尼莫同对高血压脑出血患者神经功能的影响

尼莫同对高血压脑出血患者神经功能的影响河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师或指导小组的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。I一J、，一研究生签名秭1，犯导师签章羞够身二级学院锣导盖誓YJ缉P6月O；日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名鄯札拉导师签章拥刃WJL年D6月哆日目录Y2106445中文摘要“L英文摘要M3研究论文尼莫同对高血压脑出血患者神经功能的影响前言”6目LJ吾”6材料与方法”6结果“8附表”1O讨论一”“”L3结论”16参考文献16综述脑出血后脑水肿的形成机制研究进展19致谢”一“”32个人简历33中文摘要尼莫同对高血压脑出血患者神经功能的影响摘要目的本研究拟在不同时间给予脑出血患者静脉应用尼莫同，观察其在脑出血不同时间窗的临床疗效，从临床角度分析尼莫同治疗脑出血的效果，并为临床提供最佳治疗时间窗做出选择。方法选择脑出血患者120例，所有患者均为发病6H内入院，诊断符合1995年第四届全国脑血管病会议的修订标准，经头颅CT证实，病例入选标准发病6小时内；年龄在4570岁；出血量小于30ML；单侧基底节区出血；偏瘫侧肢体肌力小于3级；意识清醒；均无严重心肺腹等重要器的准脑出血破入脑室或蛛网膜下腔者；可疑为颅内动脉瘤或动静脉畸者；可疑为颅内肿瘤者；多部位出血；幕下出血；严重脏器功能不全；脑梗死后出血性转换；应用抗凝剂或血液病引起的脑出血、外伤性脑出血。120例脑出血患者随机分为4组，每组30例，治疗组3组，对照组L组，以上各组间在性别、年龄、既往史、血肿部位以及血肿体积大小上均无显著差别，具有可比性。4组患者均给予相同的基础治疗，酌情应用甘露醇、甘油果糖，血压超过180100舢ILHG时给予血管紧张素转换酶抑制剂控制血压，合并糖尿病、应激性胃溃疡及发热者均给予对症处理。治疗组分为A、B、C组，除基础治疗外，分别在发病6小时内、2天、4天静脉泵入尼莫同德组只用基础治疗，不应用尼莫同。血肿体积的测定4组患者均分别在入最大层面血肿的长径为A、宽径为B，血肿所达的层面数扫描层厚为LCM为C。水肿带面积的测定根据CT计算水肿带面积。水肿带面积血肿最大层面水肿带外长径X水肿带外短径一血肿最大层面水肿带内长径水肿带内短径。神经功能评定采用美国国立卫生研究院卒中量表LIV啦中文摘要均进行正态性检验符合正态分布，所有结果均采用量士S表示。多组间计AN01VA，两组间比较采用量资料的比较采用单因素方差分析ONEWAYLSD检验方差齐和IML枨ST3检验法方差不齐。重复测量的资料采用重复测量的方差分析。检验水准为双侧口005，以P005为差异具有统计学意义。结果L脑出血后各组患者血肿平均体积在入院时、2天、4天比较无明显差异尸O05，随着时间的推移14天时血肿平均体积均明显缩小伊O01。2脑出血后各组患者水肿带面积比较，均为4天时水肿带面积较入院尸O01。34天时水肿带面积比较，A组和D组比较有明显差异尸O01，其它带面积均明显缩小尸001，A组水肿带面积较其他两个处理组缩小更为明显尸001，B、C组之间比较无明显差异尸O05。4改变更为明显尸O01，B、C组之间比较无明显差异尸O05。5ADL评分的变化随着时间的延长，趾L评分逐渐降低，但是4之内变结论尼莫同可减轻脑出血后脑水肿，尤其是中晚期脑水肿；尼莫同可提高患者的生活质量，改善预后；尼莫同在脑出血后6H内应用疗效更佳。关键词脑出血；尼莫同；高血压；脑水肿；功能恢复；HSS评分；剐DL量表英文摘要THEFUNCTIONINNUENCEOFNEUROLOGICALLTONINTRACEREBRAI州LMOTOPNYPERTENSLONHEMORRNAGE1C11ISIILI11仃ACEREBRALOBJ佻T、，EIILSTUDYT0西VENIIRL010PPATIEN_TS砌LAT1C11ENLEDI侬粕11T缸ES，OBSERYECLILLICMOFDIM绷LTHEMOMLAGEE伍CACYACLIILICALTOTLLEE廊CTOFTI脚讹DOWS，舶MPERSPECTIVEAI曲YZENHOTOP仃EA恤ENTOFFBRCL诚CALTHEBESTILL位ACEREBL试HI弧LORDLAGE，ANDPROVIDLE臼E咖EM缸E、L，INDOWT0MAKEACILOICEMETHODSSELECTTJI地L20CASOFIIM2UC鲫EBRALP舭WIMT0ARC池ITTEDHURSALLHEM耐HAGE，ANPATI朗TSHOSP砌WIM血6PATIENTSWEREMRIDCRIT耐ONCON缅胁ED弱IIL仃ACEREBR蛆HEM0IT量KLGEACCRIII培TO也EOF1E19954NLCEREBRALVASCULARMASECON传RENCE，ANDCON血MEDBRAINBYCTC弱EI】LCLUSIONCRI锄AINCIDENC宅IIL6HOURS；THE45T0AGE啪GES五OM70；UNIL咖融BASALLIIILBISGANGLIAH咖硎姆；HEMIPL画CMUSCLE妣赠HLESSTH锄3OMERVITALLOV旧STGRADE；CONSCIOUSNESS；W池OUTANYDISE嬲ES；MEB100DIS1CASEEXCLUSIONP舱SSURE4090NLMHG。