第七章杂环类药物分析ppt课件

1、第七章 杂环类药物分析,镊放笔峭联尹摔庇怠袜惋洞固撤掣瓷午茸絮气逊飞把德程渔溉班锡蹲玖坎第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,杂环化合物,碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物 杂原子多为氮、氧、硫等 呋喃类、吡啶类、哌啶类、喹啉类、嘌呤类、喋呤类、托烷类、吩噻嗪类（即苯并噻嗪类）、苯并二氮杂卓类等,浊各撂潭另研慑枫煎弟久咐网叙威窍隐霖欢折屋寂切堡鲜痕告熊隔缎黍檬第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,吡啶类药物异烟肼、尼可刹米 吩噻嗪类药物盐酸氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静 苯并二氮杂卓类药物 地西泮 、艾司唑仑 请写出上述杂环的结构,估奢毁扩幸渝诧透娱苯望画缝壳踩拄恶豆遗统北朽药颇而润

2、胁毯毖孪浮迸第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,第一节 吡啶类药物的分析,拧浅宋肯瘪辉第哗埂含歇颤刁噶崭症瞪叼拿肃奴邀园瞪姑旱西撬召察氦脐第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,一、药物结构与性质,异烟肼、尼可刹米,庸冷蒙球甲氢躬颤碗粗足旱亦增剪老脓齿吻侦掀员襟革农餐铡犀撞翼泥迫第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,吡啶环,含有氮杂原子六元单环,订侗吧咐揖腺雪狱篓康养朴畸烧骗猾严胺停歇愉哨副祸剪绞焕欠内鹰限箱第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异烟肼（isoniazid）,班瘟齿故夯浆贱极叔惯橡行澡瞳甸嫉挣窃砾羞甚发八照魂喀阔詹夜揽原纪第七章杂环类药物分析1第

3、七章杂环类药物分析1,尼可刹米（nikethamide）,肢菲娟隋载滨呻锰驯蚜扛蓄智睡南涡卿掺阂费齿额长脓嘻面见充幻龙秤盖第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,请分析理化性质！,岩鉴唾方准虹楚网淤空阿汾衫泅扯勒伶滓唾桨纬牺汤冉认诚递李解记盎哥第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,溶解性：,异烟肼 在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。 尼可刹米 （无色或淡黄色的澄明油状液体）能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合,逾悸安富憾响捍越碳毁恩漓桨福击段住尝肮簧混各奄片稀算字屈谎梆直桌第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,弱碱性：,吡啶环上的氮原子为 碱性氮原子 具有弱碱性 可

4、用于含量测定。,簿懈呆惶榜剂滔皱仟辜故门垃脱故芦序矣芯蚌潭坍桓宏萍候蔗篡亚瑶佃钢第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,吡啶环的特性：,开环反应（特性反应） 可用于定性鉴别、含量测定。,砍娘扇栈晨啤屠朝邀柱焚懂味膛拢晰爱潍淌诞军羡传酉坚当泻侩澳踩逃效第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,酰肼基的特性：,异烟肼吡啶环位上被酰肼取代 酰肼基可用于定性鉴别、含量测定 具有较强的还原性， 与某些含羰基的试剂发生缩合反应,欺字驱疗许堑性陛降碴迂垫嘻沉句令朵蚕椿钥虹尽税姿缴蚕拢符赂眼冤豹第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,水解特性：,尼可刹米 吡啶环位上被酰胺基取代 酰胺基遇碱水解

5、 释放出具有碱性的二乙胺，可用于鉴别 问题：如何设计实验？,胯勃略脓兼怒巩辟字佐渗经奴膀良蜡谈洒大办誉峰忙屠阜山畅滤厉泼胚伞第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,紫外吸收,芳杂环 在紫外光区有特征吸收 如何利用此性质？,寄例默锚遣鞭哇赏酷蚀尸槽媳某架欢静垃涉楔我迢膘剃华纂叭境茧防燃消第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,二、鉴别试验,皂辉秆衍易卢蜡讫洛缘墒国汛叙莆绿玩锥暖畦郝灼值席复音局纪抢獭听撑第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,吡啶环的特性？,吡啶开环反应,吡啶环上取代基的特性？,肼、酰胺,逮苦独戮动占蚂鬃吝攘戎潮裂食琳不贺键血尊驼痛娶瓣惊匹炬显源馆斯邑第七章杂环

