艾滋病抗病毒治疗进展

全球，严重威胁着人类的健康。2010年11月30日抗感染药学ANTIINFECTPHARM2012MARCH91MEIJUANTIAN，等艾滋病抗病毒治疗进展001综述与论坛DOI103969/JISSN16727878201201001网络出版时间20121131558网络出版地址HTTP/WWWCNKINET/KCMS/DETAIL/321726R201201131558001HTML艾滋病抗病毒治疗进展TIANMEIJUAN11,朱传武22,GAOYONG11DIVISIONOFINFECTIOUSDISEASES，SCHOOLOFMEDCINE，CASEWESTERNRESERVEUNIVERSITY，CLEVELAND，OHIO44106，USA2苏州市第五人民医院，江苏苏州215007【摘要】抗HIV药物的研发和应用为临床控制疾病的进展发挥了重要的作用。回顾了临床常用的抗HIV药物的研发历史，综述了目前应用于临床的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用和机制，以及对HIV治疗的新思路和药物预防策略。【关键词】艾滋病；抗HIV药物；高效抗逆转录病毒治疗；逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；病毒入胞抑制剂；整合酶抑制剂【中图分类号】R51291【文献标志码】A【文章编号】16727878201201001004UPDATEONANTIHIVTREATMENTTIANMEIJUAN11，ZHUCHUANWU22，GAOYONG11DIVISIONOFINFECTIOUSDISEASES，SCHOOLOFMEDCINE，CASEWESTERNRESERVEUNIVERSITY，CLEVELAND，OHIO44106，USA2SUZHOUNO5PEOPLESHOSPITAL，SUZHOUJIANGSU215007，CHINAABSTRACTDEVELOPMENTANDAPPLICATIONOFANTIHIVDRUGSHAVEPLAYEDANIMPORTANTROLEINCONTROLLINGHIV/AIDSDISEASETHEAUTHORSREVIEWEDTHEHISTORYOFANTIHIVDRUGDEVELOPMENT,ANDSUMMARIZEDTHEMECHANISMANDEFFECTOFREVERSETRANSCRIPTASEINHIBITOR,PROTEASEINHIBITOR,ENTRYINHIBITORANDINTEGRASEINHIBITOR,ASWELLASTHENOVELSTRATEGIESONANTIHIVTREATMENTANDPREVENTIONKEYWORDSAIDSANTIHIVDRUGHAARTREVERSETRANSCRIPTASEINHIBITORPROTEASEINHIBITORENTRYINHIBITORINTEGRASEINHIBITORANTIINFECTPHARM，2012，91001004艾滋病（ACQUIREDIMMUNEDEFICIENCYSYNDROME，及其治疗药物，也未获得有效预防HIV感染的疫AIDS首例患者于1981年6月被确诊以来，AIDS苗。笔者回顾了临床常用的抗HIV药物治疗方法，病毒（HUMANIMMUNODEFICIENCYVIRUS，HIV）流行于综述了现有抗逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病1毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用WHO、联合国儿童基金会和艾滋病规划署联合发布的和机制以及对抗体HIV治疗的新思路和药物预防2011年全球应对艾滋病行动进展报告显示，策略。