ORWI也BRAILLV州CLEOFIII臼佻RAMALHEMORRHAGESUB龃ACHNOID；SU驴CTANELL巧SMTR龇LSFOMATION加CE骶IBRALH以N力HAGE；H锄劬AGICCAUSEDORBLOODINT鞠伏LIEBRALLE坦供曲AGEBYANLICOAGUL铤TSDISEASE；心娜MATIETOADMISSIONORDER、EREDIVIDEDIILT0F0URHEMORRHAGEANPATIENTSACCORDINGAND蚀E罂OUPS鞠承哟也REE懈骶细EM罂01JPSW蠲蜘霉OUP。HAVE110DI仔细CEGROUPSSIGMFICAMIIL答MDELAGE，PASTW池也EV01哪EAND酣铡RLAVQLUMEWERE的咖DS锄ESI碥ALL粤O_UPSPRES瓯UMOREMAN180100RNMHGW嬲GIVEN锄西。咖SILLF咖RDIULCER锄DA_BETES，S臼SSWE陀GIVEN铄矧MENTWEREUD诵MAT6H、铆OGROUPSNIIILOTOP10N培证魄L、，E110USLYWERENOT骶ATEDDA弘、F0URDAYSRESPLE曲VELYQDX2、EELS龇CON仃OL粤0UP3英文摘要OFED锄A，HSSW池NH砷DPNLEHE麟LT伽唿VOLUMEACCORDINGCT，A陀ASCO舱ANDADI。SCO他、ERE山吃ECTEDAT枷SSION、铆O2DAYS、FOURDAYS觚DSPSSLO0蹦STICALSO脚撒TOWEEKSS协STICAL锄ALYSISPROCESSU血G也EDA协ALLRESUWEREILLLIL圮WI也NORMALDISTRIBUTIONTLLROUGHNCNILALI妙RES试TSAREOFVARI锄CEW嬲TESTS，ALLUSEDR土SSAIDSIR珥E一向C屯0R撇LYSISUDINOFME嬲瑚锄ENTDATALSDTESTM锄YG阳IUPSCOMPARISOLLMET3HOMOGENEI锣OFV撕趾CE，锄D跏LLIL蒯SNLEOFUSEDILL也EKTWEENV耐ANCE、RECOILLPARISONME鼬|UREMENTDA协WEREME弱URESOFMLALY鹚DBYREPEATED锄ALYSISV撕锄CETAKE萨005私PO05、硒SI鲥FIC锄CELEVEL，SI嘶FICANTDI岱溯LCESR姻UL协LTHEOFNLEK斌例【0MA船IIL协ACEREBRALONA、嘲捌驴VOL啪EK艇吣耐1AGE础NISSI吣2WEREN0DAYS，4AAYSSI印IFICANTK撇锄NABY也E14一DAYAV啪，GEVOLUME、V鹤SI咖FICALLTLYRELUCED尸GOESPO012OF吠LELNAAREABEFORE舳DAFBER协谢M掘NTBD舳舱AREAABNGESIILCRE弱EDONME4MSILLIILKEDE出IMA撒ADAY锄DON雠L础DAY。EACH缪伽PW舔SMALLER也趾恤TOF恤14也DAYOF曲4也蜊尸0013BDEMAAREAON也E4MDMLVEOBVIOLLSC唧ADSONDAYGROUPA甜ID毋0L卫PDI舔鹏NCEDI侬鹏NCE尸001，也ERE袱瀚N0SI班丘C锄TAMONG屺。也ER鲫UPS胗O05。ON妣他DAYATHEREWERER10SIGILIFICANTSIGMFICANTLY尸O01，ESPECIALLY掣OUPM绿粼B鳓E鲤鲫BA西哪C尸O05。OFNLEN时SSSCOREON廿屺4缸LAANDDHAVE4蛾ESDAYMUPGROUPNLEWERESIGILIFICANTDI依NCE锄QNGOBVIQ鹕DI凰IR如尸OO1，TLLERE1JILE1钳L0FNMSSSCORES、珊0廿1EI。GR0叩S尸O050NDAYE砒GROUPWEREN0A缸LERESI嘶FIC咖SI嘶FIC孤TLYM脑ENT尸001，E研赋IALLY印UPDI毹彻1CE慨铋GROUPB觚D鲫C尸O05OF恤ADLONA5CH髓GESSCO他ADLSCO他TOIDKW私NOT4AILDDAY协恤APP删WITLLILLDAYSW弱SI鲥丘C绷T龇4M4英文摘要14NLTLLE4廿LDHA_VEOBVIO邺DA畎尸0010NDAY咖A锄DGROUPN0OLERWEREDI侬鹏NCE尸0O1，也ERESIGLLIFICANTDI侬；删戏锄ONG也EEACHOFADLSCORESWEREDAYGR01JPGROUPS尸O050N吐岭14NLA缸LERE袱鹏NOSIGLLI丘C锄TLYDI妇衙ENT尸O01，ESPECIALLYGROUPSI嘶FICANTDI虢陀NCEBET、阳踟B趴D则LPC尸O05EDEMALATIERCONCIUSIONSCOULDREDUCEOFB础L，ESPECIMLYNIIILOTOPCOULDFI】瓤城ONC砌DNIMROLO酉CALDEFECT；NHNOTOPEDEMA；NIMOTOPIMPROVETJILECL“CALBEB酬船W“HILL6LIFE；1KE伍CA哆WOLLLDMPVEQ嘲I够OFHOURS。