基于益气养精法为主中医药分阶段结合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会基于益气养精法为主中医药分阶段结合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床与实验研究徐振晔金长娟王中奇。沈德义周卫东邓海滨张铭李敏吴继王立芳赵晓珍白冰苏婉阳柳摘要目的观察基于益气养精法为主中医药分阶段结合化疗治疗、期非小细胞肺癌的临床疗效及对肺癌生长转移的影响。方法采用前瞻性、多中心、随机、对照的临床研究方法，将纳入的病例例分为治疗组例和对照组例。对照组行单纯化疗，治疗组行化疗联合中医药治疗，化疗期间服用抗瘤增效方，化疗结束后服用肺岩宁方；实验研究建立肺癌荷瘤小鼠模型，观察分阶段给药对肺癌生长、转移的作用。结果治疗组与对照组近期有效率（）分别为和（），疾病控制率（）分别为和，治疗组优于对照组（）。治疗组与对照组的中位生存期分别为和个月，差异有显著性（）；生存率分别为和；年生存率分别为和，年、年生存率治疗组为、和，对照组均为，治疗组高于对照组（）。在疲劳、气短等肿瘤主要相关症状改善方面，治疗组优于对照组；不良反应观察，治疗组出现白细胞减少症、恶心呕吐等消化道反应较对照组少，差异有显著性（）；动物实验治疗组抑瘤率、肺转移控制率、小鼠生活质量均优于单纯化疗组（）。结论基于益气养精法为主中医药联合化疗对于延长晚期非小细胞肺癌生存期及改善生存质量均有良好效果。关键词益气养精法；中医药分阶段；化疗；晚期非小细胞肺癌（），（）（），（）（），（，、，（），（），（鼬）（）第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会；原发性支气管肺癌是当前世界各国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率己居各种癌症死亡之首。肺癌早期隐匿性强，确诊时大多已是中晚期，大部分已失去手术机会，延误了有利的治疗时机。因此，研究原发性支气管肺癌，尤其是失去手术机会的非小细胞肺癌（）的治疗方案，成为亟待解决的难题。中医学强调扶正与祛邪相结合的原则，根据化疗的不同时期，辨证采用中药辅助化疗，增效减毒，从而达到延长生存期的目的。本课题基于益气养精理论观察中药与化疗相结合治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，以及对患者生存期、生存率的观察，同时从动物实验角度观察抑瘤率、生存期等指标，探讨中医药分阶段结合化疗治疗晚期治疗策略的可行性，为中西医结合防治提供新方法。一、临床研究资料与方法纳入标准经线、等影像学、病理学、细胞学检查确诊为者。按年分期标准“确诊为期不能手术治疗的者。评分分，预计能完成化疗疗程或生存期个月者。年龄在周岁、性别不限。中医辩证分型符合精气两亏型者参照肺癌中西医综合治疗原发性支气管肺癌的中医辩证卫，选择肺气不足，肾精亏损证患者进行临床观察。主证（）气短，神疲乏力；（）腰酸腿软；（）头晕耳鸣（）畏寒怕冷（）舌红，或舌淡红少苔。次证（）自汗盗汗（）口干欲饮或少饮；（）夜尿频多；（）脉虚无力或脉弱少数。凡主证符合三项，次证符合一项或主证符合两项，次证符合两项者，即可确诊。排除标准不符合上述标准者；合并严重心、肝、肾病变和血液系统疾病者；肝转移、脑转移不能切除者；严重感染者；中医辩证上述主症少于两个、兼证少于两个者；未按规定用药者；拒绝化疗及未能完成全化疗疗程者。一般资料采用前瞻性、多中心、随机、对照、单盲的临床研究方法，将入选病例随机分为两组。