糖尿病肾病的药物治疗

糖尿病肾病的药物治疗陈晟2015319内容提纲内容提纲糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症之一是一种较为常见的疾病是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因糖尿病肾病（DKD）中国9200万糖尿病患者148亿糖尿病前期患者全球糖尿病患者的不断增加DKD的患病率也随之提高李敏周，高彦彬，马鸣飞，等糖尿病肾病发病机制研究J中国实验方剂学杂志,2012,1822344346中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798糖尿病肾病（DKD）DKD在糖尿病中的比例T1DM3340T2DM202520092012年我国2型糖尿病患者的DKD社区患者中3050住院患者中40左右李敏周，高彦彬，马鸣飞，等糖尿病肾病发病机制研究J中国实验方剂学杂志,2012,1822344346中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798糖尿病肾病（DKD）西方国家DKD是导致ESRD的首要病因约占35李敏周，高彦彬，马鸣飞，等糖尿病肾病发病机制研究J中国实验方剂学杂志,2012,1822344346中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798糖尿病肾病（DKD）20年以上病程的糖尿病肾病患者ESRD发生率408/1000人年需要进行透析或移植等肾脏替代治疗李敏周，高彦彬，马鸣飞，等糖尿病肾病发病机制研究J中国实验方剂学杂志,2012,1822344346中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798糖尿病肾病（DKD）糖尿病肾病起病隐匿一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍。中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798NEWTHERAPIESFORDIABETICNEPHROPATHYAMERICANJOURNALOFKIDNEYDISEASES,VOL55,NO5MAY,2010928940GFRGFR恶化速度糖尿病肾病（DKD）DIABETICNEPHROPATHYHTTP/DXDOIORG/101016/JMPMED201009003糖尿病肾病（DKD）DIABETICNEPHROPATHYHTTP/DXDOIORG/101016/JMPMED201009003糖尿病肾病（DKD）早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。内容提纲糖尿病肾病发病机理L肾脏由血管、间质、肾小管、肾小球构成。VITAMINDCOMPOUNDSANDDIABETICNEPHROPATHYJARCHIVESOFBIOCHEMISTRYANDBIOPHYSICS52320128794糖尿病肾病发病机理L糖尿病肾病的主要病理特点是肾小球系膜增生、基底膜增厚和KW结节。VITAMINDCOMPOUNDSANDDIABETICNEPHROPATHYJARCHIVESOFBIOCHEMISTRYANDBIOPHYSICS52320128794糖尿病肾病发病机理肾功能与肾小球受损程度相关，并受其影响。DKD的整个过程与间质纤维化相关。白蛋白排出的速率受肾小球系膜增生和基底膜增厚影响。糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病发病机理DKD糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病发病机理高血糖、高血脂、高血压及蛋白尿等许多因素，均会促进DKD的发展。然而特定的遗传背景决定了以上因素能否起作用。糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病发病机理POTENTIALNEWTHERAPIESFORDIABETICNEPHROPATHYJAMERICANJOURNALOFKIDNEYDISEASES,VOL55,NO5MAY,2010928940注RASS肾素血管紧张素醛固酮系统糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病发病机理L直接造成肾损害系膜增生基底膜增厚足状细胞VEGF表达L激活多种葡萄糖依赖的通路POTENTIALNEWTHERAPIESFORDIABETICNEPHROPATHYJAMERICANJOURNALOFKIDNEYDISEASES,VOL55,NO5MAY,2010928940注VEGF血管内皮生长因子糖尿病肾病发病机理DKDPOTENTIALNEWTHERAPIESFORDIABETICNEPHROPATHYJAMERICANJOURNALOFKIDNEYDISEASES,VOL55,NO5MAY,2010928940注PKC蛋白激酶C；AGES糖基化终产物；TGF转化生长因子；CTGF结缔组织生长因子；IL白细胞介素；TNF肿瘤坏死因子。