老年男性2型糖尿病患者骨科围手术期骨代谢指标的变化研究（可编辑）

学位论文独创性声明学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得直昌太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。签字日期川年占月日学位敝作者签名手写彳乞学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权直昌太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所和中国学术期刊光盘版电子杂志社将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库和中国优秀博硕士学位论文全文数据库中全文发表,并通过网络向社会公众提供信,月务。保密的学位论文在解密后适用本授权书学位论文作者签名手写豸乞导师签名手写聋移签字日期弹日签字日期小侈年月衫日摘要一/鼎摘要目的观察老年男性型糖尿病手术患者骨科围手术期骨代谢变化特点,为改善手术预后提供参考。方法选择江西省人民医院骨科老年男性手术患者共例作为研究对象,年龄岁,平均岁,根据糖尿病病史及年世界卫生组织糖尿病诊断及分型标准,将受试者分为型糖尿病组例和非糖尿病组例,分别于术前、术后两周晨起空腹抽静脉血测骨钙素,、型胶原交联氨基末端肽叫,及抗酒石酸酸性磷酸酶,的水平。结果。所有患者手术后值较术前降,值及值较术前明显升高俨。其中,老年男性型糖尿病患者较非糖尿病患者手术前后及值升高幅度更大尸,值变化无统计学差异将型糖尿病组按降糖药物分组,胰岛素组术后降低和、升高差值较口服药物组更小将型糖尿病患者按病程分组,随着病程延长,术后下降差值和、升高差值均呈增大趋势,病程年组术后均值降低、和均值升高更明显型糖尿病骨质疏松组和骨量正常组比较,术前合并骨质疏松者术后降低、和一升高趋势更明显。结论老年男性型糖尿病患者在骨科围手术期存在骨代谢的变化,与术前比较,手术后及水平升高,提示破骨细胞作用活跃水平呈下降趋势,提示成骨细胞作用受到抑制,且均较非糖尿病患者变化明显。合并骨质疏松且糖尿病病史较长者术后下降、和水平升高程度更明显,并且与降糖药物的使用情况有关。关键词型糖尿病骨代谢生化标志物围手术期骨质疏松骨不连、,士,一尸,一,、,一一,一,目录目录第章前言第章对象与方法研究对象纳入标准分组研究方法临床资料采集术前术后血糖监测骨密度,定外周静脉血标本的采集与制备临床指标测定骨代谢生化指标的测定测定、的测定统计学处理第章结果术前主要基本情况对比组与非组对比组不同降糖药物之间术前术后骨代谢生化标志物变化差值的对比不同病程糖尿病患者手术前后骨代谢标志物变化差值的对比型糖尿病患者组与非组骨代谢指标对比第章讨论”老年男性与骨科围手术期骨代谢降糖药物与骨科围手术期骨代谢老年男性患者病程与骨科围手术期骨代谢目录第章结论一第章小结与展望一致谢一参考文献附录一综述中英文缩略词表中英缩略词表中文全称缩写英文全称晚期糖基化终末产物碱性磷酸酶骨密度骨钙素糖尿病双能线吸收测定法酶联免疫吸附测定一胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子白介素型胶原交联氨基末端肽口服糖耐量试验骨质疏松光密度过氧化物酶体增殖物活化受体型前胶原分子端前肽抗酒石酸酸性磷酸酶一型糖尿病噻唑烷二酮【第章前言第章前言研究现状糖尿病,是一种以持续高血糖为基本生化特征的慢性全身性代谢性疾病,主要发病机制是体内胰岛素分泌绝对或相对不足,或是体内胰岛素的敏感性降低,出现胰岛素抵抗,从而导致糖、脂肪、蛋白质、电解质等一系列代谢紊乱。据统计,全世界糖尿病人口已超过亿,世界卫生组织预测到年世界糖尿病患者数将达亿。估计我国现有糖尿病患者超过千万,居世界第一位,且发病年龄呈年轻化趋势。目前,国民的生活水平已明显提高,我国已迈入老龄化社会,糖尿病和骨质疏松已成为老年人群中常见的疾病,可导致老年患者骨折和血管病变,严重,和骨质疏松危害老年人的健康。虽然型糖尿病,在过去常被认为是两种独立的疾病,但越来越多的证据表明,两者之问存在相似的生理病理机制。