2010年底全球约3400万人携带HIV，94的国家（报告的172个国家中162个）有国家级AIDS战略1抗HIV药物研究回顾规划，世界各国对AIDS的治疗与预防日益重视在发现AIDS的最初几年，没有任何有效的抗（见HTTP/WWWUNORG/CHINESE/NEWS/FULLSTORYNEWSHIV药物。进入AIDS阶段的患者的平均生存期仅ASPNEWSID16740）。虽然在治疗AIDS药物及方为12月左右。齐多夫定（AZT）是第一个有效的抗法的研究方面取得了很大的进展，但是，迄今为至，HIV药物，于1987年被美国FDA批准上市，1988年开仍未能成功研究出彻底清除患者体内HIV的方法始广泛用于临床。该药属于核苷类抗逆转录酶抑制剂，【作者简介】1TIANMEIJUAN，PHD，博士后（现在CASEWESTERNRESERVEUNIVERSITY艾滋病研究中心从事艾滋病药物及疫苗研究工作）【通信作者】2朱传武（1965），男，博士，硕士生导师，主任医师EMAILZHUCHW126COM002ISSN16727878/CN321726/RANTIINFECTPHARM抗感染药学2012MARCH91WWWAIPHORGCNEMAILKGRYX126COMTEL8651265180291FAX8651266607096能显著地减低病毒载量和恢复CD4淋巴细胞的数（ZALCITABINE）、司他夫定（STAVUDINE）、拉米夫定量。但是，在临床应用中，由于HIV极易出现耐药病（LAMIVUDINE）、阿巴卡韦（ABACAVIR）、恩去他滨（EMTRIC毒株，因此治疗效果并不理想，AIDS患者的生命未ITABINE）和富马酸替诺福韦（TENOFOVIRDISOPROXILFUMA能显著延长。直到20世纪90年代中期，由于非核RATE），其中ZIDOVUDINE是第一个上市的抗HIV药物，苷类抗逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的研发成功，也是治疗AIDS的首选药。ZIDOVUDINE和STAVUDINE以及“鸡尾酒”疗法的提出，AIDS的治疗才有了根本是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷的类似物；ZAL性的改变。此疗法几乎可以彻底抑制HIV病毒复CITABINE、LAMIVUDINE和EMTRICITABINE是脱氧胞苷的类制，并使免疫系统的恢复变为可能，机会性感染和肿似物；DIDANOSINE和TENOFOVIRDISOPROXILFUMARATE可瘤发生的概率随之降低，从而大大降低了病死率，显视为脱氧腺苷的类似物；ABACAVIR可转换成鸟嘌呤类著延缓了该疾病的进展，提高了患者的生活质量，使似物的三磷酸盐，是脱氧鸟苷的类似物。此类药物比患者能长期存活。然而，尽管用于临床抗HIV药物天然底物更好地与逆转录酶结合，因而可以阻止HIV已有20余种，由于HIV的高突变率和整合性，始终双链DNA合成，使HIV失去复制能力。无法从感染者体内彻底清除HIV，患者必须终身服艾立西他槟（APRICITABINE）是2011年3月获得药，而且为了避免产生耐药性，常常至少选用3种不FDA批准的最新核苷类药物，和LAMIVUDINE、同药剂同时治疗。高效抗逆转录病毒治疗（HAART）EMTRICITABINE相似，同为脱氧胞苷的类似物。体外试方案的药物不良反应（ADR）复杂多样，其ADR包括验表明该药对于LAMIVUDINE和ZIDOVUDINE耐药的恶心、腹泻、神经精神症状以及不适感。绝大多数抗HIV株有效，新近的研究表明APRICITABINE可引起HIV药物都会作用于人体的代谢途径（如脂肪代谢K65R突变，导致对DIDANOSINE和TENOFOVIRDISO障碍）2，并且与临床上经常使用的药物发生相互作PROXIL）的耐药4。用。即使现在使用的药物ADR已经比过去明显减少，长时间多种药物治疗的使用依然给患者的身体健康带来较大的损害。另外，不少患者难以坚持长期服用多种药物，而停药常常意味着耐药性的产生和疾病的进展。为解决上述问题，含3种抗HIV的药物的ATRIPLA（含有恩去他滨、替诺福韦和依非韦伦）已经研制成功3。