糖尿病肾病发病机理DKD1糖基化终末产物的生成（AGES）L肾脏是起着清除AGES的作用LAGES聚集首先损害肾脏糖尿病肾病发病机理DKD1糖基化终末产物的生成（AGES）2多元醇代谢通路的活化注AR醛糖还原酶糖尿病肾病发病机理DKD1糖基化终末产物的生成（AGES）2多元醇代谢通路的活化3蛋白激酶C（PKC）活性升高糖尿病肾病发病机理DKD1糖基化终末产物的生成（AGES）2多元醇代谢通路的活化3蛋白激酶C（PKC）活性升高4己糖胺合成通路激活糖尿病肾病发病机理DKD5氧化应激注ROS活性样簇；ECM细胞外基质糖尿病肾病发病机理PATHOPHYSIOLOGYOFDIABETICNEPHROPATHYJCLINICALQUERIESNEPHROLOGY01022012121126糖尿病肾病发病机理新认识DKD氧化应激线粒体是ROS主要来源NOX蛋白家族、NADPH氧化酶是ROS非线粒体主要来源高糖和高血压致线粒体形态和动态发生变化，活化ROS。ROS上调NOX，导致微血管病变和DKD发生。NEWINSIGHTSINTOMOLECULARMECHANISMSOFDIABETICKIDNEYDISEASEAMJKIDNEYDIS632S2S63S83糖尿病肾病发病机理新认识L微观上MIRNAS调节失衡，导致胶原蛋白失衡、纤维蛋白集聚、肾脏肥大，促进了DKD发生。DKDNEWINSIGHTSINTOMOLECULARMECHANISMSOFDIABETICKIDNEYDISEASEAMJKIDNEYDIS632S2S63S83糖尿病肾病发病机理新认识L胰岛素信号途径LPOLYADPRIBOSEPOLYMERASEPARP活化LPPAR（人过氧化物酶增殖体激活受体）影响糖、脂、能量代谢、炎症反应、再生与肾保护等多种作用，从而在多种ECM（细胞外基质）聚集机制中发挥作用。特别是其促进TGF增高导致ECM增高，能被TZDS（噻唑烷二酮类）阻断证实。DKDRECENTADVANCESINUNDERSTANDINGTHEBIOCHEMICALANDMOLECULARMECHANISMOFDIABETICNEPHROPATHYJBIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS4332013359361糖尿病肾病发病机理新认识L骨桥蛋白和巨噬细胞集聚L抑制骨桥蛋白，可以抑制PKC，从而延缓DKD发生。LMTOR（雷帕霉素靶蛋白）LMTOR影响细胞形状、质量、增殖及生存。LMTOR是多种类型肾病的调节因子。LMTOR通路在DKD进展中属于高度激活的通路。DKDNOVELDRUGTREATMENTFORDIABETICNEPHROPATHYJHONGKONGJNEPHROL20111311926糖尿病肾病发病机理新认识L纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1）LPAI1通过调控TGF及肾细胞膜膜外基质增厚而促进DKD进展。DKDNOVELDRUGTREATMENTFORDIABETICNEPHROPATHYJHONGKONGJNEPHROL20111311926糖尿病肾病发病机理新认识LRHO家族LRHO家族是一种GTP结合蛋白，构成GTP结合蛋白RAS超家族的一种亚型。LRHOA在微血管病变中发挥着重要作用。DKDNEWINSIGHTSINTOMOLECULARMECHANISMSOFDIABETICKIDNEYDISEASEJAMJKIDNEYDIS632S2S63S83DKD内源性保护性因素L胰岛素LHO1（血红素加氧酶1）LVEGFALGLP1和DPP4抑制剂L激活蛋白C（APC）L内皮他汀和肿瘤抑素L血管生成素ANG1/ANG2比例L脂肪细胞因子AKIRAMIMADIABETICNEPHROPATHYPROTECTIVEFACTORSANDANEWTHERAPEUTICPARADIGMJJOURNALOFDIABETESANDITSCOMPLICATIONS,2013,27526530糖尿病肾病系糖尿病导致肾脏损害，其发病机制与多种因素密切相关，包括糖代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激、细胞因子参与及遗传因素等。虽然近年来许多学者对DKD的发病机制做了大量的研究，但其机制尚未阐明，进一步研究DKD发病机制对于寻找本病的有效防治方法具有重要意义。内容提纲糖尿病肾病的药物治疗L糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）L糖尿病肾病的防治分为三个阶段L第一阶段为糖尿病肾病的预防。L第二阶段为糖尿病肾病早期治疗。L第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。糖尿病肾病的药物治疗L根据DKD的病理，其治疗应该L严格控制高血糖、高血压、血脂障碍、蛋白尿。L严格控制肥胖，并停止吸烟。控制血糖糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标HBA1C7。对中老年患者，HBALC不超过79。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HBA1C可能被低估。在CKD45期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。