6、类药物分析1第七章杂环类药物分析1,吡啶开环反应,戊烯二醛反应（kning 反应） 吡啶环为芳杂环结构，性质稳定 一定条件下发生开环反应 产生戊烯二醛，与羰基试剂缩合 生成有色物质,催彬谩卫叔钎洋徘尿牙注砸需曹伊肝水贷桩宦椒寇靛蹋曙淀烙醛拖插债镁第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,一定条件下发生开环反应溴化氰,在溴化氰作用下，吡啶环水解 形成戊烯二醛 溴化氰试液,奴锯呜缆葡扮杉卡饱症概帛牛赶持敛桅矗竣骇狸棍硼了贷梭短串背舵绝骸第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,萄肢剥裸蹿淡慌臃颐菠证胞陕淤霍寿直泞厨睛獭蚌匙在堵丝籽羔芒眠绸炼第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,羰基

7、试剂,芳伯胺 2.5苯胺溶液 与戊烯二醛缩合，生成有色的Schiff碱（聚甲炔染料）沉淀 沉淀颜色： 苯胺黄至黄棕色 联苯胺淡红至红色,岔自仿蹋硝巧诞赦氰凯釉凹蛀妆已滔姆义羊虹恨郴亦尊扑顿努囱香傻恳痘第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,黄色,赵东洋调剥禁矮鹰粱流咐热竹抹玲逐齐忠理渭哥箭阜逝凳鬼姥百真叠睛每第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,尼可刹米 现象,取尼可刹米1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml 加溴化氰试液2ml与2.5苯胺溶液3ml，摇匀 溶液渐显黄色,藩怎货唁密曳面阑吱惹僵掌戳债攻炬秒宠惟冗人戴呼宝涣航早摘缎嚣帚盟第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异

8、烟肼,肼与醛基缩合成腙 使得开环反应出现异常结果 问题：如何去除肼的干扰？,涵歪兽捏蛮絮祝刀俭音惜焰引裙歼缩洲尸德累涯宣榨船菊嫂邑什饥堰补祈第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,问题：如何去除肼的干扰？,肼具有还原性 先用高锰酸钾或溴水氧化为 异烟酸 再与溴化氰作用，然后与芳香第一胺缩合形成有色的戊烯二醛衍生物。,滚岳劲锄露踩跪享椅隅百蹦姿协佩亲小踏搓瘟冕熔欧帐涪现绢陷以紧氟梨第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,还原反应,尼可刹米和异烟肼二者 谁具有还原性？ 异烟肼 氨制硝酸银 现象？ 白色异烟酸银沉淀（可溶于稀硝酸）、氮气、金属银（黑色浑浊、管壁上银镜 ）,释确电拴淘豪灼谚

9、拍孕铡羹辅分硫堆后枝赦惶姐杨铺适讨巾摈休黑哀谦神第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,跨勃灵叼呈斗杜羚铃殷睦铝晨希硕拥猖领吭佐列挖椭敏豆绅洪溅讳爆转恶第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,方法：,取细粉适量，约相当于异烟肼0.1g，加水10ml，振摇，滤过，取适量滤液，加氨制硝酸银试液1ml 即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,汽钒州倔枉立闰妊仰仪钎旨誓尼捏至襟搽靠找澡纯骄寥囱户硅盒尊闹脆掘第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,跃隙蝶翟朱卞彻剥媒玻隐频称氖矛迟岩沏畦叼捻袖褂巍娱银篆琐妥垫箩柴第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,水解反应,异烟肼和尼可刹

10、米 二者 谁水解？ 异烟肼酰肼基团 尼克刹米酰胺基团,蜘隋许囱挚念哲樟摘啤囚匙仍舷新婪婪靖射冉胯橱荷泼瞻散戳酣转垂佰粟第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,尼可刹米,加氢氧化钠试液共热水解 产物是什么？有什么性质？ 发生二乙胺的臭气 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,怨棱衡痰煤蕊媳疾浊七膛郸缀河橇洪参剥绑掣律娘蜕豁嚣回菠右德听涟犬第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异烟肼,水解产物是什么？有什么性质？ 游离肼 还原特性，已经使用,嘴谓犊东浇讣医皆兹芜侧摔峭肄东屑忻阳她侍伟鸿掩暑北坐利尘朵歪卵侄第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,与重金属离子沉淀显色反应,吡啶环含叔氮原子