KEYSC0RESSC0RES；趾LFUN撕ON；吼SSH1，P蝴ION；RECOVE巧OF5研究论文尼莫同对高血压脑出血患者神经功能的影响蜘翮菁脑出血I仰黼B脚HEM伽曲醚骟，IC哟系指原发性非外伤性脑实质内的出血，发病率为608010万年【11，在全世界都是病死率和致残率极高的疾病，给社会和家庭造成了沉重的负担。高血压脑出血是最常见的脑出血类型，占所有颅内出血患者的7080【21。无论采用药物治疗还是采用手术治疗，治疗效果均不佳。影响脑出血预后的最主要因素是脑血肿本身的占位效应、血肿周围继发损害、脑水肿、脑缺血以及神经损伤。在这些复杂的反应中，钙离子内流发挥着重要的作用，其作用机制为钙离子激活磷载引起脑兴奋性氨基酸增多，钙离子激活中型蛋白，破环神经细胞骨架；钙离子超载还引起血管痉挛，加重缺血性损害形成恶性循环【34】。近年来研究证实钙离子通道阻滞剂能减轻脑出血周围组织缺血及其产生的继发脑组织损伤【51，降低病死率及致残率。尼莫同做为新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对脑血管有较强的选择性作用，具有良好的脂溶性，能有效透过血脑屏障。理论上可拮抗钙离子超载引起的脑损伤过程。多年来对尼莫同治疗脑出血的利弊一直存在争论，其原因可能与给药时间及给药剂量有关。本文拟在脑出血6小时、2天和4天静脉泵入尼莫同，通过不用时间脑出血体积、水肿带面积、N时SS评分；ADL评分的比较，观察其在脑出血三个不同时间窗的治疗效果，为临床应用尼莫同的最佳时间窗做出选择，并提供理论依据。材料与方法L病例资料岁，平均53锄岁。所有患者均为发病6H内入院，诊断符合1995年第6研究论文四届全国脑血管病会议的修订标准，经头颅CT证实，病例入选标准发病24小时内；年龄在4570岁；出血量小于30ML；单侧基底节区出血；偏瘫侧肢体肌力小于3级；意识清醒；均无严重心肺腹等重要脏器的合并症；均伴有高血压病。病例排除标准脑出血破入脑室或蛛网膜下腔者；可疑为颅内动脉瘤或动静脉畸者，可疑为颅内肿瘤出血者；多部位出血；幕下出血；严重脏器功能不全；脑梗死后出血性转换；应用抗凝剂或血液病引起的脑出血、外伤性脑出血。120例脑出血患者随机分为4组，每组30例，治疗组3组，对照组L组，各组间在性别、年龄、既往史、神经功能损害程度以及血肿体积和水肿体积大小上均无显著差别，具有可比性。2研究方法21分组120例脑出血患者共分为4组，每组30例。A组基础治疗尼膜同发病6小时内B组基础治疗尼膜同发病2天C组基础治疗尼膜同发病4天D组对照组，不用尼莫同，只用基础治疗22药物的用法四组患者均给予相同的基础治疗，酌情应用甘露醇、甘油果糖，血压尿病、应激性胃溃疡及发热者均给予对症处理不使用除尼莫同外的其他钙离子拮抗剂。治疗组分为A、B、C组，除基础治疗外，分别在发病6小时静脉泵入，一日次，应用14天，对照组只给予基础治疗。23血肿体积测定四组患者均分别在入院时、2天、4天、14天行四次头颅CT检查，我院1CM，根据头颅CT计算血肿体积。计算方法采用多田式法血肿体积一AXBXCX丌6。取头CT上脑出血最大层面血肿的长径为A、宽径为B，血肿所达的层面数为C2。4水肿带面积测定研究论文4组患者均分别在入院时、2天、4天、14天行四次头颅CT检查，根据头颅CT计算水肿带面积。水肿带面积气血肿最大层面水肿带外长径X水肿带外短径一血肿最大层面水肿带内长径水肿带内短径。25神经功能缺损评分所有患者分别在入院时、4天、14天对其神经功能缺损进行评分Q评17NITEDS饿S定方法采用美国国立卫生研究院卒中量表MOFAM嘶CA瑚ITI伽嘲I戚OFHEALTLLS臼伙ESCMEN腿SS26临床生活能力评定所有患者均分别在入院时、4天、14D对其I临床生活能力进行评定。评定方法采用日常生活能力量表ACTIV时OFDAILYLIV吨SCALE，铷DL。3统计学分析统计学处理采用SPSSLOO软件包进行统计分析，所有结果均进行正态性检验符合正态分布，所有结果均采用F士S表示。多组间计量资料的验方差齐和DUNNE位SB检验法方差不齐。重复测量的资料采用重复测量的方差分析。检验水准为双侧删05，以P005为差异具有统计学意义。结果1脑出血后各组患者血肿平均体积在入院时、2天、4天比较无明显差TABLE2。一2脑出血后各组患者水肿带面积比较TABLE3，均为4天时水肿带均明显缩小尸001。34天时水肿带面积比较TABLE4，A组和D组有明显差异尸O01，水肿带面积均明显缩小尸001，A组水肿带面积较其他两个处理组缩小更为明显尸O01，B、C组之间比较无明显差异尸005。5、TABLE4N】时SS评分的变化TABLE6入院时N【HSS评分最高，研究论文组改变更为明显尸O01，B、C组之间比较无明显差异尸O05。7、TABLE5铷儿评分的变化TABLE8随着时间的延长触评分组较D组比较铷L评分有明显差异尸001；其它各组间比较无明显差异无明显差异尸O05。