控制血糖抗高血糖药物的选择双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（DPP4）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP1）类似物及胰岛素。某些在肾脏代谢或排泄的药物，GFR60ML/MIN/173M2时需酌情减量或停药。糖尿病肾病防治专家共识2014年版J中华糖尿病杂志,2014,611792798控制血压血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。T2DM患者收缩压140MMHG肾功能下降速度为每年135收缩压140MMHG每年肾功能下降的速度是1控制血压UKPDS在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了微血管病变发生的风险。大量临床观察严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降2030。控制血压降压药物的选择ACEI或ARB被推荐为糖尿病肾病一线药物。糖尿病肾病合并高血压患者首先使用其中一种，不能耐受时以另外一种替代。用药期间应监测血清肌酐和血钾水平。ACEI或ARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂、噻嗪类或袢利尿剂、受体阻滞剂等降压药物。纠正脂代谢紊乱高脂血症糖尿病胰岛素抵抗、心血管并发症LDLC肾小球系膜细胞上的LDL受体系膜细胞和足细胞的损伤加重蛋白尿和肾小球、肾小管间质纤维化的进展肾病综合征和肾功能不全加重高脂血症纠正脂代谢紊乱血脂控制目标糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点血LDLC338MMOL/L，TG226MMOL/L。治疗目标LDLC降至26MMOL/L以下（并发冠心病者降至186MMOL/L），TG降至15MMOL/L以下。纠正脂代谢紊乱药物选择所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以TG升高为主时可首选贝特类降脂药。2型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。纠正脂代谢紊乱他汀类和贝特类联用混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用。他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝。肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。纠正脂代谢紊乱他汀类和依折麦布联用单用他汀类调脂药治疗后LDLC仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。肾脏替代治疗GFR低于15MLMIN1173M2的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。其他药物治疗微循环扩张剂胰激肽原酶肠溶片怡开有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。羟苯磺酸钙导升明可用于糖尿病性微血管病变视网膜病及肾小球硬化症基威氏综合征，严重肾功能不全需透析的患者应减量。其它药物治疗探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病中药抽提物如大黄酸、雷公藤甲素等及中成药如复方血栓通胶囊、金水宝等对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。内容提纲POTENTIALNEWTHERAPIESFORDIABETICNEPHROPATHYJAMERICANJOURNALOFKIDNEYDISEASES,VOL55,NO5MAY,2010928940NOVELTHERAPEUTICAPPROACHESFORDIABETICNEPHROPATHYANDRETINOPATHYJPHARMACOLOGICALREASERACH,2014,HTTP/DXDOIORG/101016/JPHRS201410003ACEI、ARB降糖药PKC抑制剂抗氧化药醛糖还原酶抑制剂糖基化抑制剂血管内皮生长抑制剂DKD治疗新药物作用机制/类型药物文献作用于肾素途径第一步阿利吉仑1PKC抑制剂鲁伯斯塔1、2、3抑制炎性因子己酮可可碱、FK5061、2抑制MTOR雷帕霉素1AGE生成抑制剂氨基胍、苯磷硫胺、吡多胺、ARBS、R147/76、ALT946、LR90、OBP91951、2、3AGE交联破坏剂ALAGEBRIUM、PTB、ALT711、C36、TRC41861、3RAGE拮抗剂PPAR拮抗剂1AGE结合剂KREMEZIN1DKD治疗新药物作用机制/类型药物文献HIF激动剂1AGE抑制剂吡多胺、B1、ALAGEBRIUM、KREMEZIN、R14716（ARB衍生物）1PAI抑制剂TM5001/5007/52751低分子量葡糖胺聚糖舒洛地特1低分子量合成物吡非尼酮1血管内皮素A受体拮抗剂阿伏生坦1抗氧化剂维生素E、BARDOXOLONEMETHYL2化学活素抑制剂MCP1