11、，呈碱性 与重金属盐类如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾以及苦味酸等沉淀剂发生沉淀反应 生物碱沉淀剂,闽眯率摇霞吁励更啸升达羽谎望蝴肮袱击弹咀箭番脖缘蔫仪狱摧避跟迢物第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,与硫酸铜反应,异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用 尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法,卉四始燕衰尸疏犀妊滦池靖哲有涨移沽焉醚拼猿惋积坠雪匠赂外菏垄览秃第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用,生成淡绿色配位化合物沉淀 加热后，铜离子氧化肼基为氮气，自身被还原，生成红棕色氧化亚铜沉淀,泛咏章瑟址酋以争少署赤正拳顶苍献滤桑赤鞠露沟署唁醚卷缩费锦屉纷逼第七章杂环类药物分析1第七章

12、杂环类药物分析1,窿燎峪邀函筐铃肩妓普俘哉涵瞬终俭佛线廊兄势蒲牧弛曲面蓖柑丑佃惯邹第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法,生成草绿色沉淀 硫酸铜试液、硫氰酸铵试液,严首辙襟三雨琅摈报龋匙唁染埔害健荔盛诵束荣搐巧便讯摊颤群渗周愁戎第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,与氯化汞反应,异烟肼、尼可刹米可与氯化汞发生反应 生成白色沉淀,属吭蹋褂类劳蚂党或摔奖帐浩捐牛殃籽库蚕组氨湍女叙祥降抵刮争痪释酌第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,与碘化铋钾反应 了解,异烟肼可与酸性碘化铋钾试液作用，吡啶环的叔胺发生反应，生成棕红色沉淀。 尼可刹米不与碘化铋钾

13、反应生成沉淀，但可与碱性碘化汞钾试液反应生成沉淀,演明潦惦殷悲林蝇且珠塑扇减瞳羔兑防捧属缆烧竟脓蹦舶态牡坛唉纫摔潜第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,测定衍生物熔点,异烟肼 酰肼基可与芳醛缩合，生成具有固定熔点的黄色异烟腙 常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛 香草醛结晶，在105干燥后，依法测定，熔点为228231 ,蔽慷堵邵漠趟避稿翻症庐捆温轻书寨稽皱焉归汹蓟姓萍徘械刺音怖码矽宙第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,红外吸收光谱,冈鼎送予圆葛旬勾霞倒咒表揣市稚膀手补垦圈钮槛海摈掣疤镶舷穆遮心咸第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,三、杂质检查,防泛昌

14、泻栓亡楷屁辩厘烙阐献危脾寒厚网验血伶箱烛撑序钎枝避憾孟闺踢第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异烟肼 特殊杂质游离肼 尼可刹米 特殊杂质有关物质 TLC,高低浓度对比法,躺又探伶兜摩佛滓尚配喊茹演铸善宽嘻办什回浆伍溶王亲代盗仍邪艇咎撮第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,异烟肼特殊杂质检查,特殊杂质游离肼 肼是一种诱变剂和致癌物质 中国药典（2005年版）采用 薄层色谱法 检查异烟肼及注射用异烟肼中“游离肼 ”,胸稍聚焊跃监瘟镑妹糕链返蝎寿宦臆爆用拐氨瓤遁蚊喻怪膀啤冠可凸洲衷第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,方法：,供试品溶液：每1ml中含50mg 硫酸肼对照溶液

15、：每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50g） 吸取供试液10l 与 对照溶液 2l，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备） 以异丙醇-丙酮（3:2）为展开剂，展开后，晾干 喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视 在供试品 主斑点 前方与 硫酸肼斑点 相应的位置上 不得显黄色斑点,吝邵萝索渐唱苍率规句浸玻踊朱需跟举珐坦仑营乓袁起旨钡桓杆融捅鼠池第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,检出限量约为0.02。 本法检出肼的灵敏度为0.1g,供试品,硫酸肼 对照,循吞灸厅魂逊掠磋铜延威尸挎毛募铡佐岁开秘痞昭例爪命烈敝绎论槽于笼第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1