等【通过动物研究提示,作为一种由成骨细胞分泌的特殊蛋白,其作用不仅与骨代谢有关,还可作为一种功能性激素调节体内糖脂代谢,这说明糖尿病与骨代谢之间存在一定的内在联系,两者之问的关系也成为科研热点。多项临床研究的荟萃分析表明,型糖尿病患者发生髋部骨折的风险是非糖尿病患者的倍,这与患者的骨密度无直接关系,但骨量丢失可作为糖尿病患者发生骨折的独立危险因素【】。由于患者常伴有微血管病变、周围神经病变,如视网膜病变和糖尿病肾病,患者可能出现低血糖、夜尿多、视力下降,其骨折发生率较正常人高,在骨科就诊的患者当中,伴有糖尿病者逐年增加。糖尿病性骨质疏松是一个长期而进展缓慢的过程,骨折常隐匿发生,许多老年糖尿病骨质疏松患者到骨科门诊就诊时常主诉腰背部疼痛多日,但未引起足够重视,通过影像学检查才发现多个椎体压缩性骨折,而且糖尿病患者尤其是高龄、病史较长者常伴有一系列并发症,如糖尿病肾病、微血管病变等,加上骨质疏松不利于内固定稳固放置,使骨科的治疗面临着许多挑战。糖尿病可影响人体内脂质和蛋白质的代谢,再加上长期持续性高血糖,致机体多种组织修复障碍,加之在骨科围手术期中患者卧床、制动、手术应激、营养状况不佳等因素导致患者骨量在短期内快速第章前言丢失,血糖波动大,控制不佳,糖尿病患者骨科手术后常出现伤口感染、愈合不良、内固定松动、骨折延迟愈合或不愈合、术后再骨折等并发症,其致死致残率逐年增加,昂贵的治疗费用给家庭和社会带来了沉重的经济负担,同时也进一步影响了糖尿病患者的生活质量【,。因此,如何减少糖尿病患者骨科手术后骨不连等并发症的发生,改善糖尿病患者骨科手术预后,已成为我们亟待解决的问题,也渐成为当前内分泌科与骨科研究的交叉热点。随着分子生物学的发展、各种检测技术的提高,对糖尿病与骨代谢相关联系及机制的研究已取得了长足进展,尤其是骨代谢生化标志物的发现和认识以及检测手段的多样化,为糖尿病骨代谢疾病的研究和诊治提供了理论和技术上的支持。骨组织的代谢主要由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞形成新骨两个过程有序耦联而成,生理状态下维持动态平衡,如若在某些直接或间接因素的影响下破骨细胞作用强于成骨细胞,则会导致骨量丢失,骨质疏松,日常生活中容易骨折且骨折后不易愈合。在整个骨代谢过程中,成骨细胞和破骨细胞释放至血和尿中的骨基质成分可以反映人体骨细胞活性,帮助临床医生了解骨重建周期和骨疾病的发病机制,可作为骨代谢生化标志物【。在临床中,通过对骨代谢生化标志物的监测,并结合骨密度等检查,可了解成骨细胞与破骨细胞的代谢状况,以便早期给予临床干预,减少各种并发症的发生。目前已证实且常用的比较敏感和稳定的骨形成与骨吸收标志物有骨钙素、型胶原交联氨基末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶。骨钙素又称为羧基谷氨酸骨蛋白,最早从动物及人骨中提取,是骨组织内由非增殖期成骨细胞受和刺激后合成和分泌的一种特异性非胶原蛋白。释放出的一部分经羟基磷灰石矿化后沉积在骨基质中,一部分释放入血循环。近年来,关于骨钙素在骨质疏松的诊断和骨折的预测运用方面研究较多,国内何威等提出血清可作为监测成骨细胞数量和活性以及骨形成的灵敏、特异、简便的生化指标【】。一些体内外试验证明,在骨吸收相中也有释放,可以同时反映骨形成和骨吸收情况【】。】认为,只有在骨形成和骨吸收解耦联时才能作为反映骨形成的特异性指标,当两者互相耦联时,只能反映整体骨转换速率,而不能特异的反映骨形成情况。最近的研究还发现,还可能是一种激素,可以通过影响胰岛素的生成和作用来调节能量代谢。在机体内的确切作用尚不明确。由于血清水平易受日夜节律、月经周期等多种因素影响,因此的血清标本应在抽血第章前言后迅速离心并冻存。目前常用电化学发光免疫法来检测血清骨钙素的浓度。型胶原交联氨基末端肽,是含有和的低分子量肽,由骨降解后直接释放至血清和尿中,因含有特殊的末端,可区别于其他组织型胶原。年代初,等【研究结果就发现,尿和骨密度呈负相关,基础值越高,其骨密度下降越快。随后,等【研究发现可用于监测骨吸收变化及预测骨折发生率,是目前最敏感的骨吸收代谢生化指标,并且血清不受饮食影响,比其他骨吸收代谢指标更稳定。测定有放免法及酶联免疫吸附法,目前多采用法。