ppt讲义柏劭春-遗传咨询的流程与注意事项

1、 美国遗传诊断咨询的模式及经验柏劭春 印第安纳 1 什么是专业的遗传咨询人员u 遗传咨询人员是在医学遗传和咨询领域持有学位的专业工作人员。u 他们作为健康医疗队伍的一部分，为病人或其家庭的各种情况，如出生缺陷，遗传异常，或有遗传风险提供信息咨询服务。 u 对于公众社会，或其他健康从业人员，遗传咨询人员同时应该是教育工作者，提供他们所需的信息。 2 遗传咨询人员的职业素养要求u 掌握临床遗传学方面的专业知识 u 熟知咨询和交流技巧 u 有专业的职业道德和价值观 和道德问题做出正确判断，做到知情同意，保护病人隐 u 对实践中的私； u 对病人尊重，倡导病人的权益，并充分解释遗传咨询人员自身，以及医

2、 学检测等各个方面的局限性，以及这种局限性可能产生的隐患。 : Genetic Counselors Scope of Practice3 遗传咨询的分类4不孕不育领域肿瘤遗传 心血管疾病遗传常见单基因遗传血液类肿瘤遗传代谢类疾病遗传神经疾病类遗传个性化用药遗传 产前诊断遗传 临床门诊遗传咨询工作人员 临床实验室遗传咨询工作人员 遗传咨询工作人员 遗传咨询的原则u 自主原则 u 尊重病人隐私原则u 保密原则 u 公平的咨询原则 5 自主原则u 尊重病人遗传咨询自主权，不干涉病人的决策权利。遗传咨询是非指导性的，应该最大限度地减少的影 响病人的风险决策过程。原则上应该是通

3、过辅导性质的无倾向性的讲解，知会这一过程中所涉及的所有可能。这一咨询过程是咨询人员与病人之间的一 个平等的对话。这一对话的最终目标是病人可以理 解各种可能，从而做出一个最符合自己情况的。6 尊重病人的自主原则在生育生殖的遗传咨询问题是，任何关乎遗传的问题，讨论，家庭未来计划，怀孕妇女应为所有最后决策的决断人； u以自愿的形式选择可以接受的服务，检测或治疗。而不受任何来自社会， 或卫生专业人员的胁迫； u无论病人的知识，认知水平如何，尊重病人提供的信息和交流； 如果有病人组织或病人父母组织之类的团体组织存在，应向病人提供信息供病人选择； 如果咨询，治疗过程中设计与其他医疗 uuu专业的交流，互动

4、或合作，应尽可能知会病人或病人家属。 咨询过程中避免任何性语言.u7/2015/08/24/are-laws-pertaining-to-down-syndrome-genetic-counseling-a-cause-for-concern/ 尊重病人的隐私urance Portability and Accountability Act) HIPAA(Health uThe U.S. Department of Health and Human Services (HHS) published the Omnibus

5、 HIPAA Final Rule in January 2013. Providers, as covered entities, are required to maintain and distribute a notice that describes their HIPAA privacy practices to all their patients. The notice should include how the practice will use and disclose Protected Health Information (PHI) about an individ

6、ual and under what circumstances authorization from the individual maynot be necessary. Providerust update their Notice of Privacy Practices by September 23, 2013. u病人提供的个人信息及其家庭成员信息均为病人隐私予以尊重； 一点特殊情况，如果病人的某个家属在接受 治疗，HIPAA的隐私准则允许这个病人的医生在未获得病人允许的情况下向其家属的医生 交流其患者本身的医疗信息。 u8 遵守为病人保密的原则u 遗传咨询人员在未征得病人同意的

7、前提下不能泄露任何敏感性信息 u 保密是特指咨询人员破坏力与病人双方达成的保护的约定协议，从而没有保护好病人的信息。 u 相对于保密， 而获取信息 隐私是指未经病人允许u 遗传咨询人员要长期遵循保密的医疗道德9 一个涉及病人自主原则和隐私的案例u 一位年龄为37岁的女性，近半年来开始出现情绪异常，并时而有 舞蹈症突变的携带者。家 系不自主运动。经检测证实患者为如下： u 病人的要求： 病人的父亲早年与病人母亲离婚后再婚。之后育有一子。但与病人少有来往。父 亲于多年前去世，据病人陈述父亲似乎 u具有类似舞蹈症的症状，但没有 接受遗传诊断。 病人有一健康女儿，现年13岁。 现在病人要求，对女儿进行

