抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药,1,大学课件,恶性肿瘤 Malignant neoplasm,2,恶性肿瘤 Malignant neoplasm,恶性肿瘤：机体细胞异常增殖失控无限增殖侵袭转移新生血管,3,Cancer chemotherapy,治疗措施：Surgical excision;Irradiation;Chemotherapy;Immunotherapy;,4,肿瘤细胞群：两种细胞,增殖细胞群； 生长比率（growth fraction，GF） ： 越大，药物治疗效果越好非增殖细胞群：处于G0期的细胞复发；Cell cycle non-specific drugs增殖期及期都有效。随着剂量的增加，疗效越好Cell cycle specific drugs增殖期某一期有效。如抗代谢药期；长春碱期。达到一定剂量后，不再有更多的细胞被杀死,5,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,6,Anticancer drugs （I）,1、影响核酸生物合成的药物：S期 又称抗代谢药，属于细胞周期特异性药物胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU；嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP；二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤(MTX)；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(Ara-c)；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)；,7,Anticancer drugs（II）,2、直接破坏DNA并影响DNA功能的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺(CTX)；抗生素类：丝裂霉素(MMC)；博来霉素(BLM)；顺铂(DDP)拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、依托泊苷(VP16),8,Anticancer drugs（III）,3、干扰转录，阻止RNA合成抗生素类：放线菌素D；蒽环类：柔红霉素；阿霉素（多柔比星，ADM）,9,Anticancer drugs（IV）,4、影响蛋白合成与功能的药物1、阻止微管蛋白装配，从而阻止有丝分裂：长春碱类和紫杉醇类； 2、干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； 3、干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；,10,Anticancer drugs （V）,5、影响激素平衡的药物：糖皮质激素；雄激素；雌激素,11,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成,5-FU：抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结,长春碱：抑制微管的功能,放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；阿霉素:抑制RNA合成,返回,返回2,12,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,返回,5-FU,13,DNA的合成与部分药物的作用,胞苷酸CMP,肌苷酸IMP,腺苷酸AMP,鸟苷酸GMP,脱氧尿苷酸dUMP,脱氧胸苷酸dTMP,脱氧胞苷酸dCMP,脱氧腺苷酸dAMP,脱氧鸟苷酸dGMP,5-FU,羟基脲,6-MP,DNA,多聚酶,阿糖胞苷,核苷酸还原酶,胸苷酸合成酶,返回,14,6、特异性酶及受体的抑制或阻断：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，表皮生长因子受体抑制剂曲妥珠单抗7、诱导细胞分化：维A酸,15,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性 发生于增殖迅速的组织，如骨髓抑制、消化道反应和脱发远期毒性 如二期肿瘤、不育和致畸,16,抗肿瘤药物应用原则（一）给药方法 联合用药、大剂量间歇疗法、药物治疗和局部治疗联合应用,17,（二）从细胞增殖动力学考虑招募作用(recruitment) 即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。 策略：对增长缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭瘤细胞，使瘤体缩小，驱使G0期瘤细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭 对增长快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物，待G0期进入周期，重复疗程选择的依据：GF,18,2.同步化(synchronization) 先用周期特异性药物将瘤细胞阻滞在某一期，待药物作用消失后，瘤细胞同步进入下一期，再给予作用于下一时相的药物（三）联合应用作用于不同生化环节的药物 使用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点（四）减少毒性重叠，降低药物毒性。 泼尼松、常春新碱、博来霉素骨髓抑制较少。甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性，巯乙磺酸钠减轻环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。,19,（五）根据药物抗肿瘤谱选择药物 胃肠道肿瘤：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 磷癌：博来霉素、甲氨蝶呤 肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、阿霉素 骨肉瘤：阿霉素、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸钙 脑肿瘤：甲环亚硝脲、羟基脲,20,五、 常用抗肿瘤药物,甲氨蝶呤（MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂；强细胞免疫抑制剂对儿童急性白血病疗效显著可以加用甲酰四氢叶酸减轻骨髓抑制反应阿糖胞苷（Ara-C）DNA多聚酶抑制剂急性粒细胞白血病，单核细胞白血病疗效好,21,氟尿嘧啶（5-FU）在体内转变为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP转变为dTMP，从而影响DNA合成。对消化系统癌和乳腺癌效果较好。,22,烷化剂：环磷酰胺 属周期非特异性药物；有免疫抑制作用 对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好 在体内转化为磷酰胺氮芥产生效果。代谢产物丙烯醛会引起化学性膀胱炎，巯乙磺酸钠减轻环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。多柔比星ADM 临床应用广泛：急性白血病、恶性淋巴瘤、大多数实体癌 主要不良反应是骨髓抑制、心脏毒性,23,长春碱（VLB）干扰癌细胞有丝分裂,M期特异性药物主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌；与其他抗癌药合用治疗多种肿瘤骨髓抑制、脱发、外周神经炎、局部组织坏死激素类：肾上腺皮质激素快速抑制溶解淋巴细胞，降低血液系统并发症治疗急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤，对其他肿瘤无效,24,复 习 题,growth