血清抗酒石酸酸性磷酸酶,是由破骨细胞分泌、可降解骨基质中钙磷矿化底物的一种酸性磷酸酶,故检测血清中。最新研究发现,的水平可反映体内破骨细胞活性和骨吸收的状态【存在两种异构体,分别为来自巨噬细胞的和来自破骨细胞的,而只有来源于破骨细胞的才具有酶活性,可以特异的反映破骨细胞活性,且不受昼夜节律、饮食、肝肾疾病的影响,稳定性较高,已经成功运用于临床,成为监测骨吸收状态的第二代生化标志物【”。所以,可早期监测骨量变化,降低骨折风险。一可采用法测出。研究目的、方法糖尿病和骨质疏松都是常见的老年性疾病,早在年,掣博就已报道两者之间存在一些必然的联系,但是迄今它们之间的关联仍不清楚。由于型糖尿病和型糖尿病具有不同的发病机制,所以糖尿病对骨代谢的影响难以得出统一结论。现在的研究一致认为型糖尿病可以减少患者骨密度圳,型糖尿病骨代谢如何尚缺乏统一定论。型糖尿病占糖尿病患者以上,所以对型糖尿病骨代谢的研究意义深远。目前关于骨科型糖尿病手术患者围手术期骨代谢变化的研究在国内外鲜有报道,而且在临床上对于老年型糖尿病骨折患者多按一般骨折处理,缺乏有效的针对性治疗,探讨型糖尿病与骨科围手术期骨代谢的关系已成为新的医学研究热点之一。本课题通过排除其他常见的影响骨代谢的因素后,对我院骨科年月至年月收治的例老年男性手术患者的及临床指标进行了分析,第章前言并测定了术前术后血清中部分骨代谢生化标志物的浓度,旨在探索型糖尿病对骨科围手术期骨代谢的影响,以便更好的指导临床进行有效治疗。由于女性的骨代谢受绝经后骨质疏松症的影响,故本课题排除女性患者。着重研究岁以上老年男性型糖尿病患者骨科围手术期骨密度及骨代谢指标的变化。第章材料与方法第章对象与方法研究对象本课题的研究对象为年月至年月于江西省人民医院骨科住院行大中型手术的老年男性患者,按以下标准共纳入老年男性患者例,其中非糖尿病对照组例,型糖尿病组例例为口服降糖药治疗,例为单纯胰岛素治疗病程年者例,病程年者例,病程年者例年龄岁,平均年龄岁。研究对象中骨折例,骨关节病例,脊柱退行性疾病例。所有研究对象均被告知试验方式并同意。纳入标准男性,岁既往已确诊患有型糖尿病且血糖控制良好、无明显并发症者既往糖尿病史未知但符合年世界卫生组织型糖尿病诊断标准,并经内分泌科会诊确诊者确诊糖尿病诊断标准、具有典型症状,空腹血糖/或餐后血糖/。、没有典型症状,仅空腹血糖/或餐后血糖/应再重复一次,仍达以上值者,可以确诊为糖尿病。、没有典型症状,仅空腹血糖/或餐后血糖/,糖耐量试验小时血糖/者可以确诊为糖尿病。需要行骨科手术者手术方式分别是骨折切开复位内固定术、人工关节置换术、脊柱矫形术笙弋排除标准女性,年龄岁有严重心、脑、肝、肾等疾病及精神异常者,长期卧床,不能耐受手术者入院前半年及骨科围手术期内应用影响骨代谢药物及长期使用激素者、患有常见的对骨代谢影响明显疾病者,如甲状旁腺功能亢进或减退、肾性骨病、软骨病、骨病、慢性肝病、类风湿性关节炎、肿瘤等。第章材料与方法分组按是否患有型糖尿病分组组共例非对照组共例将组按不同情况分成个亚组按术前骨密度检查结果分组组共例非组共例按糖尿病病程分组病程年,共例,组组病程年,共例,组病程年,共例,按降糖药物分组组口服降糖药物治疗,共例组皮下注射胰岛素治疗,共例研究方法临床资料采集经统一培训的临床医师按照本课题组定制的调查表详细询问并记录研究对象的病史、用药史等,并记录骨科手术方式及治疗情况基本情况姓名、性别、年龄及家族史、婚育史。现病史及手术方式包括是否外伤、暴力大小、是否骨折、入院诊断以及治疗经过、手术方式既往史糖尿病史,病程,高血压、冠心病、骨折史,是否伴有影响骨代谢的疾病,如甲状旁腺功能亢进或减退、自身免疫性疾病、肿瘤、胃肠手术史等糖尿病治疗情况包括糖尿病治疗药物口服降糖药、单纯皮下注射胰岛素、空腹血糖、餐后血糖,糖化血红蛋白等影响骨代谢药物使用情况有无使用糖皮质激素、双膦酸盐、降钙素、钙剂及维生素类等药物第章材料与方法全身情况包括是否有严重心、脑、肝、肾等疾病以及其他手术禁忌症,是否有严重糖尿病并发症。术前术后血糖监测使用血糖试纸和血糖仪监测空腹及三餐后小时血糖。骨密度,酬测定采用江西省人民医院双能线骨密度仪美国公司/。参照世界卫型号测定患者腰椎和股骨颈骨密度,其变异系数生组织推荐的骨质疏松症诊断标准进行诊断分类。