/CCL2、阿司匹林、COX2抑制剂、HMGCOA抑制剂3DKD治疗新药物作用机制/类型药物文献非洛贝特3双氢克尿噻3B71抑制剂CTLA4IG3抑制尿酸合成药别嘌醇3醛固酮拮抗剂螺内酯3维生素D受体激活剂帕立骨化醇4尿素受体拮抗剂PALOSURAN41NOVELDRUGTREATMENTFORDIABETICNEPHROPATHYJHONGKONGJNEPHROL201113119262NOVELTHERAPEUTICAPPROACHESFORDIABETICNEPHROPATHYANDRETINOPATHYOLHTTP/DXDOIORG/101016/JPHRS2014100033POTENTIALNEWTHERAPEUTICAGENTSFORDIABETICKIDNEYDISEASEJAMJKIDNEYDIS559289404UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物作用机制/类型药物文献化学活素抑制剂MCP1/CCL2、阿司匹林、COX2抑制剂、HMGCOA抑制剂3非洛贝特3双氢克尿噻3疗效不确切1NOVELDRUGTREATMENTFORDIABETICNEPHROPATHYJHONGKONGJNEPHROL201113119262NOVELTHERAPEUTICAPPROACHESFORDIABETICNEPHROPATHYANDRETINOPATHYOLHTTP/DXDOIORG/101016/JPHRS2014100033POTENTIALNEWTHERAPEUTICAGENTSFORDIABETICKIDNEYDISEASEJAMJKIDNEYDIS559289404UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物抗纤维化药物吡非尼酮、多西环素、阿利吉仑吡非尼酮通过抑制TGF而发挥抗纤维化作用而减轻糖尿病肾病的进展。一项小规模双盲随机对照试验表明吡非尼酮1200MG/D较安慰剂能明显增高EGFR。UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物多西环素素通过抑制基质金属蛋白酶从而降解细胞基质外蛋白，从而延缓糖尿病肾病进展。一项小规模试验中，通过ACEI和或ARB及抗高血糖药物治疗的患者使用多西环素100MG/D和安慰剂，3个月后使用多西环素的患者能明显降低尿白蛋白。UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物阿利吉仑是直接的肾素抑制剂，同时也能抑制TGF，人体试验表明尚能降低某些人ACR单次晨尿白蛋白/肌酐比值。从作用机制上阿利吉仑能治疗糖尿病肾病，但是ALTITUDE研究指出使用15至2年阿利吉仑会增加非致命性心脏病风险、低血压、高血糖及其它肾脏并发症。UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物B族维生素及其衍生物吡多胺、苯磷硫胺、B6和B12吡多胺是B族维生素的衍生物，作为AGE抑制剂已进入II期临床试验。近期的随机双盲对照试验显示，吡多胺较安慰剂能显著降低血清肌酐。而其它B族维生素衍生物则尚未发现此功用。DKD治疗新药物苯磷硫胺动物试验表明能使糖尿病肾病患者获益，然而随机对照的双盲试验显示，与安慰剂比较，苯磷硫胺在改善糖尿病肾病方面与安慰剂并无显著的统计学差别。DKD治疗新药物一项随机对照双盲试验显示，经维生素B治疗（B6、B12和叶酸），在第3年时，经维生素B治疗的患者较应用安慰剂的患者GFR存在显著性差异（165ML/MIN/173M2VS107ML/MIN/173M2，中位数差值5895CI,10611P002），但又增加了2成卒中、心肌梗死、血管再生和全因死亡风险。UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物抗氧化炎症调节剂巴多索隆、己酮可可碱甲基巴多索隆是一种抗氧化炎症调节剂，类似于环己烯酮前列腺素。BEAM研究表明甲基巴多索隆25MG，75MG，150MG三个剂量组均较安慰剂组能显著增高EGFR。BEACON研究初步表明2型糖尿病伴糖尿病肾病的患者甲基巴多索隆能延缓ESRD和心血管疾病导致的死亡。DKD治疗新药物己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，历史上用于改善间断跛行患者血液流动。一些动物试验和人体试验表明己酮可可碱可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白，动物试验表明其还具有抗炎和抗纤维化作用。最近的小规模试验表明ACEI联合己酮可可碱较单用ACEI能显著降低尿蛋白。UPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASEJUPDATEONPOTENTIALDRUGSFORTHETREATMENTOFDIABETICKIDNEYDISEASECLINTHER20123412371246DKD治疗新药物葡糖氨基葡聚糖舒洛地特舒洛地特是80低分子肝素和20硫酸皮肤素的聚合物，但在人体一般不表现抗凝作用。DINAS研究表明，200MG/D剂量组患者用药4个月能显著降低白蛋白排泄率，该作用并能持续到治疗后4个月。2008年的一项小