8、诊断，并表示不愿和同父异母的弟弟交流这一疾病信息。 uu10 应考虑的问题u 这一疾病的遗传机制？ 病会影响其他家庭成员？ u 病人的父亲是否是突变携带者？ u 如何咨询病人的同父同母弟弟和同父异母的弟弟？u 如何咨询病人的女儿？ 11 遗传问题u GINA行动(Genetic Information Nondiscrimination Act)遗传信息非行动 u 不得在健康保险上 u 不得在雇佣机会上 u 平等雇佣承诺(Equal Employment Opportunity Commission)u GINA不执行特例 u 雇佣人员少于15人 u 不适用于相关的雇佣 12 一个GINA案例

9、分析一中年女士带其6岁的儿子来 到遗传门诊咨询。根据其介绍 和检测，孩子患(Neurofibromatosis，NF) 神经纤维瘤，一种常染色体显性 疾病。然后对其家庭进行了家 系分析。发现没有其他家庭成 员患NF. 但意外发现这位女士， 以及其母亲和姐姐患有成年期发病的二型糖尿病。 u13 这一GINA案例分析u 所有家庭成员的遗传信息都受GINA保护，包括患有二型糖尿 病的家庭成员； uu Sam其他的未获得诊断的兄弟姐妹有NF或二型糖尿病的风险， 同样受GINA保护； u 但医疗保险可以根据新的检测结果对患者进行评估，提供最佳治疗方案。 14 一个里程碑式GINA案例经过： u 雇主为A

10、tlas Logistics Group Retail Services，发现经常有人在它的某个库房里排大便。他们开始怀疑雇员Jack Lowe 和 Dennis Reynolds。于是取了他们的口腔粘膜并提取了DNA，去和粪便DNA比对。 uu 比对结果并不相符。 u Jack Lowe 和 Dennis Reynolds开始上告。 15 正方反方辩论16The jury rejected the argument and awarded the employees $2.25 million for their suffering.u 反方 u Atlass lawyers argued

11、that GINA did not apply in thistance, because the company used Lowe and Reynolds genetic samples in an attempt to identify the devious defecator not tou 正方 u People are afraid that their DNA could be used agat them by employers orurance companies；The law prohibits employers in the United States from

12、 requesting genetic information or from using it to make employment decisions, including hiring, firing and promotions. 遗传检测与遗传咨询的意外发现u 什么是意外发现 u 针对一些预期之外的异常变化 u 未成年病人在遗传诊断中的意外发现 u “results from genetic testing of a child may have implications for the parents and other family members. Health-care pr

13、oviders have an obligation to inform parents and the child, when appropriate, about these potential implications.” - ACMG Policy statementu 发生在大规模测序的遗传咨询诊断中的意外发现 17 如何咨询遗传检测中的意外发现？u 检测前关于意外发现的遗传咨询，知情同意 u 美国人类基因组研究所建议: 1) 这一发现必须可以确认；2) 这些发现可应用与健康医疗3) 如果知晓这些意外结果可有助于参取相应的具体行动，以改善患者的健康。 原则。必须u 除此之外，咨询时仍

14、应该严格遵循充分尊重病人的自主权，必须遵循“最大化可能带。”最后，必须公 与病人的好处和减少可能的正平等地对待对待病人。 18 一个意外发现的案例u 父亲是13:14 Robertsonian translocation的携带者 u 要求做产前UPD检测 u 13:14 Robertsonian translocation的减数分裂见有图u Paternal UPD14： 骨骼畸形，关节挛缩 面部特征畸形，发育迟缓/智力低下Maternal UPD14: Miscarriage 19 Robertsonian translocation 和 单亲双倍体Paternal UPDMaternal

15、UPD20 Paternal UPD14 检测-D14S1023Father1/2Fetus1/2Mather1/221 Paternal UPD14 检测-D14S1048Father1/3Fetus1/2Mather1/322 Paternal UPD14 检测-D14S128Father1/4Fetus3/5Mather2/523 Paternal UPD14 检测-D14S543Father1/5Fetus2/3Mather2/424 Paternal UPD14 检测-D14S547Father1/3Fetus2/4Mather2/325 单倍体核型分析爸爸的allele在哪里！Ma