为减少人为因素造成的误差,该部分主要操作由骨密度室专门技术人员完成。外周静脉血标本的采集与制备所有研究对象均经隔夜禁食小时,分别于术前、术后周用肝素抗凝真空采血管取患者清晨空腹外周静脉血,室温下静置分钟后用离心机转/分离心分钟,取血清,记号标识后立即放入。的冰箱内冻存,待测,如果在保存过程中出现了沉淀,可再次离心。临床指标测定所有研究对象经隔夜禁食小时,于入院后第二天清晨空腹由骨科护士抽静脉血查生化全套包括肝肾功能、血脂、血钙、血磷、碱性磷酸酶等、糖化血红蛋白以及其他术前常规项目。此过程由江西省人民医院检验科完成,正常值如下肝功能谷丙转氨酶/,谷草转氨酶/,谷氨酰转移酶/,总胆红素/,肾功能肌酐也/,尿素氮/,尿酸/,血钙、磷、碱性磷酸酶钙/,磷/,碱性磷酸酶/第章材料与方法空腹血糖/,糖化血红蛋白。骨代谢生化指标的测定在江西省人民医院中心实验室和核医学室完成。实验室配置、仪器台式小型离心机德国公司,型号冰箱和超低温冰箱青岛海尔公司冰箱新乡新飞公司微量移液器美国公司,型号干净的试管和管电热恒温水箱天津市泰斯特仪器有限公司,型号双蒸水自动生成仪德国公司酶标仪美国公司,型号模块式全自动电化学发光免疫分析系统瑞士公司,型号试剂材料骨钙素诊断试剂盒电化学发光法罗氏诊断产品上海有限公司型胶原交联氨基末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶酶联免疫检测试剂盒厂家是美国公司,批号,购买公司南昌万特科技有限公司。试剂的批内与批间变异系数分别小于矛测定、和检测实验前准备将血清标本从冰箱中取出,室温下溶解,用于和测定。从。冰箱中取出人型胶原末端肽酶联免疫分析试剂盒、人抗酒石酸酸性磷酸酶酶联免疫分析试剂盒,室温下平衡分钟。准备各种实验用材料如微量移液器及枪头、干净试管、启动双蒸水自动第章材料与方法生成仪等。实验步骤法测定血清的值所有步骤严格按照试剂盒使用说明书操作操作步骤稀释和添加标准品在包被板上设孔作为标准品孔,分别在第一、第二孔中加标准品和标准品稀释液,混匀然后各取分别加到第三孔和第四孔,再在这两孔中分别加标准品稀释液,混匀然后在第三孔和第四孔中先各取弃掉,再各取分别加到第五、第六孔中,依此类推直至第十孔,保证稀释后各孔加样量都为,浓度分别为/、/、/、/。加样分别设空白孔和待测样品孔,其中空白孔不加样品和酶标试剂,其余各步操作与待测样品孔相同。在待测样品孔中加样品稀释液和待测样品样品最终稀释度为倍。加样时应将样品加于酶标板孔底部,尽量不触及孔壁,轻轻晃动混匀。温育将酶标板用封板膜封板,置电热恒温水箱中温育分钟。配液将的倍倍浓缩洗涤液用蒸馏水的倍倍稀释后备用洗涤揭掉封板膜后弃去液体并甩干,然后在每孔加满洗涤液,静置秒后弃去,如此重复次,拍干加酶除空白孔外,在剩余各孔中加入酶标试剂温育操作同洗涤操作同显色在每孔中依次加入显色剂和显色剂各,轻轻震荡混匀,避光显色分钟终止每孔加终止液,此时蓝色立转黄色,表示反应已终止。测定以空白孔调零,在酶标仪上用波长依序测量各孔的吸光度值。测定应在加终止液后分钟以内进行。计算根据标准品的浓度以及对应的值,用软件绘出标准曲线,并计算出直线回归方程式,将样品的值代入方程式,计算出样品浓度,再乘以稀释倍数,即为样品的实际浓度。也可以运用相应的软件来得出样品浓度,但必须乘以稀释倍数。第章材料与方法法测定血清的值所有步骤严格按照试剂盒使用说明书操作实验原理、操作步骤以及计算方法均与血清测定相同。的测定采用电化学发光免疫法钡定。晨起空腹静脉采血后小时内将标本送至江西省人民医院核免疫医学实验室,在工作人员指导下操作瑞士罗氏模块式全自动电化学发光免疫分析系统型号测定血清浓度。检验原理如下夹心法原理,总共测试时间分钟。第一次孵育将样品、生物素标记的单克隆骨钙素特异性抗体和钌复合物标记的单克隆骨钙素特异性抗体一起孵育,形成一夹心复合体。第二次孵育加入包被链霉亲和素的微粒,通过生物素和链霉亲和素的作用,夹心复合体形成一固相合成体。将反应混合物吸入到测量池中,微粒被磁化后吸附于电极表面,那些未与电极结合的物质将通过被清除。给电极施加一定的电压,诱导复合体化学发光,并通过光电倍增管测量其发光强度。仪器自动通过校准曲线计算而得出检测结果,该校准曲线是一条点校正和通过试剂条码而获得的标准曲线。