这种药物可以提高患者的耐受性，减低长期服用产生的ADR。最后，在全球推广HAART疗法的一个最大的障碍就是昂贵的医药费用及繁复的疗效监测。在进入21世纪后，病毒入胞抑制剂、整合酶抑制剂和合剂等的应用，以及药物代谢和药物相互作用的研究，导致HIV/AIDS治疗进入更准确的个性化阶段，真正地改善了AIDS患者的生活质量。212非核苷类此类药物有依非韦伦（EFAVIRENZ）、奈韦拉平（NEVIRAPINE）、地拉韦定（DELAVIRDINE）和依曲韦润（ETRAVIRINE），是特异性抑制HIV逆转录酶的化合物。它们直接与逆转录酶活性位点结合，造成酶蛋白构象改变，导致其失活。它们还能与细胞外如血浆中的逆转录酶结合，减少游离病毒毒粒逆转录。立匹韦润（RILPIVIRINE）是2011年5月获得FDA批准的最新的非核苷类药物，和ETRAVIRINE同属第二代非核苷类药物。和其他的同类药物相比，RILPIVIRINE的抑制病毒复制的效果更强，半衰期更长，而ADR较轻5。22蛋白酶抑制剂HIV蛋白在翻译合成以后需要蛋白酶切割以2临床常用的抗HIV药物形成具有功能的蛋白质，蛋白酶抑制剂可有效阻止针对HIV复制周期的不同阶段，治疗HIV感病毒前体蛋白的进一步加工处理，从而抑制HIV子染的药物可分为代病毒的合成。目前用于临床的此类药物有沙奎21逆转录酶抑制剂那韦（SAQUINAVIR）、茚地那韦（INDINAVIR）、利托那韦HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖1种独特（RITONAVIR）、奈非那韦（NELFINAVIR）、安普那韦（AMPRE的酶逆转录酶，将病毒RNA逆转录为前病毒NAVIR）、福司安普那（FOSAMPRENAVIR）、洛匹那韦（LOPIDNA。抗逆转录酶抑制剂能够有效抑制病毒复制，NAVIR）、安扎那韦（ATAZANAVIR）、替派那韦（TIPRANAVIR）是临床上最早应用的抗HIV药物，其分类可分为核和达如那韦（DARUNAVIR）。当HIV基因开始翻译时，苷类和非核苷类两类。首先合成GAGPOL前体蛋白，蛋白酶将GAGPOL前211核苷类目前临床常用的有齐多夫定体蛋白切割分离，使之成为结构蛋白GAG和功能（ZIDOVUDINE）、地丹诺辛（DIDANOSINE）、扎西他滨酶POL。蛋白酶受抑制时，则无法形成有功能的蛋ISSN16727878/CN321726/RANTIINFECTPHARM抗感染药学2012MARCH91WWWAIPHORGCNEMAILKGRYX126COMTEL8651265180291FAX8651266607096003白，因而无法合成新的具有感染性的HIV颗粒。入细胞基因组的原病毒的存在，其常处于潜伏状23病毒入胞抑制剂态，无法被人类免疫系统识别，从而无法清除。所HIV包膜蛋白GP120与CD4细胞膜上CD4以，研究者希望通过药剂激活它从而杀死它；组蛋白受体和辅助受体（CCR5或CXCR4）结合是HIV感去乙酰酶抑制剂，常用来治疗淋巴瘤，能够激活HIV染的第一步，入胞抑制剂可有效控制HIV进一步感原病毒9，其安全性已得到验证。目前研究中的组蛋染其他的靶细胞。该类抑制剂有两类，即CCR5辅白去乙酰酶抑制剂有丁酸钠、曲古抑菌素A、助受体拟似物和融合抑制剂。目前用于临床的融合SAHA、OXAMFLATIN、丙戊酸等，其中丙戊酸是唯一应抑制剂为恩夫韦肽（ENFUVIRTIDE），CCR5辅助受体拟似用于临床实验的药剂10。DNA甲基化抑制剂，这类物为麦瑞韦若克（MARAVIROC）。恩夫韦肽具有36个氨药物常用来治疗癌症和骨髓增生异常综合征（MYELO基酸的肽类化合物，可与HIV跨膜蛋白GP41相结DYSPLASTICSYNDROMES，MDS。地西他滨DECITABINE合，使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变，阻断是1种治疗MDS的DNA甲基化抑制剂可以激活病毒进入细胞而抑制感染6。