RAS阻断与肾脏保护PPT课件

RAS阻断与肾脏保护,一、RAS概况,紧素血管紧张素原（Agt）血管紧张素（Ang）血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素（Ang）血管紧张素受体（ATR）,血管紧张素产生途径,经典途径,血管紧张素原血管紧张素血管紧张素,旁路途径,肾素ACEAT1,tpA组织蛋白酶tonin,组织蛋白酶GCAGE胃促胰酶AT2,血管紧张素的生物效应（血流动力学）,肾脏效应：肾小球 RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性管球反馈肾小管：钠、水血管醛固酮其他体液因子：PG、ET、BK对中枢及周围神经系统的影响,血管紧张素的生物效应（非血流动力学）,促生长促炎症代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨大分子物质细胞外基质、纤溶系统醛固酮促硬化效应,AT1和AT2受体的作用,二、RAS与肾脏损害,肾脏疾病RAS调节异常循环中RAS呈抑制状态肾组织局部RAS呈亢进状态肾内RAS再分布改变肾内Goldblatt高血压ACE I/D基因多态型,RAS与慢性肾脏病进展机制,肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变肾小球高滤过及系膜细胞收缩肾小球滤过孔大小选择性异常增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率肾小球滤过孔电荷选择性异常增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生毛细血管内皮细胞功能异常,促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生,肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病进展到晚期肾脏硬化的前驱肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调细胞肥大：Ang-TGF1、Ang-P21、Ang-P27细胞增生：Ang-PDGF、Ang-6FGF,促进细胞外基质（ECM）积聚,细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征性病理改变Ang促进ECM合成：TGF 、PDGF、BFGF、ET-1Ang抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性（丝氨酸蛋白酶，MMP）促进蛋白降解酶抑制物合成（TIMP-1，2，3）促进PAI-1活性Ang改变纤维母细胞表型肌纤维母细胞,Ang与TNF,Ang可增加机体外培养肾细胞TNF表达ACEI或ARB可部分降低肾组织TNF表达,血管紧张素诱导肾脏损害的机制,三、阻断RAS对肾脏保护机制,阻断RAS措施,-受体阻滞剂ACEIARBRAS基因敲除,肾素Ang生成，缓激肽AT1受体阻断,ACEI和ARB作用部位,ACEI和ARB肾保护机制,降低系统血压促进肾脏排钠降低系统性高血压肾小管Na+、K+交换对利尿剂敏感性扩张周围血管抑制A抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成,改善肾脏血液灌流扩张血球小动脉降低肾小球内压减缓慢性病变肾小球内压、高灌注、高滤过扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理缓激肽作用学说A受体密度学说,改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿,减少细胞外基质的蓄积,提高机体对胰岛素的敏感性 降低血脂 降低血尿酸 改善心功能,四、ACEI在肾脏病中正确应用,（一）临床应用指征 1、降低高血压,高血压致肾损害机制,ESRD,肾脏病合并高血压治疗的目标,尿蛋白1g/小时,血压应达到130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）血压应达到125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）,2、减少蛋白尿,蛋白尿致肾损害机制,ACEI减少尿蛋白的机制1）改善肾小球内“三高”2）改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压：尿白蛋白排泄半增高即应用ACEI蛋白尿较重：降蛋白尿效果更好，可减少30%50%,3、延缓肾脏损害慢性肾脏疾病进行性发展的影响因素,遗传易感性血流动力学因素尿蛋白,系统性高血压肾小球内压细胞成分细胞生长因子血管活性物质高血糖高血脂高尿酸,因有细胞浸润细胞TGFCTGFRASET,血液成分不正常,ACEI延缓肾损害进展的机制1)减少尿蛋白2)减少肾脏细胞外基质蓄积，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化。,ACEI对缓激肽影响,（二）临床应用方法,1、降低高血压：需从小剂量开始应用，逐渐加量至起效；无特殊降压需要，首选长效ACEI。 肾性高血压降压方案,ACEI/ARB 达标：维持用药，每2W复查 2W未达标（Scr 1.5mg）加襻利尿剂未达标 加长效CCB 达标未达标 加大ACEI/ARB剂量 达标未达标 基础心率85次/分 加-B 基础心率30%ACES剂量降低50%加其它药控制血压至目标值4周后复查，如果稳定，按A处理，如仍30%升高，停用ACEI用其它药物控制血压,C,血清肌酐增加50%排除低灌注状态（容量减少和用NSAID）开通肾扫描血管造影排除双肾动脉狭窄低灌注状态被纠正后恢复ACEI使用,3、血钾升高ACEI引起高钾血症的主要原因1）饮食摄入过多2）醛固酮产生减少3）合用非甾体类抗炎药物4）GFR20ml/min时继发的钾清除率下降,4、其它过敏反应（神经性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）,五、ACEI使用时的注意事项,1、Scr265umol/L (3mg/dl)：ACEI应用存在争议，若用高度警惕高血钾,2、双侧肾动脉狭窄者禁用ACEI单侧肾动脉狭窄，对侧肾功正常者，可用ACEI，应从小剂量开始，监测血压及Scr变化,3、以下情况应注意,脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI与EPO并用，可影响EPO疗效与NSAIDS合用，可影响ACEI的降压疗效，并致Scr异常升高,4、血液透析者，应注意所用ACEI/ARB的 蛋白结合率：培哚普利，卡托普利，依那普利蛋白结合率低，透析后用药氯沙坦蛋白结合率高血液透析者，应用AN67透析器（聚丙烯晴透析膜）透析时，服ACEI可能引起过敏反应,5、应用ACEI期间密切监测Scr及血钾变化，用药前2月，宜每12周检测一次。若无异常变化，以后可酌情延长监测时间，若发现Scr或血钾异常增高，需及时处理。,六、雷米普利特点及临床应用,特点：1、是前体