统计学处理运用统计软件包进行统计学分析,数据结果用均数标准差表示,各组数据经法检验后均符合正态分布,且方差齐性检验后显示方差齐,分别用两样本检验和配对样本检验比较两组间样本均数和配对样本均数,多组间比较采用单因素方差分析,双侧为有统计学意义。第章结果第章结果术前主要基本情况对比将组和非组年龄、术前血、血、比较,发现年龄、术前血、血、均无统计学差异,患者各亚组比较亦无显著差异今,见表。表各组年龄、术前血、血、均值比较例数年龄血血细别岁/组与非组对比通过骨科手术前后骨代谢生化标志物的变化对比,发现所有研究对象术后均值都降低、和均值都升高,且均具有明显统计学差异尸组手术前后均值降低程度较非组大,但无明显差异尸,组、均值的变化幅度较非组第章结果更明显,见表。组与非组术前对比发现,组和股骨颈均明显低于非组,差异具有统计学意义,见表。表术前术后、均值比较注配对检验,术后与术前比较,木,两样本检验,组与非组差值比较,表组与非组术前对比注两样本检验,与非组比较,水组不同降糖药物之间术前术后骨代谢生化标志物变化差值的对比所有组研究对象中,根据降糖药物的使用情况,可分为口服药物组、皮下注射胰岛素组两组,对比发现,、两组术后均值降低,均值、均值升高,且较术前均有统计学意义氏将、两组与非对照组比较,行方差分析,发现、均值手术前后差值的变化都符合以下规律非组,第章结果非组,即组手术前后、均值的变化差值较组更小,且具有统计学意义,组与非组对比无统计学差异胗,见表。表降糖药物对术前术后骨代谢指标的影响对比注组间方差分析,三组差值对比,一非组,组不同病程糖尿病患者手术前后骨代谢标志物变化差值的对比根据糖尿病病程,将组所有对象分为组年、组年、组年,三组患者术后骨代谢指标与术前比较,均值降低,和均值升高与非组比较,三组、变化差值的绝对值依次增大,其中组的变化差值较组和非组有统计学意义,组与非糖尿病组对比无统计学差异,组对比非糖尿病组有显著差异尸。将不同病程糖尿病患者股骨颈和术前、比较发现,与非组比较,组和组男性糖尿病患者术前和骨代谢差异无统计学意义尸组患者和均值明显减低尸,、均值明显升高尸,见表、表。第章结果表不同糖尿病病程间术前术后骨代谢指标变化差值对比注组间方差分析,四组指标对比,组一组,组组,组组,组非组,组非组,组非组表不同病程糖尿病患者股骨颈、术前骨代谢指标的比较注组间方差分析,四组指标对比,组组,组组,组组,组非组。,组非组,组非组尸型糖尿病患者组与非组骨代谢指标对比骨质疏松组与骨量正常组对比,均值术后较术前均降低,骨质疏松组降低更明显尸均值和均值术后较术前均升高氏,骨质疏松组升高更明显尸,见表。第章结果表患者骨质疏松组与骨量正常组骨代谢指标对比/塾型塑墼塑垒堕塑组术前朱南差值一。非组术前。术后料差值一料注配对检验,术后与术前比较,叩,两样本检验,组差值与非组差值比较,术木尸,第章讨论第章讨论老年男性与骨科围手术期骨代谢近几年国内外对糖尿病与骨代谢的相关报道不一而足,在型糖尿病,高血糖与低骨量之问已被观察到有很强的内在联系【,而型糖尿病对骨的影响如何则众说不一,发病机制尚不清楚,不同的临床观察发现其骨量可表现为减少、正常或增高【,甚至还有认为轻度型糖尿病对骨密度有保护作用【。但是,无论病因如何,长期高血糖本身是不利于骨代谢的。目前研究表明,型糖尿病骨质疏松的发生机制主要与糖尿病合并症以及疾病本身的病理生理影响有关【,原因可能有以下几方面患者常因高血糖而引起渗透性利尿,使钙、磷、镁随尿量丢失,代谢紊乱,在改善新陈代谢的同时也影响骨代谢主要病理改变是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,而诸多研究证明成骨细胞表面存在胰岛素受体,胰岛素与其受体结合,可刺激骨胶原形成,使成骨量增加,当血循环中胰岛素不足时,成骨细胞数目及活动度下降,成骨减弱,骨转换速度下降,骨矿盐丢失,引起骨质疏松【。胰岛素还能促进合成,而后者有促进骨细胞合成的作用,所以胰岛素的减少对骨细胞的合成有负面影响型糖尿病肾病时,羟化酶活性下降,使合成下降,肠钙吸收减少,继发性增高,导致骨钙吸收增加,使下降【晚期糖基化终术产物增加,国内外研究证明,参与糖尿病骨质疏松的发展,作为一种戊糖,可以影响骨组织的矿化和对微小损伤的自我修复能力,它的浓度与皮质骨和松质骨的骨量呈负相关。