研究论文附表TABLE1GEI研ALOFEADH咖RSTABLEAT2CEREB蹦HEMATMAVOL姗EDI腩RENTT洫ESCM3R士SK锄【AL伽唿VOLMI圮IN痂NEIIL她姗OMO璐DI岱撇LCENOTEA俞盱M球；锄讨MS咐锄OVAISDI丘啪N，F0062，PO05，F12668，POM；EADH咖UPEDEINATABLE3CEREBRALAREAATDI髓RENTT妇ESCM2R士SME撇孤10VAHEM蜘AINTIMEW池骶AOFTLLEB随IIILLAVE0_晰。吣DI癍醯即N0TCAFT|盯心PE曩童CD，F1826，POL；篦CH05。G呻ISDI丘酏I髓，F1548，POLO研究论文EDEMAAREABEFOREANDMLE4CEREBRALA舭R骶A恤ENTR虹时间编码组别N4天14天A6H用药组303住298O36士124B2天用药组30627士194O4妊336口C4天用药组3059臼乏92O86出42LVD对照组3072542353缸324F36358648PO舾O01D，间OL；咖B咖P躺D袖印呻D，P001；TEG撒|PA鲫删谳黟OLLPAND掣OL巾CPO0LCC唧删WI也孕伪JPD，P加05；G彤UPA仪咀IPALEDWILLI霉OLLPBAT5MHSSSCORESM出LEDI您删缸ESY士S时间编码组别N入院时4天14天A6H用药组307娅3586翻生218136眈58B2天用药组3082舛2269O牡296274士1C4天用药组3081黜20796缸308234圭158D对照组30717士326LO27士364748“67HAVCOB、，I0璐DI丘触0FV撕锄NMSS觥IIL廿MEN0钯A脑RCLLCD麟淞哪锄髓T缸由SISIS醐融崩脱，F田659PO05，F2937，P如M；CHG哟UPSCORESBEFOREA11DA腑讹A仃NENTTABLE6NMSSP士S研究论文OFVA矗ADLS鹏IN吐ME脚E0T帆DI愿踟MM翰SUMCNT锄出SISN咖A脑陀PEA主ED，F11062，POMI翰CHG呻ISDI疵础髓，FO408，P加05AILDTABLE8ADLSCORESBEFOREA胁仃EAR恤ENTR士SCBD，P005；VGUPCMLP乏LREDCMLP脚司WI也霉UUPD，P如OL；G唧A仪MLPA栅谳毋廿UP砌舯IIPC，PO05LV觚叩A伽P删啪跚BAILD印I|PC间01研究论文讨论ICH是神经科的常见病，具有高发病脑出血INTRAC洲HEM玎HAGE率、高致残率、高死亡率等临床特点，造成了很大的社会和经济影响【6】。ICH最常见的原因是高血压合并细小动脉硬化。最常见的部位是壳核，约占全部脑出血的3050【7】。高血压脑出血最主要的病理生理改变包括血肿本身占位效应、继发性脑缺血、脑水肿、血肿损坏后释放出的各种毒性因子。近年来多项实验研究证竞脑出血后血肿相邻部位及远隔区域出现广泛的血流量的下降，进而导致持续性缺血性损害【蜊。脑出血患者病情加重或死亡的重要原因是脑出血后脑水肿的形成。脑水肿主要分为三期早期脑水肿数小时内主要是因为血肿区内血浆蛋白的渗出和血凝块回缩所致；中期脑水肿主要是由于凝血过程中大量凝血酶的产生所致；晚期脑水肿可能与红细胞破裂、血红蛋白降解，其代谢产物的毒性作用有关。脑出血早期在血凝块回缩过程中，血浆蛋白从其中渗透出来，快速积聚在血肿周围组织中，细胞外间隙中的静水压升高，继而细胞间质内的渗透压升高，水分从血管内渗透到脑组织内，产生脑水肿。W粕GER【101研究显示，将自体血注入猪脑额叶，L小时后发现脑水肿带形成，3小时在水肿区即可测到纤维蛋白和血浆蛋白，而此时血脑屏障M100D妊妇BAMERBBB保持完整，证实水肿区纤维蛋白和血浆蛋白来自血肿本身，所以尼莫同对该期水肿无作用。中期脑水肿形成的原因为凝血级联反应及凝血酶的毒性作用【111。临床研究和动物实验发现，肝素化的自体血注入脑内在最初24小时内没有形成明显的脑水肿【12】。凝血酶由无活性的凝血酶原生成，是一种丝氨酸蛋白酶，主要催化纤维蛋白原变为纤维蛋白，血液中产生凝血酶的潜力远大于凝血酶所需量。脑出血后，激活凝血酶原，产生大量凝血酶，直至凝血酶原耗损完毕。中期脑水肿原因之一是凝血酶破坏血脑屏障【13141。凝血酶激活凝血酶受体，毛细血管内皮细胞收缩，增大细胞间隙，开放紧密连接，从而血脑屏障通透性增加。凝血酶抑制及凝血酶受体抑制剂的作用可减轻血脑屏障的损坏程度，缓解凝血酶引发的脑水肿。B酬岫等【15】在大鼠脑毛细血管内皮细胞上发现了凝血酶受体，在培养液中加入凝血酶后，发现细胞内受体激活肽能引起类似钙离子移动，提示凝血酶引起的钙离子移动是通过研究论文受体介导的，证实血脑屏障存在凝血酶的作用位点。凝血酶还是一种主要的前炎症因子，可以上调炎性细胞因子如几1，N盯A及IC舢江1的表达。这些炎性细胞因子能活化白细胞，促进白细胞的侵润，增高白细胞聚集性及粘附性，进而阻塞微循环。脑出血24小时后形成的脑水肿与高浓度的前炎症因子密切相关，凝血酶是与炎症进展最直接相关的凝血酶阶段成分之一IL曰。凝血酶对血管具有两方面的作用。小剂量凝血酶具有扩张血管的作用，而大剂量凝血酶可引起血管持久收缩。