16、ternal Allele26胎儿 1222352342母亲 1232254332父亲 1223344513 Non-paternity!What we should relay to their genetic counselor?Should we tell the couple this news?“Genetic studies of families can sometimes reveal that the true biological relationships are not consistent with the relationships reported in the

17、family history (such as in cases of adoption or non-paternity). It is this laboratorys policy NOT to report these findings, except in rare circumstances in which the findings indicate a medical or reproductive risk for which intervention is possible. These decisions will be made by the laboratory di

18、rectors in consultation with medical, counseling and legalprofessionals as well aedical professionals trained in ethicoralquestions) who will determine the most appropriate means of conveyingthe information.”What information we should tell the parents about the fetus? Normal? Inconclusive? Uninforma

19、tive?27 病人报告Likely Normal“Based on microsatellite analysis for 6 markers onchromosome 14, the risk that this fetus haaternal UPD14 orpaternal UPD14 is extremely low. Genetic counseling isrecommended.”28 大规模测序中捕获的意外发现u ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings in Clinical Exome and Ge

20、nome Sequencing29 ACMGPolicyStatementWhen clinical genome-scale (e.g., whole-exome sequencing, whole-genome sequencing) sequencing is performed, written informed consent should be obtained by a qualified genetics health-care professional describing the nature of the test and addressing points such a

21、s interpretive uncertainty, privacy, possible impact on other family members, and the inevitable generation of data not immediately relevant to the clinical indication for sequencing.Patients should be informed during the consent process that, if desired, they may opt out of such analysis. However,

22、they should also be made aware at that time of the ramifications of doing so.2014, the board recommends that the same policy should be adhered to in children as in adults; i.e., analysis of a set of selected genes to identify pathogenic variants associated with severe but preventable disease should

23、be routinely performed. Parents should have the option during the consent process to opt out of such analysis.At this time, given the practical concerns and inherent difficulty of counseling patients about the features of each disorder and every gene on an ever- changing list, it is not feasible for

24、 patients to be offered the option of choosing a subset of medically actionable genes for analysis.uuuu30 ACMG建议的有关需要知会解释的意外发现31临床表现 致病基因 疾病类别 发病年龄 Tuberous sclerosis complexTSC1肿瘤（良性） ChildWT1-related Wilms tumorWT1肿瘤 ChildNeurofibromatosis type 2NF2肿瘤 Child/AdultEhlersDanlos syndromeCOL3A1结缔组织病变 C

25、hild/AdultMarfan syndrome or likeFBN1, TGFBR1, TGFBR2心血管系统疾病 Child/AdultHypertrophic cardiomyopathyMYBPC3, MYH7, TNNT2, TNN13, TPM1, MYL3m ACTC1m ORKAG2, GLA, MYL2, LMNA心血管系统疾病 Child/AdultCatecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiaRYR2心血管系统疾病 Child/AdultArrhythmogenic right- ventricular ca

26、rdiomyopathyPKP2, DSP, DSC2, TMEM43, DSG2心血管系统疾病 Child/AdultRomanoWard long QT syndromeKCNQ1, KCNH2, SCN5A心血管系统疾病 Child/AdultFamilial hypercholesterolemiaLDLR, APOB, PCSK9心血管系统疾病 Child/AdultMalignant hyperthermia susceptibilityRYR1, CACNA1S恶性体温过高易感 Child/Adult ACMG建议的有关需要知会解释的意外发现32临床表现 致病基因 疾病类别 发病

27、年龄 Hereditary breast and ovarian cancerBRCA1/2肿瘤 AdultLiFraumeni syndromeTP53肿瘤 Child/AdultPeutzJeghers syndromeSTK11肿瘤 Child/AdultLynch syndromeMLH1,MSH2,MSH5,PMS2肿瘤 AdultFamilial adenomatous polyposisAPC肿瘤 Child/Adult肿瘤 AdultMYH-associated polyposiUTYHVon HippelLindau syndromeVHL肿瘤 Child/AdultMult

28、iple endocrine neoplasia type 1MEN1肿瘤 Child/AdultMultiple endocrine neoplasia type 2RET肿瘤 Child /AdultFamilial medullary thyroid cancerRet肿瘤 Child/AdultPTEN hamartoma tumor syndromePTEN肿瘤 Child/AdultRetinoblastomaAD肿瘤 ChildHereditary paraganglioma pheochromocytoma syndromeSDHD肿瘤（良性） Child/AdultTuber

