Ig将信号1传入B细胞中）,二、B细胞活化需要的信号,10,（一）B细胞活化的第一信号 2.B细胞活化辅助受体 由CD21、 CD19、CD81以非共价键结合而成加强由BCR复合物传导的信号，降低抗原激活B细胞的阈值，提高B细胞对抗原刺激的敏感性。,二、B细胞活化需要的信号,11,一、B细胞活化的第一信号 2.B细胞活化辅助受体 （1）CD21：CR2与C3d结合（抗原或抗原抗体复合物-C3d)；胞浆区无酪氨酸残基，不能传递活化信号,二、B细胞活化需要的信号,12,（一）B细胞活化的第一信号 2.B细胞活化辅助受体（2）CD19：胞浆区有9个保守的Tyrosine残基。CD19胞内酪氨酸磷酸化，募集含SH2结构域的信号分子（lyn,fyn等），从而加强膜信号转导(3)CD81: 稳定CD19/CD21/CD81复合物,二、B细胞活化需要的信号,13,思考：若将小鼠的C3，CR2或CD19基因敲除，对小鼠的免疫功能有什么影响？（共受体使B细胞活化信号增强1000倍）,二、B细胞活化需要的信号,14,BCR识别抗原后，抗原与BCR交联参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生多聚作用BCR- Ig/ Ig 与CD21/CD19/CD81聚合多聚化的结果: Syk家族（类似于ZAP-70)的成员彼此成簇，相互磷酸化，PTK激活,B细胞第一活化信号的转导,二、B细胞活化需要的信号,15,16,BCR交联介导的信号转导途径,抗原对B细胞识别结构的交联,蛋白酪氨酸激酶Syk活化,信号转导途径启动,转录因子和基因激活,17,BCR复合物与T细胞复合物介导的细胞信号转导的比较,19,（二）B细胞活化信号2：信号1：BCR直接识别抗原决定基 （Ig、Ig将信号1传入B细胞中） 共受体：CD19/CD21/CD81信号2： Th细胞 B细胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1细胞因子：IL-4、5、6,第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答,20,Two-Signal Model of Humoral Immune Response,二、B细胞活化需要的信号,21,22,TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与,Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号,Th与B细胞直接接触、释放细胞因子,（三）T细胞与B细胞的相互作用,1.初始Th细胞激活2.Th细胞与特异性B细 胞的结合3.特异性B细胞活化,Th细胞对B细胞活化的辅助,24,The interactions of helper T cells and B cells in lymphoid tissues,25,Bm 细胞,26,三、B细胞的增殖和终末分化静息B细胞活化B细胞增殖分化浆细胞Ab,第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答,记忆性B细胞,B细胞激活、增殖与分化过程中，都需要Th细胞的辅助。Th对B细胞的辅助：外周淋巴器官的T细胞区和生发中心,27,四、B细胞在生发中心的分化成熟,毛细血管后小静脉,次级淋巴滤泡（生发中心）,初级淋巴滤泡,浅皮质区,深皮质区,输入淋巴管,静脉,动脉,28,B细胞在生发中心分化成熟,Ag组织DC捕捉、加工Ag局部淋巴结T细胞区 B细胞穿越HEVT细胞区， DC捕捉 带特异性 BCR的B被捕捉， 表达特异性TCR T细胞 B活化 Th 活化 浆细胞 部分B进入初级淋巴滤泡， 产生抗体（少） 分裂增殖，形成生发中心 参与即刻防御,29,Dark zone 生发中心母细胞Centroblast为主， 极强的分裂能力，但无mIg表达. 少量FDC（Follicular DC）. Light zone 生发中心细胞Centrocyte聚集，体积小， 细胞分裂能力弱，再度mIg表达，阳性选择。 众多FDC（FDC高表达CD21，与C3d-Ag/Ab复合物结 合；FcR与Ag/Ab复合物结合）、Th。 大多数细胞凋亡（不与Ag结合，无第一信号）。,生发中心的组成,四、B细胞在生发中心的分化成熟,抗原选择亲和力成熟类别转换,寡克隆性,中央母细胞,中央细胞,体细胞高频突变,易染体巨噬细胞（生发中心中，含不规则碎片）,32,（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 体细胞高频突变(somatic hypermutation)：生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的点突变。 特点：（1）Ag诱导下发生； （2）只发生在生发中心； （3）作用于成熟B已重排过的V基因； （4）点突变方式（主要）； （5）CDR的核苷酸序列容易发生突变； （6）产生Ig亲和力成熟现象。,体细胞高频突变与Ig基因重排导致的多样性一起，导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。,四、B细胞在生发中心的分化成熟,33,34,抗体亲和力成熟（affinity maturation) 只有表达高亲和力BCR的B细胞才能有效 地结合抗原，在特异性Th辅助下增殖并产生 高亲和力的抗体. Most B cells with BCRs, which couldnt bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted.,四、B细胞在生发中心的分化成熟,Affinity = attractive and repulsive forces,Affinity,Strength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining site,36,37,（二）Ig类别转换（class switching） B 细胞在IgV 基因重排后，其子代细胞均表达同一IgV 基因，但其重链Ig C基因的表达在经抗原刺激时是可变的。 特点：Ag诱导产生；接受Th1 / Th2分泌的CKs调节。,四、B细胞在生发中心的分化成熟,38,Class switching in immunoglobulin heavy chain genes,39,41,IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph node,42,（三）浆细胞的形成 浆细胞又称抗体形成细胞（antibody forming cell，AFC),是B细胞分化的终末细胞。（四）记忆性B细胞的产生 进入血液再循环 表达CD27, 较高CD44,四、B细胞在生发中心的分化成熟,43,根据激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1抗原和TI-2抗原两类TI-1抗原：细菌胞壁成分（LPS）。 高浓度诱导多克隆B细胞增殖、分化（丝裂原受体结合抗原）。 低浓度诱导特异性B细胞活化（BCR结合抗原）.TI-2抗原：荚膜多糖，具有高度重复的结构，只能激活成熟的B细胞。,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,44,45,激活特点： TI-1：B细胞表位+B细胞丝裂原高浓度时，致多细胞克隆活化；低浓度时，只有带Ag特异BCR的B才能活化；无需Th参加成熟或不成熟B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM；不能形成免疫记忆 TI-2：重复B表位，多为细菌胞壁与荚膜多糖，注意表位密度诱导调理作用无T细胞条件下不能诱导抗体产生（原理不明）,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,46,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,47,48,临床意义病原体TI-Ag浓度低，直接诱导机体产生抗体，不需Th，故早于TD-Ag诱导的免疫应答。细菌有荚膜多糖TI-2抗原，抵抗吞噬细胞的吞噬和消化。由TI-2Ag诱导的抗体能迅速与多糖抗原结合，利于吞噬。,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,49,（一）初次免疫应答primary response潜伏期对数期平台期下降期（二）再次应答 二次免疫应答secondary response 或 回忆应答 anamnestic response,第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律,50,Primary immune response，APC是DC。Secondary immune response，APC可以是Bm，有类别转换和Ig亲和力成熟等。抗体产生的一般规律： 初次免疫应答: IgM为主，抗体亲和力低。再次免疫应答：所需抗原量小；潜伏期短；抗体合成快速到达平台期, 持续时间长；抗体维持时间久；抗体主要为IgG，亲和力高。有Ig类别转化。有免疫记忆。,第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律,再次应答抗体产生特征：潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高抗体维持时间长诱发