原病毒，尤其在和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用MARAVIROC为小分子CCR5拮抗剂，可阻断时11。白介素7IL7由体内自然产生，在正常条件HIVGP120和辅助受体CCR5结合，阻断HIV的侵下，具有促进HIV入侵的T细胞的发育和增值。最染7。2007年8月，FDA批准MARAVIROC用于CCR5近研究显示白介素7能促进AIDS患者体内的病毒嗜性的耐药性HIV病毒，2009年11月批准用于未RNA含量上升，显示其能激活潜伏的原病毒，但是，曾用过抗病毒药物的患者，具耐受性良好，阻断后续抗病毒治疗能否完全清除病毒仍有待观察，该药CCR5受体对免疫系统尚未发现有负面影响。剂目前正在临床II期实验中12。但是值得注意的是，24整合酶抑制剂长时间应用这种激活病毒复制的药剂是否会激活癌整合酶抑制剂阻断HIV整合酶的正常功能，该基因，导致癌症的产生，须要实验验证。酶是插入到宿主细胞基因组中的整合前复合物的关32基因治疗键成分。整合酶为均一的二聚体，属多核苷酸转移酶基因治疗最有名的是“柏林患者”，他移植了一类，并具有核酸内切酶的活性，其ASP64、ASP116和个可以产生不感染HIV的CCR5受体的T细胞的GLU152氨基酸残基高度保守，其中任何一个改变均骨髓，从而在45月中没有检测到病毒。而在期使整合酶的活性丧失。临床试验中，AIDS患者接受不含CCR5的细胞，虽雷特格韦（RALTEGRAVIR）于2007年10月获FDA批准进入临床用于出现多重耐药的患者；2009年7月被批准用于未曾用过抗病毒药物的患者。RALTEGRAVIR可抑制HIV整合酶活性，致使HIV前病毒基因组DNA不能插入宿主细胞基因内，因而不能进一步产生子代病毒。患者对该药的耐受性良好，在为期96周的二期临床试验中没有患者中途停药8。25合剂类此类药品包括核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂双汰芝COMBIVIR，齐多夫定拉米夫定、三协唯TRIZIVIR，拉米夫定齐多夫定阿巴卡韦、曲凡达TRUVADA，富马酸替诺福韦恩去他滨和依帕徐康EPZICOM，阿巴卡韦拉米夫定；非核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂阿曲派拉ATRIPLA，依非韦伦富马酸替诺福韦恩去他滨，以及蛋白酶抑制剂合剂克拉曲拉KALETRA，洛匹那韦利托那韦。然未能清除病毒，但使CD4细胞数量显著上升（见HTTP/WWWHIVANDHEPATITISCOM/2011_CONFERENCE/CROI2011/DOCS/0304_2010AHTML）。基因治疗由于插入外源基因，存在致癌的危险。33预防感染用药策略联合国AIDS规划署近日在日内瓦发布公报称，最新研究表明，未感染HIV者服用抗逆转录病毒药物可大幅降低在异性性交中感染HIV的风险。该公报称，美国华盛顿大学国际临床研究中心在肯尼亚和乌干达两国将4578对双方中有一人已感染HIV病毒的伴侣分为三组，即抗逆转录病毒药物TENOFOVIR组、TENOFOVIR与EMTRICITABINE合剂组、安慰剂组；前两组较安慰剂组感染HIV的概率分别低62和73HTTP/DEPTSWASHINGTONEDU/ASTDA/RESOURCES/PREP_PRESSRELEASEUW_13JUL2011PDF。美国疾病控制中心（USCDC）在博茨瓦纳1200名异性恋男女3AIDS治疗新思路、新成果中也进行了同样的实验，未感染HIV者服用TENOFO31原病毒的激活VIR与EMTRICITABINE合剂，感染HIV的概率降低63完全从患者体内清除HIV最大的阻碍是整合HTTP/WWWCDCGOV/NCHHSTP/NEWSROOM/PREPHETERO004TRIAL（TENOFOVIR的临床实验）、IPREXTRIAL（TENOFO004ISSN16727878/CN321726/RANTIINFECTPHARM抗感染药学2012MARCH91WWWAIPHORGCNEMAILKGRYX126COMTEL8651265180291FAX8651266607096SEXUALSHTML。