JERIUS【17】研究发现，凝血酶引起血管痉挛主要存在两条途径，一条是肌球蛋白轻链激酶途径，另一条为有丝分裂原活化蛋白激酶途径，钙离子作为第二信使，在此两途径中有着着重要作用。作为钙离子拮抗剂的尼莫同，可拮抗钙离子超载，切断凝血酶对血管的毒性侵害，缓解血管痉挛，减轻脑水肿。本实验研究发现6小时应用尼莫同组在4天时复查头颅CT示水肿带面积和较入院时比较，增加的幅度明显小于对照组，而其它治疗组比较无显著性差异，可见6H内用尼莫同可减轻中期脑水肿。但是尼莫同具体作用于凝血酶级联损害反应中哪个环节，尚需待进一步研究证实。晚期脑水肿与红细胞破坏及血红蛋白的毒性作用导致的脑损伤有关【埔1。血红蛋白引起脑水肿的机制，主要是自由基损伤及细胞内钙离子超载。脑内血红蛋白在血红蛋白加氧酶作用下分解为三种物质铁、一氧化碳及胆绿素。胆绿素又在胆绿素还原酶的作用下转变为胆红素。经动物实验研究证实，脑内注射血红蛋白及其分解产物可以导致脑损伤，而血红蛋白加氧酶抑制剂又能减轻脑出血导致的脑损伤【L蛇L】。尼莫同可以降低细胞内钙离子浓度，抑制蛋白分解酶，较少自由基的产生，从而减轻晚期脑水肿，本试验结果显示脑出血水肿带面积在4天之内变化不明显，在414时变化显著，说明尼莫同对晚期脑水肿效果明显，与既往研究报道一致。尼膜同尼莫地平作为新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有良好的脂溶性，能通过血脑屏障，对脑血管及神经元具有独特的双重作用。尼莫同治疗高血压脑出血主要有以下机制1改善脑出血后的继发性缺血损害。尼莫同可直接扩张脑血管，尤其是对于直径小于100U啦的微血管及阻力血管如痉挛血管作用明显，增加脑局部血流量，减少结构性损害。S蛔等圈对脑出血大鼠研究发现，尼莫地平可减轻其脑血流量的下降，而且经病理学证实尼莫地平可改善脑出血后的缺血性损害，减轻脑水肿。2研究论文促进血肿吸收。尼莫同改善脑局部微循环，可促进脑内血肿的溶解吸收，进而减轻颅内血肿对周围组织的机械性压迫。3防止脑血管痉挛，避免缺血性损害的加重。尼莫同通过激活K仰酶，使胞浆内钙离子排出，从而减轻神经细胞钙离子超载引起的神经细胞坏死，防止病灶部位脑血管痉挛，增加缺血区的脑血流量，减轻局部脑水肿，而且促使紊乱的钙离子交换逐渐趋于正常，避免继发性脑损害。4保护脑细胞。尼莫同通过与神经元上钙离子通道受体可逆性地结合，调节胞内钙离子流量，从而减轻钙离子超载，保护线粒体等细胞器的完整性，提高其对缺氧的耐受性，保护脑细胞，对抗脑出血导致的脑组织损害。5减轻脑水肿的作用一方面通过减少神经细胞内钙离子超载来减轻细胞性脑水肿，另一方面通过缓解血管痉挛，改善微循环，减轻血管源性脑水肿【23】。本研究显示无论治疗组和对照组随之时间的推移，水肿带面积在4天3，和文献报道一致。将各治疗组与时面积最大，之后逐渐下降TABLE对照组在入院时、4天时、14天时水肿带面积比较，结果发现4天时水肿带面积比较6H内用尼莫同组较入院时增加幅度明显小于4天时用药组，差同组在2周时水肿带面积较治疗前水肿带面积增加的幅度明显小于对照组C组之间比较无明显差异P005。说明尼莫同可减轻脑出血后脑水肿，尤其是中晚期脑水肿，且早期应用尼莫同可以缓解脑水肿出现的程度。尼莫同可作用于脑出血多个环节，改善神经功能缺损程度，提高患者生活质量，通过对吼SS评分及虹L评分变化的研究提示用尼莫同可改善脑出血患者神经功能缺损，减轻残疾程度，提高脑出血患者生活质量，早期应用效果明显。总之，脑出血患者应用尼莫同对减轻脑水肿，防止血管痉挛、改善脑出血后继发性损害，保护神经细胞，促进神经功能的恢复，提高病人生活质量有重要意义。研究论文结论本文通过观察尼莫同在脑出血三个不同时间窗的治疗效果，得出如下结论尼莫同可减轻脑出血后脑水肿，尤其是中晚期脑水肿；尼莫同可改善脑出血患者神经功能缺损程度，提高脑出血患者的生活质量；尼莫同应该早期应用，在脑出血后6H内应用疗效更佳。参考文献1中华医学会神经病学分会，卫生部疾病预防控制局中国脑血管病防治指南【S】北京，2007ET2T1LLLMS，B砌ERIEK婵，QURE蛳越，A1S肿渤嬲姗砒澈洲HEN删曲AGE阴NEL珥J3李清美，谭兰，韩忠岩编著脑血管病治疗学，第一版北京人民卫生出版社2000354UEMABIO觚饥BE堰JHDURING，F0CU酊CEREBRALISCHEMIAANDE妇BCTSOFANDLIIDAMAGES劬LKE，2004，2S_TOLO西CL12SI72】77T脚船SONIANDITSIIL5D，L被撕A，SILVES讹LLIG，ETUSEA1NIMOMPINEEEREBLOVASCLLL盯DIS瓴EVI妇LCEFRALMRECENTCONTROLLEDF孵CLIILICM锄DCL“翻咖DIES【J】CLILLEXPH研臁I璐，2008，3087447666张苏明，唐洲平脑出血研究评介【J】中华神经科杂志，2003，3642412437吴江，贾建平崔丽英编著神经病学，第二版，北京人民卫生出版社20111708张莲香，何仲义，文玉军，等大鼠脑纹状体出血后神经功能损伤的研究陕西医学杂志，2009，389112111249王小蓉，谭华，彭绍忠，等大鼠脑出血后高血糖对脑损伤的实验研究陕西医学杂志，2009，38440540810Y，ETAL蛔MATIONIILEDEM栅W枷KR，YIG，HUAA1呐M龇LICPE曲EMATLMAL缸僦删HE麒脚J研究论文CA，ETA1DECRE嬲EDI1111KBELJM，BROTTTG，SLIAP耐H锄AT伽翻E咖LAILL虮砌舶出RMWINLHEM饼RHAGEC优NP町EDSPOLL伽1EOUS廿1删NBOLYSISRELATEDL596600抵EREBRAL2000；312XIHEMORDLAGES仃OKEEDE撇蚴IONG，I印RF，HO行PA吐10PHYSIOLO斟OF嘲NNAMNE啪舢唱CLIIL2002；1337L一83OFWHOLEB100D13XUEAUT01090USM，DELMINT眦EREB】同埘ECTIONBI酉OCELLDEATHN氐IROSCIILLRATSTIMECOL肼OFMNAMMATION钡LDI砒2000，283323M232L4DELR，ETMY撕H了，BUISTBI酉ORESONANCEI芏L跳MAGNETICINLAGILLG锄DHEMORRHAGE122320EO鳃ATESS缸0KE，1996，271223N110MBIZLILLL5A1IDELITIFICATIONOFBAMLADOM咖RE，LAZI臻FETRE仪PTORSB100DF10WRATBMIILEN蛐ELIALLL如EREBME讪，CAPILL哪2000，201175一182LSAB氓ETOFBL面N6了C楣TOL0，ADAVALOS，JALV撇ZA1MOLECUL甜SI掣谢TI_LRES珂U巧雄ERINDUCEDCELLUAR17JERIUSA1硼M吼BIILH，BEALL八BODRIIMD，ETVAS0P弱M234650998，LS谤1AL迦MECHAMSMSSU瑁叼L18XIANDBRAINEDEMAFOLMATIONDELAYEDG，KE印RFH0FF儿衄哪SILL胁J16NEW0SURG2004；8999FOLLO咖G细RAC删HEMI曲AGE19NEMOIANUEDEINA缸碗YA，HOFF几BRAILLFIG，KE印I退HUAH啪GOFLLC粕。舀OBINDE留翟IATIONH锄0RRHAGEROLEEX劬EI涮抽仃ACEREBRAL硼枷J鲫驾2002；9628793。DICBONJHEMEEX廊ENTALAC，SMI廿LO巧GENAILL20琢EPP钮AEOFI11蛾犯ERET髓LB锄EFITHEMORRHAGETHENEULEXP2004；635879721IUAG11LROMBINATTE舢ATESYKE印RFHO行JT，XIPECONDITIOILINGANDCEFEBB100DFLOWNFE屯ALBBL劬LEDIE_MA如DLJCEDI枷JBYAYTLLH帅S2003；2314485422SILLARILL臼R薯LCEREBR甜EJ，M钮DELOWAD，G】诎拗弧DJ，ETDEP豳朗【TALN吼LROLE缳斌OFNEUROSURGHCMO州LAGETHEILIMODIPMEPR武RE殉NCNTJ17研究论文PSYCKANY1998，5165L23韩峰祥尼莫地平治疗高血压性脑出血疗效观察中国使用医药，2008，33314014118综述综述脑出血后脑水肿的形成机制研究进展出血，其病理机制复杂，病因多种多样，其急性期病死率高达3040，是脑血管疾病中发生率最高的FL】，是临床中常见的脑血管急症之一，是危害人类健康的严重公共卫生问题之伫1。在脑出血发生后的病理生理过程中，脑水肿基本伴随整个疾病的发生发展过程，其发生和发展是导致脑出血患者病情恶化的关键因素，严重的脑水肿导致颅高压，甚至形成脑疝，是脑出血患者急性期致残和死亡的主要原因值邛】，到目前为止，脑水肿发生的病理生理学机制尚未彻底明确。因此，关于其发生学的研究已成为大家关注的焦点。目前研究认为，脑出血后脑水肿的有关因素包括占位效应、血肿周围的继发缺血、血脑屏障的破坏、血红蛋白、凝血酶、及血浆蛋白等的毒性作用、以及血肿周围组织的炎症反应等。本文就目前国内外有关脑出血后脑水肿的病理生物学方面的研究进展作一综述。探讨脑出血发生后不同时期脑水肿的发生机制，为进一步研究、预防和治疗脑出血后的脑水肿的发生提供新的方向。L血脑屏障的完整性与脑出血后脑水肿血脑屏障是机体参与固有免疫的内部屏障之一，由介于血液循环与脑实质问的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血液循环进入脑组织和脑室。基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足终足把脑毛细血管约85的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。胶质细胞突起不仅包绕于毛细血管，还贴附于其邻近的神经元胞体、树突及轴索上，其功能包括运输物质代谢，分布液体。血脑屏障缺乏胞饮泡和窗口【41，其内皮细胞间的连接是紧密连接。血脑屏障的存在有两方面的作用，一是防止血液中的有害物质进入脑内，二是维护神经元周围化学环境的稳定性Q脑组织的解剖生理特点决定了其容易发生脑水肿，第一，脑组织内无淋巴系统存在，致使脑内过多的液体无法运出，第二，血脑屏障的存在影像了血浆蛋白等大分子物质渗透到毛细血管外。