等【在糖尿病骨质疏松患者当中发现,可以与细胞表面受体结合,导致骨形成减少,骨吸收增加。另外,国内研究证实,沉积在软骨细胞表面,可产生过多的细胞因子,如、等,能促进破骨细胞前体向破骨细胞转变,同时还可增加破骨细胞活性,导致骨密度降低怛胰岛素样生长因子,减少,研究表明,是一种能促进细胞增殖和分化的小分子多肽物质,可以刺激成骨细胞的复制和骨基质的合成,与骨代谢的调节密切相关。的高血糖状态可抑制的合成和分泌,使骨形成减弱。另外,男性糖尿病的病程第章讨论也与负相关,这是由于随着年龄的增加,男性体内的雄激素水平明显降低,而男性雄激素在减慢骨丢失方面起着一定的作用,揭示老年糖尿病、病程较长者更应重视骨质疏松问题。在本研究中,所有对象术后周血清均降低,血清、水平均升高,提示骨科手术后患者成骨细胞作用减弱,破骨细胞作用增强,骨量在短期内可快速丢失,这可能与患者创伤和手术后炎症因子刺激,以及卧床、制动等有关型糖尿病组与非糖尿病组比较发现,术前组和股骨颈比非组低,术后周血清中降低、升高幅度较非组更大,说明老年男性型糖尿病患者在骨科手术后骨量丢失更快更多,发生骨折不愈合的几率更大,这是由于手术应激可加重胰岛素抵抗和胰岛细胞功能减退,血循环中胰岛素含量减少,再加上围手术期禁食,营养不良,血糖波动大、控制不佳,使骨科手术患者骨代谢失衡,破骨细胞活动强于成骨细胞,骨量减少,影响骨折愈合。但是型糖尿病组术后水平的下降程度与非糖尿病组相比无显著性差异,这是由于骨科手术一般都存在对骨组织行钻孔、切割、置入内固定物等操作,对骨组织本身的形态、完整性都有一定的干扰,造成了一种类似于骨折后愈合的生理过程,即在骨折的同时会启动骨愈合机制,在骨折后不久,断端附近骨外膜的成骨细胞活跃增生,以致骨转换率增加,而研究表明,血清水平可直接反映骨转换的速率,正是这种骨科损伤和手术的特异性,术后水平的下降可被部分抵消,以致型糖尿病组与非糖尿病组的对比变化不明显。所以骨科手术后骨代谢的变化可能与其它类型手术存在差异,其术后骨代谢变化可能与创伤程度、骨折、手术的大小、时间长短、骨折部位、以及手术操作方式等有关,相关机制尚待进一步研究。总之,本研究老年男性患者骨科手术后短期内骨吸收显著,对骨折的愈合及骨量的增加不利,若能在术后早期有效的控制骨吸收将有可能缩短骨折愈合时间。降糖药物与骨科围手术期骨代谢多项大型临床研究显示,某些降糖药物在控制血糖的同时可以直接或间接的影响糖尿病患者的骨代谢。研究较多的有噻唑烷二酮类药物、胰岛素、二甲双胍等。第章讨论噻唑烷二酮类药物,具有增加胰岛素敏感性的作用,被广泛用于治疗型糖尿病。噻唑烷二酮类如吡格列酮和罗格列酮作为过氧化物酶体增殖物激活受体,激动剂,可以在成骨和成脂之间起调节作用,其在降血糖的同时对骨代谢的影响已成为当前关注的热点。许多研究报道作为一种分子开关,被配体激活后能够作用于骨髓,使多能间充质干细胞向成骨细胞分化减弱,向脂肪细胞分化增强,从而导致成骨细胞数量减少,骨量丢失或骨质疏松口。另外,体外实验已证实,激活后可通过诱导成骨细胞的凋亡而抑制骨形成。但是致骨丢失是通过抑制骨形成还是促进骨吸收,尚无定论,当前的研究更倾向于前者。】通过糖尿病大鼠动物模型实验结果显示,对骨代谢的影响主要为抑制骨形成,对骨吸收未见明显影响。在临床研究方面,关于对患者骨代谢的影响,最早见于糖尿病终点进展试验。在这个试验中意外发现,长期单一服用罗格列酮治疗的女性糖尿病患者发生骨折的概率显著高于二甲双胍纠】。随后,等【】研究发现使用吡格列酮治疗个月后的型糖尿病患者血清水平、股骨颈骨密度、和桡骨骨密度明显下降。最近,一项针对男性型糖尿病患者的回顾性研究发现,例应用平均治疗个月的男性患者其椎体和股骨近端的骨丢失是非治疗者的倍【】。对骨代谢的影响是否存在性别差异,仍需进一步探讨。总之,现有资料表明,可直接抑制成骨细胞分化,导致成骨细胞数量减少,造成骨量丢失,而且还有促进破骨细胞分化可能,但是其作用机制尚待进一步研究。二甲双胍是一线降糖药物,能有效的降低血糖、改善糖脂代谢和胰岛素抵抗,抑制晚期糖基化终末产物的产生,但其降糖机制并不十分清楚。随着降糖药物对骨代谢影响研究的深入,对二甲双胍的骨代谢影响机制关注越来越多。