29、ous sclerosis complexTSC1肿瘤（良性） Child 产前诊断的遗传咨询u 知情父母胎儿可能的某种遗传缺陷 u 一般人群中的出生缺陷频率是2-6%。大部分出生缺陷是新生突变，并非遗传导致 u 产前诊断与咨询有其自己的特点： q 诊断的不确定性：B超结果/NIPT/绒毛膜取样或羊水 q 可能对胚胎造成的影响 q 检测时间 33 产前诊断和咨询应适用于以下情况u 高龄产妇 u 曾孕育有缺陷的孩子 u 有某种疾病的家庭史 u 父母一方有某一染色体特殊结构，如染色体易位如NTDu 血清检测或B超异常，34 产前诊断中的Mosaici35Genetics in Medicine，

30、Thompson& Thompson 产前诊断中的学问题u 产前诊断是否可应用于非疾病相关表型或性别？ u 是否可以用于成年期发病的疾病检测？ u 如何处理在产前诊断中的意外发现？ 36 一个产前诊断的咨询案例Sarah今年36岁。意外与她的第二任丈夫怀孕了。Sarah与前夫育有两个健康的儿 子，现12岁和15。 在她的常规产前检查时她的医生在她的家史中发现她的外祖母 u于病， 一种多为成年发病的常染色体显性遗传疾病。Sarah的家系如下， 无56y51y舞蹈症症状。Sarah 家史。 疾病为常染色体显其他家属表现的丈夫均无 背景知识简介：u性遗传。发病年龄多为30-40以后，表现为不可逆的运

31、动法。 。至今无任何治愈疗33y38y6yuSarah了解后表示她和她的妈妈都不想知道自己的携带者情况。但要求检测胎儿的携带者和唐氏风险。任何一种阳性她都不会继续妊娠。但要求医生不必透露具体是哪一种异常。 12y15y37358 y 产前遗传咨询面对的问题检测胎儿有无违背？ uuSarah的其他孩子，Sarah的其他兄弟姐妹有无对性疾病的知情权？ 这一常染色体显假设医生准许了胎儿的检测，发现胎儿是舞蹈症突变的携带者。uSarah终止妊娠。而15年以后一项科研成就可以用于治疗无临床表现的图标携带者。我们应该怎样回顾，并和Sarah夫妇交流这一发现？ 假如医生拒绝了Sarah的检测胎儿突变情况的要

32、求，而只进行唐筛。u之后Sarah生下一健康男孩。但近期Sarah的母亲开始出现症状，该如何咨询Sarah一家？ Sarah的儿子已经18岁。他要求自己的家庭医生为自己进行突变检测。他的检测会对这个家庭带来怎样的影响？ 舞蹈症 舞蹈症u舞蹈症，乳腺癌等u延伸一下，如何咨询成年发病的遗传疾病，如等？ 38 关于儿童与青少年的遗传检测与咨询u 指导原则 q 在高风险家庭中的预测性基因检测 q 对于成年期发病的疾病，除非在青少年期有干预方案，负责应推迟至成年期进 行检测。 q 青少年本人应该鼓励延期成年期发病的遗传疾病的检测至成年可以处理由此引起的生活改变或精神打击等情况时进行。 q 检测方应对病人

33、家庭提供疾病的背景知识。 39 基因组测序的指导规则对于未成年人 如果诊断较为确定，应首选单基因检测或与这一症状关联的一组基因的检测； 如果由于技术原因对未成年人是进行的全基因组范围的检测，应针对患者所呈现疾病的相关基因进行检测分析； 全基因组范围的检测应该慎重进行，应在单基因或相关基因检测不能找出突变时进行，并同时对父母做意外发现的遗传咨询和知情同意； 在目前不提倡对健康未成年人做任何基因组范围的遗传检测，也不可以做携带者筛查。 uuuuu40 世界卫生组织的相关规定“The 1998 World Health Organizations Proposed International Gui

34、delines on Ethical Issues in Medical Genetics and the Provision of Genetic Services” uEvery genetic test should be offereduch a way thatuindividuals and families are free to refuse or accept according to their wishes and moral beliefs. All testing should be preceded by adequate information about the