本研究选择的例病例分别来自上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科、上海交通大学附属胸科医院中西医结合科、上海市嘉定区中心医院和上海中医药大学附属龙华医院胸外科个分中心，自年月年月期间治疗的住院患者，采用信封法随机分为治疗组（中药化疗组）例，对照组（单纯化疗组）例。因未能完成化疗疗程，对照组有例剔除，治疗组例剔除。对照组有例患者随访期间因疾病进展服用易瑞沙治疗，予剔除。故可评价的患者为例，治疗组例，对照组例。两组性别、年龄、病灶部位、细胞类型、分期、评分比较，差异无显著性（）。（见表）表两组一般情况（例）药物来源及制备中药由上海中医药大学附属龙华医院提供，抗瘤增效方主要由生黄芪、七叶胆、姜川连、制苍术等五味中药组成，水煎；肺岩宁方由生黄芪、黄精、干蟾皮、蜂房等中药组成，水煎。化疗药物，诺维本（），瓶，法国皮尔法第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会伯公司生产；健择（），瓶、瓶，美国礼来公司生产，顺铂（），瓶，齐鲁制药厂生产丝裂霉素（删），瓶，协和药业有限公司生产；长春花碱酰胺（），瓶，杭州赛诺菲制药有限公司生产。治疗方法对照组（单纯化疗组）采用（例），（例）或（例）方案化疗。方案（，第，天，静脉滴注；，第天，静脉滴注）；方案（，第，天，静脉滴注；同上）；方案（，第天，静脉滴注；，第，天，静脉滴注；同上）。治疗组（中药化疗组）中医药分阶段结合化疗法，第一阶段化疗采用例，例，例，同时口服抗瘤增效方，每次，每日两次，直到化疗疗程结束（天个疗程，一般用疗程）；第二阶段化疗疗程结束后口服肺岩宁方，每次，每日次，一直到观察结束（年）。基本方加减腹泻者加扁豆、淮山药；口干者加北沙参、天冬、麦冬；纳差者加鸡内金、谷麦芽等。观察指标与疗效标准肿瘤客观疗效根据肿瘤病灶分类及疗效评价标准。生存分析化疗结束后每月随访次，直至患者死亡或失访；两组进行中位生存期统计，年、年、年、年、年生存率统计，做生存期比较及生存曲线分析。生存质量根据（）百分评定法进行，治疗后评分升高分为提高，减少分为降低，介于两者之间为稳定。体重疗程结束后，较治疗前体重增加或减少者为“增加”或“减轻；增加或减少未超过者为“稳定”。临床症状参照中药新药临床研究指导原则旧原发性支气管肺癌的症状标准。明显改善，治疗后症状积分值下降；部分改善，治疗后症状积分值下降，但；无改善，治疗后症状积分值下降；恶化，治疗后症状积分值上升。药物不良反应观察治疗中造血系统、肝肾功能、肠胃功能等出现的不良反应根据制定的抗癌药物毒性反应分度标准评定。统计学分析所有经随机化分组、具有用药后评价数据的病例，构成本研究的意向治疗（，）人群。人群中疗效相关部分的缺失数据将采用之前末次随访数据结转的方法补充。人群用于全部分析。应用统计软件进行统计分析。定量资料数据以均数标准差（）表示，采用检验；定性资料以率表示，采用检验或采用检验。生存统计分析采用函数制图，函数做生存趋势比较。方差不齐两相关样本用非参数检验（）。质量控制建立质量监控小组，负责监督整个试验的实施，拟定统一规范的诊疗标准，多中心应用统一质量标准。研究实施前各中心研究人员进行统一培训，临床观察人员不参加统计和分析工作。结果两组客观疗效比较对照组例，例，例，例，有效率（）为（），稳定率（）（）；治疗组例，例，例，有效率（）为（），稳定率（）（），显示治疗组有效率高于对照组，但无统计学意义（）；稳定率优于对照组，也无显著差异（）；若按病理分型观察患者客观疗效，瘟谱橄侔挠行屎臀榷示灾哂诙哉兆椋校迹希埃担憾瘟谱榱郯挠行屎臀榷视攵哉兆楸冉衔尴灾钜欤砻鞅狙芯恐型砥冢危樱茫蹋玫慕诳凸哿菩氩砝嘈臀侔邢喙匦裕幸梢悦飨蕴岣呦侔慕诹菩话捶制诠鄄旎颊呖凸哿菩蛑瘟谱棰蟆羝诨颊卟钣行矢哂诙哉兆榛颊撸湮榷室哺哂诙哉栈颊撸湮统计学意义，但提示有提高该疗效的趋势。