研究指出,二甲双胍可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路影响成骨细胞的增生、分化和矿化过程,减轻由高血糖毒性和沉积引起的骨损害,同时还具有促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化的作用,且呈剂量依赖性【。等】的研究表明,二甲双胍在降血糖的同时能明显改善由引起的和两种成骨细胞异常增生,有效逆转由高血糖和引起的成骨异常。同时,等【】的体内和体外研究结果显示,在骨髓基质干细胞向成骨细胞诱导分化过程中,二甲双胍可提高成骨细胞标志物、和的表达水平,促进矿化结第章讨论节的形成,并且,二甲双胍还可使干细胞向成骨细胞定向分化,部分拮抗罗格列酮介导的向脂肪细胞的分化过程。这些研究结果均说明二甲双胍对骨代谢存在正面调节作用,与噻唑烷二酮类药物联合应用可减轻噻唑烷二酮对骨组织的副作用。外源性胰岛素皮下注射胰岛素是一种常规降血糖方式,无成瘾性及依赖性,操作简便,广受糖尿病患者欢迎。目前研究表明【,糖尿病患者在利用胰岛素降低血糖的同时,还能有效的刺激骨生长,提高骨矿含量。体外研究证实,在糖尿病大鼠骨折模型中,髓内注射胰岛素组比对照组成骨更为活跃,细胞增殖、软骨生成和矿化均较明显,骨折愈合更快更坚强。等研究发现胰岛素可直接刺激成骨细胞膜上的胰岛素受体,促进血清羧化不全骨钙素的分泌和骨形成标志物的产生,提示胰岛素可促进成骨作用。当胰岛素分泌不足或抵抗时,成骨细胞活性受到抑制,骨钙素和骨胶原生成减少且破骨细胞数量增加,加速软骨吸收,使骨代谢动态平衡紊乱,骨吸收大于骨形成而引起骨量下降,影响骨折愈合。意大利的一项病例对照研究提示,胰岛素治疗可显著减少糖尿病患者的骨折发生率,并且在男性患者中表现更为明显【。近期,国内朱江等【】研究提示外源性胰岛素治疗对型糖尿病骨代谢具有保护作用,这可能与其体内胰岛素水平较高有关。此外胰岛素可通过促进的分泌和肾小管的重吸收,增加小肠对食物中钙、磷的吸收和。肾小管对尿液中钙、磷的重吸收,减少钙、磷的丢失,有利于骨的钙化和骨化。等实验显示胰岛素降血糖效果明显,能纠正高血糖毒性对成骨细胞的不利影响,并且有利于胶原合成和矿物质盐的沉积,有益于骨质疏松的防治。在本研究中,通过比较组不同降糖方式之间术前术后骨代谢生化标志物的变化差值,发现胰岛素组和口服药物组术后周血清均下降,胰岛素组下降幅度更小,具有统计学差异尸胰岛素组和均值术后周升高,其术前术后差值较口服药物组明显更小,提示胰岛素组术后成骨细胞影响较小,成骨活性较口服药物组强,而且其破骨细胞活动亦无口服药物组活跃,这可能与胰岛素对骨代谢的保护作用有关。胰岛素治疗对围手术期血糖控制更平稳,由于是皮下注射,所以不受围手术期禁食影响,减少了高血糖毒性对成骨细胞的抑制,并且长期使用胰岛素治疗的患者晚期糖基化终木产物的蓄积更少,破骨细胞数量及活性较口服药物组更弱,骨量丢失少。这些与目前的大部分相关研究结论相符,即胰岛素对患者骨第章讨论代谢具有正面保护作用。本组研究中口服药物组术后下降、和升高程度较非组明显,且具有统计学意义尸,提示口服药物组患者骨科手术后成骨抑制,破骨活跃,骨量丢失较非患者明显,但是由于本研究中口服药物组的患者选择的治疗药物不一致,服用噻唑烷二酮类药物和二甲双胍者均有,且用药疗程存在差异,所以不能分别体现噻唑烷二酮类药物和二甲双胍对骨科围手术期骨代谢影响的区别。总之,患者在选择降糖药物时应考虑骨折和骨折后延迟愈合的风险,对于长期单一使用噻唑烷二酮类药物治疗的患者,在骨科手术后应给与促进骨折愈合处理,或联合使用二甲双胍控制血糖,对于术后血糖过高及血糖波动过大的患者可选择胰岛素泵进行持续皮下输注治疗【,控制血糖平稳,以减少高血糖毒性和胰岛素抵抗对骨代谢的不良影响。老年男性患者病程与骨科围手术期骨代谢影响患者骨代谢的因素很多,除疾病本身所致代谢紊乱等因素外,还包括性别、年龄、病程、并发症等方面的重要影响。目前,越来越多的研究揭示,糖尿病病程是男性患者骨质疏松的重要危险因素。国内陈若平等【通过研究男性型糖尿病患者病程与骨密度和骨代谢指标的关系发现,与正常对照组比较,病程年组和年组患者、骨型特异性碱性磷酸酶、无显著差异胗,病程年组患者明显下降尸,、骨型特异性碱性磷酸酶显著增高尸。