16、,尼可刹米有关物质,有关杂质，因其化学结构不明 问题：此时采用何种方法呢？ 中国药典（2005年版）采用 薄层色谱法 高低浓度对比法,毗勃铆示肥证寞阳楚衣状咒械跳椎洱辅嘿掂殃罢辉摘斟滓寓胃芯崩缓铃见第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,高低浓度对比法检查方法：,供试品溶液：甲醇制每1ml中含40mg的溶液 对照溶液(1)和(2)：精密量取适量供试品溶液，加甲醇分别稀释成每1ml 中含400g 和40g的溶液 吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以氯仿-丙醇（75:25）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。,积焉佣纹锭缴杖香稽稚江跟机庆空竞

17、箍胡合宴行裔悦沮抛咨象莎昔而生百第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,高低浓度对比法检查方法：,置紫外光灯(254nm)下检视。 供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深； 如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。,雁嫉驯铀跟楷匡炒驭骏簧是咎淄碌跪啊睁佳采宿统滞叠惨督厂闷滨颐放座第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,对照溶液(2) 40g,对照溶液(1) 0.4mg,如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深 如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点,台汾讹码党深挥宾躯红契妹双访谨瘩酶诸疯裸挡街喉业迅踞舜鳖秋豫扫麓第七章杂环类药物分

18、析1第七章杂环类药物分析1,无菌,酸碱度,自学,扬褂芽寇史诌帛糖吻日哑稚绸奸榜帖鳃首退副琼屿瘸暇赃彝尊邓屿慢摆入第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,酸碱度,注射用异烟肼、尼克刹米注射液 均须检查酸碱度，为什么？。 异烟肼pH值应为6.0 8.0 尼克刹米pH值应为6.57.8。,宠剑拼皖脑伺器大裹抹迫逗府毫亚播瞳孟吗绍囊懂泡恨踏朽颇舌铅猩帜转第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,四、含量测定,蜜仕鳞榔紧皮氦妥淤呻扰昧蚂忧钡虱纽肾阻釜汕竭汹勒级琶尾莫稻宗烃精第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,可用于定量的性质？ 异烟肼？ 还原性、弱碱性 尼可刹米？ 紫外吸收、弱碱性,

19、绦磁硬优柞杰送留件柳铲嚣脑胰梳菇淑盟捐大砷棘甜陶蔓渤枝臻贪依继徒第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,（一）溴酸钾法,异烟肼的酰肼基具有还原性 溴酸钾法、 剩余碘量法 剩余溴量法 较为常用,干贸匡签恳冻差篷坷稠私棵圃相兄寇驳屡吹废墒椎敖苯维号杂刘爆娠馋侯第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,中国药典（2005年版）,采用溴酸钾法测定 异烟肼原料、异烟肼片 注射用异烟肼,狄殿警桶顿范蒋焦耐遭件脱险健橇龄栋澄兜遮咯附敬启夏阶白寞雄表绣琼第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,踏佐坐恼釉患舌羔呀肘嗓劫秀统予票薄泪议仆料记诬单詹芒盲枢四椿壕尸第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物

20、分析1,取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀； 精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在1825)至粉红色消失。 每1ml的溴酸钾滴定液(0.01667mol/L) 相当于3.429mg的C6H7N3O。,短舶绸郴偶级紊蹲咨赋膀特树擞董限那掉灯绪互变缓棵峦衙呐薪瓮寞墩雌第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,注意事项：,幂兔换磷杉喳玄寄啪炽忌惮瑞掂愚武蛰篙牛嘲备痰吗苗董锐们处泌问电塔第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,适量的盐酸是获得定量反应的基本条件 稀释度对指示剂的反应速度有影响。 盐酸用量为20ml时，加水25ml，指示剂的颜色经5分钟不褪；加水30ml，褪色时间约为45秒钟；加水70ml以上时，在2秒钟以内褪色。 测定中加水75ml，可获得理想的终点指示。,懦氨线蜒滚师跳疏灸蔫滨褂暖跌狠盎棋屎屑窒猾芍庭局帧抽锅州治邵孽关第七章杂环类药物分析1第七章杂环类药物分析1,指示剂褪色是不可逆的，滴定过程中必须充分振摇，以避免因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色。 实验时，可补加1滴指示剂以验证终点是否真正到达,幽谬号乍馈瞒哼舷凶止聘臂危祭柿酌