在某些病19综述理情况下，例如血管源性脑水肿时，内皮细胞间的紧密连接部分开放，由于内皮细胞的肿胀，导致内皮细胞的重叠部分消失，从而很多大分子物质随血浆滤液渗出毛细血管外，脑组织内环境的稳定性遭到破坏，造成严重后果，形成脑水肿。血脑屏障的通透性受多种因素的影响，如血管活性物质的释放、自由基的产生、蛋白酶、炎性因子、细胞因子等。有研究表明在颅内血肿形成24小时后，出血一侧大脑半球的血脑屏障通透性明显增高嗍。血脑屏障通透性越高，脑组织水肿液渗出就越多，脑水肿就越明显。脑出血后脑水肿，对于早期脑水肿来说，主要是细胞毒性脑水肿。脑水肿根据其病理形态及发病机制分为四类第一，血管源性脑水肿，是最常见的脑水肿类型。发病机制主要是是微血管的通透性增高，常继发于血脑屏障的破坏。其特点为病灶区的血脑屏障受损，引起血管通透性的增加。水肿以脑白质为主；在脑灰质内是细胞体积的增大细胞内水肿，在白质内却是细胞外间隙的扩大；不论在脑白质或脑灰质，细胞成分中最突出的变化是星形细胞有明显的胞饮现象。第二，细胞毒性脑水肿，常因为神经细胞、室管膜细胞和神经胶质细胞的肿胀，引起细胞外间隙的减少。此类脑水肿的主要特点是血脑屏障保持相对完整，无血管损伤；细胞外间隙正常，水肿液在细胞内；水肿液无蛋白质存在。细胞毒性脑水肿与脑细胞的能量代谢关系密切，此类水肿的机制主要是能量代谢障碍和渗透压对细胞容量的维持起决定性的作用，三磷酸腺苷筒呼是钠泵的主要能量来源，CA内环境稳态的失衡也是脑水肿的主要原因，正常情况下细胞外钙离子浓度高于细胞内数万倍，如此高的钙离子浓度差完全依赖钙泵来维持，当脑缺血缺氧时，NA和C狲等大量储存储于细胞内，使细胞内渗透压升高，水进入细胞内引起细胞肿胀，而血管通透性多正常。由于病变的进展程度以及病情发展不同，细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿常同时存在网。第三，问质性脑水肿，第四，渗压性脑水肿，后两种脑水肿血脑屏障保持相对完整，无破坏。以上各类脑水肿多数情况下是混合存在的，很少单独存在，如在脑出血后血管源性脑水肿的基础上常和并细胞代谢的紊乱或血供的障碍，于是就出现了细胞毒性脑水肿。因此血脑屏障的完整性和脑水肿存在着密切的关系。脑出血后水肿的形成也与血脑屏障通透性综述2血肿演化与脑水肿脑出血后脑水肿的形成是一个复杂的过程，主要有三个阶段，第一阶段超早期即最初几小时内流体静力压的改变及血凝块的回缩作用引起脑水肿的形成嗍；第二阶段最初2天内，凝血级联反应的激活、补体系统的激活、炎性细胞的浸润、活化的小胶质细胞的刺激，产生大量凝血酶，凝血酶引起炎症反应，导致血脑屏障的通透性增高，致使血脑屏障破坏，并引起神经细胞的毒性作用，从而出现细胞毒性水肿和血管源性水肿网；第三阶段，3天以后，脑水肿主要与红细胞溶解和血红蛋白降解产物对神经细胞产生的毒性有关。在脑水肿的第二和第三阶段补体系统的激活在也发挥着重要的作用【LO】。早期行血肿清除术能够干扰脑水肿形成，它能够阻断脑血肿内各种毒性成分的级联反应，可能是最佳的治疗措施11】。3血凝块的回缩及流体静压研究表明，脑出血周围超早期水肿与血凝块的回缩和流体静压有关【12】。早期CT扫描显示，脑出血周围的低密度影是血块的回缩所致。K舶N础和WA凹【ER等【1314】发现在猪的脑出血模型中，脑血肿周围白质内积聚着血浆蛋白，当自体血液注射L小时后，病变对侧脑组织在脑血管内出现纤维蛋白原免疫荧光，而在血肿周围白质内可见到明显的免疫荧光。由此得出，血浆蛋白在血凝块的回缩过程中，自血凝块中渗透出来，并在血肿周围快速聚集，使细胞外间隙中静水压及间质内的渗透压增高，引起水分从血管内渗透到脑组织中，形成间质性脑水肿。另外，研究发现将狗的自体血注射到狗脑内30IILIN后，就可出现脑水肿，提示脑出血后周围水肿的形成与血肿中的血浆成分有关系。B础等也认为脑出血后周围水肿与血凝块回缩有关。在血肿形成后，血凝块的回缩使血肿腔内的静水压降低，使血液中的水分渗入到组织中，对早期脑水肿形成，也有着重要的作用W孵磁等人【15】研究发现，在脑出血后3小时就会出现凝血块的回缩而形成水肿。4凝血级联反应和凝血酶的形成凝血级联反应的发生在脑出血后脑水肿的形成过程中起着重要的作用。据实验研究发现，未凝固的肝素化自体血液注入动物脑内，在血肿周围24小时内未见水肿形成。实验发现，自发性脑出血周围水肿明显重于脑梗死后引起的脑出血周围脑水肿F161，提示在脑出血时抗凝治疗可能是有一定意义的。凝血酶由A、B两条肽链组成，是一种丝氨酸蛋白水解酶，是综述由无活性的凝血酶原经过活化而形成，具有神经毒性。在脑出血后，凝血级联反应启动，凝血酶原被活化，产生凝血酶。近几年来，有关凝血酶在脑出血周围脑水肿形成过程中的作用得到了人们的重视。最近的研究结果表明，对于早期脑水肿出血后L天内主要是与凝血酶对脑内组织的毒性作用有关，而晚期脑水肿出血L天以后则是因为凝血酶破坏了血脑屏障。在脑出血后，脑组织会产生大量的凝血酶，迅速产生的凝血酶可阻止脑内继续出血大剂量的凝血酶是有害的，而低剂量的凝血酶具有保护神经细胞的作用。VAL】曲AN等【17】证明小剂量的凝血酶对脑胶质细胞具有保护作用，可防止外界有害物质的侵害。