,提示病程大于年是导致男性型糖尿病患者骨量丢失的重要因素。随着病程的延长,患者逐渐处于低胰岛素血症状态,而诸多研究显示胰岛素可促进成骨,对机体的骨代谢具有保护作用,当血循环中胰岛素含量降低时,机体的成骨作用减弱,骨量丢失,骨质疏松。此外,男性患者随着年龄的增长,下丘脑一垂体一性腺轴的功能逐渐下降,造成体内雄性激素下降。研究表明,雄激素可直接作用于成骨细胞表面雄激素受体,增加骨量并达到骨峰值,同时,雄激素还可经芳香化酶转化为雌激素,间接作用于骨细胞,这说明雄激素与年龄相关性的骨量丢失有密切联系。等】调查了名岁的男性,发现与血清游离雄激素的含量呈正相关,提示雄激素水平降低与老年性骨质疏松密切相关,而且,病程较长的患者并发症较多,糖尿病肾病及微血管第章讨论病变的发生率较高,并且长期使用噻唑烷二酮类降糖药物,致使骨代谢受到抑制,所以,男性患者骨密度随着病程延长呈下降趋势。在本课题研究中,我们将组研究对象按病程分为三组,观察了不同病程糖尿病患者骨科手术前后的和骨代谢生化标志物的变化,发现随着病程的延长,男性患者术前、呈下降趋势,这与相关研究结论相符,而和则与之相反,呈升高趋势,以组的变化最为显著,提示随着男性患者病程的延长,患者的成骨细胞作用减弱,破骨细胞作用逐渐活跃,当骨吸收大于骨形成时,即造成骨量逐渐丢失,发生骨折,尤其是病程年者,其下降更为明显。然而,在分析数据中发现,病程年的患者,其及值竟稍高于非组,机制尚不十分明确,这可能是因为早期存在胰岛素抵抗,致血循环内胰岛素升高,作用于成骨细胞表面的胰岛素受体,促进了骨量的增长。在骨科围手术期中,所有患者术后周均值都降低,、均值都升高,与非组相比,随着病程的延长,三个骨代谢生化指标术前术后的变化差值亦相应增加,即组的明显降低,、明显升高尸,说明骨科手术后,病程年的男性患者骨形成抑制更明显,骨吸收则更为活跃,所以对于那些老年男性患者以及病程大于年以上的患者,骨科手术后应密切观察其骨折愈合情况,必要时术中给予植骨,术后积极行促进骨质生长治疗,以减少骨质疏松和骨不连的发生率。我们在数据处理过程中,将骨质疏松者与非骨质疏松者分组对比,发现术前骨质疏松者在术后、值的升高幅度更大,说明破骨作用更活跃,手术会加快骨质疏松的进展。第章结论第章结论老年男性型糖尿病患者骨科手术后短期内骨量丢失较非糖尿病患者明显,发生骨质疏松和骨不连的几率增加。降糖药物可影响老年男性型糖尿病患者的骨代谓,胰岛素对骨量具有保护作用,骨科术后短期内骨量丢失较口服降糖药物组更迟缓,在骨科术后应注意降糖药物对骨折愈合的负面影响。老年男性型糖尿病患者骨量丢失随着病程的延长呈上升趋势,病程大于年者骨科术后短期内骨量丢失较对照组明显,更应重视术后骨质疏松和骨不连的预防。第章小结与展望第章小结与展望老年男性型糖尿病患者的骨代谢变化受多种因素的影响,在本实验中,我们只是测定了术后周骨代谢生化指标的变化,目前所得到的结果可能与术后抽血时间周有关。而且骨折患者围手术期的骨代谢具有其自身特点在骨折早期,随着骨愈合机制的启动,成骨开始活跃,血液中即有骨形成的生化指标出现,随后给予牵引制动、卧床,再加上创伤和疼痛的影响,骨量开始丢失,血液中骨分解的生化标志物增加,在骨折后期,原始骨痂形成,骨板进行塑形,破骨细胞清除死骨及多余骨痂,骨吸收生化标志物的浓度随即明显增加。所以,骨代谢生化指标在术后达到峰值和回到基线水平的时间各有不同,在整等【】通过对桡骨远端骨折后骨代谢标志个骨修复过程中会上下波动。物变化的研究发现,不同骨代谢生化标志物升高至峰值的时间及升高幅度不同,骨折后短期内血循环中骨形成指标升高,年后仍能维持这种状况,而的增高则比较缓慢,骨折后半年才达峰值。还有研究指出,在骨吸收相亦可释放到血液循环中。所以本实验中的型糖尿病患者虽在术后出现水平降低,但因为监测时间较短,只能反映术后短期内骨形成过程可能受到抑制,其远期变化如何有待进一步研究。而且,创伤和手术应激有可能会导致骨代谢生化指标的暂时性变化,创伤骨折以及骨科手术的特殊操作也可能会启动骨折愈合机制,这些因素对围手术期骨代谢的影响机制仍需深入探讨。通过本实验的研究,可以反映老年男性型糖尿病患者在骨科手术后短期内成骨细胞作用受到抑制,而破骨细胞作用则更为活跃,再加上长期卧床、制动、疼痛