35、 purpose and possible outcomes of the test and potential choices that might arise. Children should only be tested when it is for the purpose of better medical care.41 现实检测两例u 结合以上讲解，如何咨询以下两项检测？ u 某夫妇带自己8岁的女儿来到门诊，要求做天赋基因的套餐检测，以期及早启动针对女儿特色的早期教育； u 一妈妈怀孕三个月，与丈夫来到门诊，希望做产前无癌儿童检测。双方家庭无任何肿瘤家庭史。 42 遗传诊断与咨询的

36、专业性，知识性u 如何正确的执行遗传咨询师的职责？u 如何正确的进行遗传咨询的程序？ u 如何正确传递遗传信息？ 43 一个反例44 家庭情况Wuth夫妇在2002 年迎来了他们的第一个孩子，是一个健康的男孩。夫妇俩一直想要更多的孩子。但他们的情况和其他家庭不太相同。Wuth家的男主人，Brock（II2）有一个严重残疾的母方姨母（I1)和母方表姐 （II1）。由于诸多原因母方姨母遗传检测 未有实施。而导致表姐残疾的遗传原因是一 个9号和2号染色体水平上的变异，称为染色 体间的非平衡易位(unbalanced chromosome translocation)。在得知这一情况后， Brock也

37、进行了遗传检测, 结果表明Brock是这一位点平衡易位的携带者。本案例中的先 証者是已经出生并有缺陷的小Oliver.如果 个体携带的是平衡易位，这些个体通常并不 表现任何临床异常，如Brock，Brock的妈妈， 和Brock的舅舅，即图中所示的II2，I3和I2。而这些平衡易位的携带者均有50%的几率将 这一变异传递给下一代。这些平衡易位的隐 患包括可能导致流产，并且在向下一代传递 是均有不同程度的风险突变为可能有像Oliver，或Brock的的表姐那样的严重致畸 的非平衡易位。Brock一家的家系图谱见图 一。 u45 咨询检测中的错误夫妇两个向自己的妇产科医生特别强调了Brock携带有

38、染色体平衡易位，并表明在此之前他们已经有多次流产。有一个像Brock表姐那样携带染色体非平衡易位的残疾孩子诞生。Refer至 VMC只是给他们安排了绒毛膜胎儿样品取样却没有安排对应的遗传咨询 u绒毛膜取样由一个资历并不合格的助理人员进行。之后这个助手将填写的检测项目表格和所取绒毛膜胎儿样品送交LabCorp，来检测这一易位是否存在。尽管值班医生已经授意要提交Brock的检测报告， u但助理只是在检测表格上表明了Wuth先生的病史为阳性， 却未把Wuth先生先前的遗传检测报告附上作为病史的一部分送交LabCorp 尽管最初的妇产科医生明确指出这一平衡易位在遗传传递中可能变为非平衡的风险，并特别指

39、出，荧光原位杂交（FISH）检测是最适合检测这一突变的技术手段。但在送交当天，这个助理只被值班医生特别叮嘱提交胎儿核型这一常规检测，因而也没有要求FISH这一更直接，更灵敏的检测项目。过后值班医生也并没有向LabCorp确认，是否需要安排额外的遗传检测以确保无误。 u样品被送到Labcorp后，一个缺乏产前诊断经验，还在接受培训中的技术员被安排单独做胎儿的核型检测（参照CAP临床实验室的Laboratory Personnel 部分和Competency Assesent 部分）。之后这个技术员并没有按照CAP临床实验室的的实验前要求来检查样品，查对病人信息（详见CAP 的 Pre- anal

40、ytic 规则）。因此也就没有看到检测表中家史阳性的标识，也并不知道这一核型检测目的是去着重检查一个染色体易位。 uLabcorp技术员读片后认为结果是正常的，这一唯一的检测分析结果也获得了实验室主任的批准（见CAP analytic, post analytic部分和实验室 TeamLeader 的责任部分）。这一检测过程，没有安排第二个人审核结果，实验室主任在作做最后的审核批准时竟也没有询问这个家史阳性是什么意思？是什 u么样的家庭背景？这一产前诊断的目的是什么？这个结果有无有经验的人员检查？ 于是就产生了这样一份报告，“胎儿核型分析显示，为正常男性核型”。u46 的裁定47 另一个失误的BRCA1诊断病例 48 DebbieMcCarron的家系岁于卵巢癌岁于卵巢癌岁初发 岁双