两组生存分析治疗组中位生存期个月，高于对照组（个月），两组比较，差异有显著性（）；若按不同分期比较，治疗组期、期病例中位生存期分别为第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会和个月，高于对照组的和个月，两组比较差异有显著性（）对于期病例，两组比较差异无显著性（）；若按病理类型比较，腺癌病例中治疗组和对照组中位生存期分别为和个月，两组比较差异具有显著性（）；对于鳞癌病例，两组比较差异无显著性（）；年生存率比较中，治疗组和对照组分别为和；年生存率比较中，治疗组和对照组分别为和，年、年、年生存率治疗组为、和，对照组均为，两组比较差异具有显著性（）。见图图两组生存曲线）分组对照组中药化疗组对照组一删失值中药化疗组删失值生存塞治疗前后生存质量和体重比较按评分，治疗组例生存质量提高者例，稳定例，较对照组（例）和（例）明显增多，差异具有显著性（）治疗组体重增加者例，对照组例（），稳定均为例；治疗组体重减轻者例，较对照组（例）少，差异显著（）。两组治疗后临床症状疗效比较治疗组对于肺癌精气两亏证患者的神疲乏力、动则气喘、腰膝酸软主要症状改善明显，而对照组治疗改善不明显（）；对头晕目眩两组的改善率虽无统计学意义，但治疗组的改善率均优于对照组，治疗组中医证候显著改善，优于对照组（）（见表）表中医证候积分变化例（）注检验不良反应观察主要表现为不同程度的消化道毒性及骨髓抑制。治疗组中药对患者化疗后恶心呕吐症状缓解率较高（），而腹泻、便秘等症状由于发生率较小，两组比较差异无显著性。第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会对照组骨髓抑制现象较为显著，白细胞下降尤以度为甚，明显高于治疗组（）；对照组血红蛋白下降以度为主，明显高于治疗组（）。两组治疗对血小板的影响差异不大，其降低例数不如白细胞、血红蛋白明显。肝肾功能相关指标方面，如血清总胆红素、尿素氮、肌酐升高的例数，两组均无显著差别（）。其他毒性反应，本研究发现对照组中出现发热例，疼痛例，全身皮肤瘙痒例，严重皮癣褪皮、全身皮疹伴瘙痒例，周围神经改变例；治疗组中仅出现皮肤瘙痒例。（见表）表两组治疗后不良反应比较（例）注检验二、实验研究材料与方法药物和试剂抗瘤增效方，主要由生黄芪、七叶胆、制苍术、姜川连等中药组成，水浴浓缩至生药浓度分别为。肺岩宁方，主要由生黄芪、白术、七叶一枝花、蜂房、干蟾皮、黄精、山茱萸、仙灵睥等组成，按传统方法水煎，水浴浓缩至生药含量分别为、。中药都由龙华医院浦东分院中药房提供，煎好后装入经高温消毒的输液瓶内，”保存备用。顺铂（，），瓶齐鲁制药厂产品，批号为。氏液的配方苦昧酸饱和溶液、甲醛溶液和冰醋酸混合而成。实验动物物纯系小鼠只，雄性，体重克，级，购于上海斯莱克实验动物有限公司。动物许可证号为（沪）。饲养于龙华医院级动物房。室温，自由进食与饮水。肺癌种鼠只购自上海医药工业研究院动物中心。小鼠模型制备取传代后第天的肺癌小鼠，脱颈椎处死，以碘酊消毒操作部位皮肤，酒精脱碘于超净工作台中无菌操作，从小鼠皮肤下剥取肿瘤组织，置于无菌平皿中；用消毒过的剪刀将肿瘤块剪碎，置于研磨器中加生理盐水轻轻研磨，过目尼龙网，滤于试管中，制成瘤细胞悬液；以吸管取少量悬液滴于玻璃计数板上，台盼兰染色，双筒显微镜下计数癌细胞数目，生理盐水调整肿瘤细胞浓度为用注射器取上述悬液（含细胞数目个），注射于小鼠右腋部皮下，即完成小鼠肿瘤接种。整个过程在内完成。动物分组及给药将造模后的小鼠随机各分为组（）模型对照组、（）组、第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会（）市岩宁中剂量组及分阶段组，包括（）抗瘤增效方肺岩宁低剂量组、（）抗瘤增效方肺岩宁中剂量组、（）抗瘤增效方肺岩宁高剂量组，每组只。