人体血液中凝血酶原的浓度为L5岬OLL，在脑出血发生后，脑组织中大量凝血酶而10止血块可产生5U凝血酶【L羽在大鼠脑出血模型研究中，提示水蛭素能有效的抑制脑出血周围水肿的形成。在大鼠脑内注入5U凝血酶，即可引起明显的脑水肿【191。当血脑屏障遭到破坏后，血液中的凝血酶原透过血脑屏障，转移进人脑实质后转变为凝血酶，可能当凝血酶原耗竭时，凝血酶才停止产生。脑和血液可能都是凝血酶产生的场所【2L】，脑出血后血凝块中凝血酶的释放大约持续2周，而脑出血后脑水肿持续2周左右，两者基本相符，也提示凝血酶是引起脑水肿形成的重要原因。HAMADA等最近用阿加曲班州YAT删一种特效抗凝药物对脑出血患者进行治疗发现，脑出血患者脑水肿得到改善。脑出血发生后，即使血脑屏障未遭到破坏，凝血酶同样也可以形成，并且导致脑损伤。5红细胞溶解及血红蛋白的神经毒性等人圈分别将红细胞、溶解红细胞、血红蛋白经立体定向注入SD大鼠脑基底节部位，并在不同时间内测定脑组织中离子含量。结果提示，溶解红细胞组及血红蛋白组在24小时时出现了明显脑水肿，这种脑水肿是由血红蛋白引起的；而注入红细胞组在3天后才脑组织含水量增加，出现明显脑水肿。这说明血红蛋白具有明显的神经毒性作用。红细胞本身不会引起脑水肿，脑出血后红细胞逐渐被破坏溶解，血色素血红蛋白在血红素加氧酶的作用下分解为一氧化氮、铁及胆绿素【23】。在脑组织内铁可以达到很高的浓度，脑组织内铁超载可以通过多种途径导致脑损伤刚。铁离子毒性极强，是一种含金属的自由基，铁离子超载迅速使氧化应激反应加速，综述从而加重血脑屏障的破坏。一项研究显示，用依达拉奉自由基清除剂通过抑制铁离子的作用，可以减轻脑水肿及脑组织损伤【25】。脑出血后1天时在脑血肿周围区可发现铁离子细胞，脑出血3天后红细胞破环溶解后产生的非血红素铁在脑内开始聚集，7天后达稳态水平。血红蛋白蓄积到一定浓度时亦会造成脑水肿Q在大鼠大脑皮质内注入血红蛋白后，可产生慢性局部刺激反应、注射脏器的损害以及注射部位的胶质增生阳。一氧化碳和一氧化氮相类似，也是一种自由基，能引起脑组织的损害【27】，胆绿素在胆绿素还原酶的作用下转变为胆红素，研究提示，脑组织内血凝块溶解时产生的血红蛋白降解产物，在脑水肿的发生过程发挥着重要中作用。KHAM棚曲DA等幽】发现血细胞破坏后的产物在脑出血后周围水肿形成中有重要作用，其破坏血脑屏障、打乱体液稳态平衡，促使脑水肿的形成。在近期另一项实验中，选择了17例高血压脑出血患者，所有患者在发病的5H内、第1天、第3天、第LO天分别做头CT扫描，本项研究发现，第LO天脑内血肿溶解，血肿体积明显缩小，但是水肿的体积却逐渐增大F29L。因此提示，晚期脑水肿原因可能是脑内血块溶解引起。因此，在中期脑水肿和晚期脑水肿的形成过程中，红细胞的溶解及其代谢产物起着重要的作用。6水通道蛋白AQUA汹，A|QP的作用存在，通过脂质双分子层来转运水分子，对脑组织中水的转运及水代谢的平衡调节起着重要的作用，与脑水肿关系密切F30】。水通道蛋白有多种亚型。其中水通道蛋白4在脑水肿的形成中发挥着重要作用【311。水通道蛋白可能是脑脊液循环代谢、渗透压的调节、脑水肿形成过程的分子生物学基础。所以，通过研究水通道蛋白，可以为水代谢疾病和脑水肿提供分子水平的证据，同时，为临床治疗水代谢疾病及脑水肿提供一种新方法【3”3】。李燕华等洲对大鼠脑出血后不同时段脑组织水通道蛋白4的表达分布发现，所有脑出血大鼠未出血侧在各时间段水通道蛋白4的表达均为弱阳性，然而，在出血侧水肿区水通道蛋白_4的表达随时间的推移表达逐渐增强，脑出血后6小时表达开始出现，3天时表达最强，以后表达逐渐减弱。而且，水肿区水通道蛋白4表达范围随着时间的推移不断扩大，表达强度随之增强，而且脑水肿的严重程度密切相关。本研究提示，脑出血引起细胞膜内综述外渗透压发生变化，使细胞膜上的水通道蛋白4激活，促进电解质及水通过水通道蛋白4进入细胞内，进而引起脑细胞水肿。因此通过调节和改变水通道蛋白_4的结构及表达，可能为减轻脑水肿提供一种有效途径35】。最近有关脑组织水转运的分子机制受到大家的关注，并且己经辨别出部分特异的脑组织水通道蛋白，可能对于脑内水分子的移动具有关键性的作用【361。水通道蛋白4是在细胞间和血管等水转运的关键性位置表达。研究显示，水通道蛋白4在脑水肿模型上的表达发生明显改变，而在缺乏水通道蛋白4的转基因小鼠脑血管病所致脑水肿时受到一定程度的保护，因此，水通道蛋白4和其调节因子可能为脑水肿的治疗提供新的途径【37】。FRARDD等【38】认为通过某些药物阻断水通道蛋白4，是治疗脑水肿的一种行之有效的方法。7血浆蛋白的形成血浆蛋白是血浆中最重要的固体成分，含量为60809L，血浆蛋白质多种多样，功能各异。生理情况下，血浆蛋白在脑细胞外间隙的含量很低。脑出血发生后，血肿区大量的血浆蛋白质渗入到血肿区周围的脑组织间隙，血浆蛋白在局部聚集，导致血肿区周围高渗环境，造成脑细胞外水肿。HL玩Y等【39】。在一项试验中发现，在大鼠脑内分别注入浓缩红细胞与KR等【柏】也研究发现，对全血，前者产生脑水肿时间要早于后者。脚ER于脑出血超早期4H的患者，行颅内血肿清除术后，将一定量的组织型纤溶酶原激活剂四注入血肿腔，血肿周围组织内血浆蛋白的渗出明显减少，并且能缩小血肿周围的水肿带，减轻继发性血脑屏障