这样的结果和临床实验CAPRISA4PEDROC，WAINBERGMARESISTANCEPROFILEOFTHENEWNU13CLEOSIDEREVERSETRANSCRIPTASEINHIBITORAPRICITABINEJJVIR与EMTRICITABINE合剂在男同性恋人群的临床实验）14和HPTN052TRIAL（病程早期抗逆转录病毒治疗）的结果相似HTTP/WWWHPTNORG/WEB20DOCUMENTS/PRESSRELEASES/HPTN052PRESSRELEASEFINAL5_12_118AMPDF。这是抗AIDS斗争的ANTIMICROBCHEMOTHER，2010，652132175FRANKG，ALEXYY，ANTONP，ETALSHORTTERMANTIVIRALACTIVITYOFTMC278ANOVELNNRTIINTREATMENTNAIVEHIV1INFECTEDSUBJECTSJAIDS，20（13）172117266LALEZARIJP，ERONJJ，CARLSONM，ETALAPHASEIICLINICALSTUDYOFTHELONGTERMSAFETYANDANTIVIRALACTIVITYOFEN重要突破。FUVIRTIDEBASEDANTIRETROVIRALTHERAPYJAIDS，17691然而，值得强调的是，由于对HIV了解和检测698手段的不足，因而无法准确地衡量“治愈”这个名词7ELKAMPJM，ROCKSTROHJKCCR5ANTAGONISTSCOMPARI的标准，即使在患者体内检测不到HIV，也不能说SONOFEFFICACY，SIDEEFFECTS，PHARMACOKINETICSANDINTERAC明该患者已被治愈；其次，缺乏动物模型，也对治疗TIONSREVIEWOFTHELITERATUREJEURJMEDRES，2007，12药物的研发造成了障碍，猿猴免疫缺损病毒（SIMIANIMMUNODEFICIENCYVIRUS，SIV）在猴子体内的感染和清除依然只能说“接近”HIV在人体内的相应过程。因此，药物的研发更需要在志愿者中临床实验的数据支持。4094178MARTINM，BACHYENN，EDUARDOG，ETALRAPIDANDDURABLEANTIRETROVIRALEFFECTOFTHEHIV1INTEGRASEINHIBITORRALTEGRAVIRASPARTOFCOMBINATIONTHERAPYINTREATMENTNAIVEPATIENTSWITHHIV1INFECTIONRESULTSOFA48WEEKCONTROLLEDSTUDYJJAIDS，2007，461251334结语9MATALONS，RASMUSSENTA，DINARELLOCAHISTONEDEACET虽然近年来在AIDS治疗的药物和方法上取得YLASEINHIBITORSFORPURGINGHIV1FROMTHELATENTRESERVOIRJMOLMED，2011，17466472了很大的进步，但是，如何降低患者治疗药物费用负10LEHRMANG，HOGUEIB，PALMERS，ETALDEPLETIONOFLA担，减小ADR，药物间相互拮抗作用仍是今后研究的TENTHIV1INFECTIONINVIVOAPROOFOFCONCEPTSTUDYJ重点。研发1种抗HIV更加有效、ADR更小的新药LANCET，2005，366549555以及探索抗逆转录病毒药物的治疗性疫苗也依然是11KAUDERSE，BOSQUEA,LINDQVISTA，ETALEPIGENETICREGU抗HIV药物研发的主要方向。LATIONOFHIV1LATENCYBYCYTOSINEMETHYLATIONJPLOS参考文献PATHOG，5E100049512KARIM1QA，KARIMSSA，FROHLICHJA，ETALEFFECTIVE