在造模后予以给药。给药剂量根据人鼠体表面积折合法计算。组小鼠予生理盐水灌胃。组小鼠于开始给药的第、天，予溶液（含，用生理盐水配制）腹腔注射；生理盐水灌胃。组小鼠于开始给药的第、天，溶液（含）腹腔注射；肺岩宁方（含生药）灌胃。组小鼠于开始给药的第、天，溶液（含）腹腔注射抗瘤增效方（含生药）灌胃天；肺岩宁方（含生药）灌胃天（第天至第天）。组小鼠于开始给药的第、天，溶液（含）腹腔注射；抗瘤增效方（含生药）灌胃天；肺岩宁方（含生药）灌胃天（第天至第天）。组小鼠于开始给药的第、天，溶液（含）腹腔注射抗瘤增效方（含生药）灌胃天；肺岩宁方（含生药）灌胃天（第天至第天）。分两批，一半动物给药后天处死，称取体重，剥取瘤块，称取质量。取小鼠肺脏用氏液固定，计数肺转移瘤结节数；另一半动物持续给药至自然死亡，观察生存时间。观察指标抑瘤率（卜给药组平均瘤重对照组平均瘤重）。每至天测量测量瘤块最大径及与之垂直的最小径，计算肿瘤体积，肿瘤体积（）（）长径，为短径），并绘制肿瘤生长曲线。肺转移瘤个数的计算肺脏氏液固定后观察结果，肺组织呈黄色，瘤转移灶呈白色表面隆起，在解剖显微镜下观察转移灶大于者记为阳性，计算各个肺叶及各个面肺转移灶数目。肺转移灶发生率实验组发生肺转移灶数目（个）对照组肺转移灶数目（个）。生存质量每组小鼠分笼，每天称取饲料，并记录。观察小鼠毛发、反应能力和活动度，并拍照记录。统计学方法采用统计软件进行统计分析，计量数据以表示，各组的样本均数比较采用检验，以为差异有统计学意义。结果小鼠成瘤及死亡情况除模型组小鼠有只没成瘤外，其余小鼠均成瘤。组小鼠死亡只，组和组小鼠各死亡只，分析原因，可能是灌胃不当致死。瘤重与肿瘤生长变化曲线六组小鼠肺部均出现转移灶。、组小鼠肺部转移灶显著少于模型对照组和化疗组（值均）。虽然单纯化疗组肺转移灶少于模型对照组，但差异没有显著性（值均）。组肺转移灶发生率最低，其次是组，可以认为中医药分阶段治疗及肺岩宁方能够阻止肿瘤细胞侵袭转移。（见表，图）表各组小鼠瘤重比较木与模型组相比，与化疗组相比，第届国际中医、中西医鲒台肿癌术交流火会第十届全国中月医结台肿掰学术太会阻肿瘤生长曲线第云肺转移笈生率六组小鼠肺部均出现转移灶。、组小鼠肺部转移灶显著少模型对照组乖化疗组（值均）。虽然单纯化疗组肺转移灶少于模型对照组但差异投有显著性婶值均）。组肺转移灶发生奉最低，其次是纽，可以认为中医药分阶段治疗及肺岩宁方能够阻止肿瘤细胞侵袭转移（表）。表各组小鼠肺转移发生率比较组别肺转移肺转移灶瘤重（）抑瘤辛结节灶发生率屿模型组相比，与化疔组相比，生存质量体重单纯化疗组与模型对照组没有明显差异（）而各中药组（除组外）跟模型对照组相比体重减少得到了有效地控制（）；跟单纯化疗组相比，差异也有显著性（）。（表）表各组小鼠净体重比较弟三届国际中、中医结合肿瘤学术交流大会噩第二届国中日医绪音肿瘤学术大会（）肺岩宁中剂量组（）抗痛增效方肺岩宁低剂量组。（）抗瘤增教方肺岩宁中剂量组“（一卧抗瘤增效方肺岩宁高剂量组与模型组相比，（与化疗组相比，（饮食各组小鼠化疗后在遗模后第天至第天期间，进食均下降，与模型对照组有差异（），但、组降不明显，在第天、第天与单纯化疗组比有明显差异（）而组进食量也迅速下降，与单纯化疗组无明显差异，在第天与、组相比也有明显差异（）；第天组与组相比有明显差异（）。造模第天后模型对照组后进食量开始下降，而其他组则有所上升但单纯化疗组进食量还是少于中药组（）。虽然组进食量上升较快，但在第一天、天与组相比有差异（）。可以认为中医药分阶段治疗方案改善”鼠的进食量优于化疗配合肺岩宁方组。（见图）图各组小鼠饲料消耗情况卜；恳卦。蠹磊蛋一一小鼠掉毛，反应迟钝和活动度减少出现的时间（天）（见表）表小鼠