生物医用材料：血液净化吸附材料及其应用

1、血液净化吸附材料及其应用,急性中毒与吸附剂,由于科学技术的迅猛发展，生存环境的日益恶化，人类接触的有毒物质日益增多，发生中毒的概率与日俱增，有资料表明：我国每年约十万人发生急性农药中毒，各种中毒类疾病已位居疾病谱前列,在城市中毒种类排列顺序,在农村中毒种类排列顺序,血液透析,分子量小于350道尔顿 安眠镇静药：巴比妥类、眠尔通、安眠酮、安定、冬眠灵等 解热镇痛药：水扬酸、扑热息痛、非那西汀 抗抑郁药：苯丙胺、阿咪替林、多虑平、闷可乐等 抗菌药物：链、卡那、庆大、氯、四、青、新霉素等 金属类：砷、铜、钙、铁、铅、汞、钾、镁、钠、锌、锶 心血管药物：洋地黄类、奎尼丁、硝普钠等 毒物：四氯化碳、青蕈

2、碱、CO、硫氰酸盐、硫醇类、苯胺、硼酸等,血流灌注,分子量大 非水溶性 与蛋白质结合的毒物,血浆置换,理论上讲，可以用于所有药物中毒的解毒,胆红素吸附材料,高胆红素血症 由于胆红素的分子量为584.67道而顿，属于MMS，并且这种物质过多就可在体内造成危害，如引起肝肾综合症，心动过缓、皮肤瘙痒、核黄疸等症状，目前中西医均没有良好的治疗方法，血液灌流成了挽救生命的重要手段,吸附剂设计,疏水作用胆红素吸附剂,活性炭类 1971年采用活性炭进行血浆灌流除去胆红素，但由于吸附容量小，且易于产生颗粒散落而未能广发应用于临床。又研究了各种膜材料的包膜活性炭去除胆红素的性能，都因吸附容量低，吸附速度缓慢而未

3、能继续深入研究。 NK系列 1985年,陈长治、俞耀庭等人合成了NK-110树脂，比表面积500m2/g，平均孔径16nm。体外实验中,经3h 的灌流后,NK-110对胆红素的吸附量为92.3 %。在高胆红素浓度的溶液中,1g NK-110树脂可以吸附24.8mg 的胆红素。临床实验、毒理学试验、动物学实验结果表明其具有良好的血液相容性，安全可靠，副作用小,氢键型胆红素吸附剂,XAD系列树脂 XAD-4是吸附与蛋白质结合的大分子中应用最广泛的一种,虽已临床应用,但由于受血液相容性的影响而受到了限制,电荷型胆红素吸附剂,IONEX树脂 是70 年代末研制的用于吸附胆红素和胆汁酸的一系列新型吸附剂

4、 ,其主要成分是叔胺阴离子的交换树脂。分别去除了48 %的游离胆红素和67 %的与白蛋白结合的胆红素。IONEX有一重大缺陷,即它在临床血液灌流中吸附大量的肝素,成为临床应用的严重障碍。在灌流前使IONEX固载肝素达到饱和状态,使之不能再吸附肝素,改进后的IONEX对胆红素的吸附率仅下降了20%的情况下,几乎完全避免了对肝素吸附,提高了血液相容性。 壳聚糖胆红素吸附剂 甲壳素在血液灌流中的应用进行了研究,结果表明,甲壳素对血清中与白蛋白结合的胆红素的吸附去除率可达50%-60 %。1995 年,何炳林等人对交联甲壳糖吸附树脂对胆红素的吸附性能做了系统研究，结果表明,树脂队胆红素的最高吸附率约9

5、0 ,Structure of chitin,生物亲和型胆红素吸附剂,分子吸附循环系统,分子吸附再循环系统方法及原理,近来用于临床的分子吸附再循环系统（MARS），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环、白蛋白循环和透析循环。MARS的优点在于中间蛋白、血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定、持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用

6、于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能、改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效果,各种作用机制效果比较,手臂长度对吸附的影响,内毒素吸附材料,内毒素（Endotoxin,ET)为细菌死亡崩解时或活菌以发泡方式释放的生物活性物质，其本质是脂多糖（Lipopolydsvvhstifr,LPS）。活性中心为类脂 （Lip A）， Lip A分子的磷酸基团及核心中的 -酮-脱氧- 甘露醇-辛酮糖酸（）携带大量负电荷，可与阳离子吸附剂发生强烈作用。并且， 能刺激细胞因子的产生，后者与一起在感染性休克或多脏器功能衰竭中均发挥重要作用。而肝脏功能的减退又可导致 清除障碍，加重机体损伤,内毒素的

7、分子结构,内毒素血症目前尚缺乏成熟的治疗手段，主要采取减少毒素产生、抗内毒素药物、抗体中和等手段。 内毒素常以大分子聚合物的形式存在，透析对于内毒素的清除无效。 血液灌流可以直接清除血液中的内毒素，即降低浓度又减弱了活性，也抑制了有害因子的释放，具有很高的临床应用价值,内毒素吸附剂,活性炭：具有广谱的吸附效果，血液相容性差，包膜后吸附能力下降，影响使用,多粘菌素B配基吸附剂,多粘菌素 B是一种抗生素，可由有效杀死细菌，但具有高肾毒性、神经毒性，致使全身使用受到限制 载体技术的运用、发展使内毒素血症的治疗向前推进一步，可避免全身使用带来的毒副作用，固定有多粘菌素 B 吸附剂可以灭活内毒素并具有抗

8、革兰氏阴性杆菌作用,阳离子配基吸附剂,使用聚乙烯亚胺（PEI）、二乙烯二胺（DEAE)等阳离子基团修饰纤维素微球吸附剂，对血液蛋白成分无明显吸附，花费低，效果优于活性碳、吸附树脂。 阳离子修饰吸附剂吸附原理，LipA分子中阴性磷酸基团与阳离子表面之间的离子力作用是ET吸附的基础,氨基酸配基吸附剂,氨基酸配基吸附剂研究结果表明,赖氨酸和精氨酸为配基的吸附剂对内毒素的吸附效果较好。 等电点高的吸附剂对内毒素的吸附效果好，说明电荷作用在吸附过程中起到了关键作用； 极性的降低有利于吸附效能的提高 手臂的延长（氨水、乙二胺和己二胺）有利于降低配基与内毒素相互作用时的空间位阻，改善吸附效果,免疫吸附剂,内

9、毒素血症免疫吸附是根据抗原、抗体结合的原理,把抗体或抗原偶联于固相载体上，吸附血液或血浆中有相应抗原或抗体，这种方法不影响血液中其他成分，血液相容性好，清除率高。把 TNF 单克隆抗体偶联到凝胶微球上，清除内毒素血症中 TNF 介导的炎症反应，可能成为内毒素血症治疗的重要手段,低密度脂蛋白吸附材料,高脂血症（hyperlipidemia）是血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平的升高，实际上是血浆中某一类或几类脂蛋白水平升高的表现，在发达国家的发病率高达20%。血脂中的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)在胆固醇运输中发挥着重要作用，当其在血液中含量增高时，容易沉积在

10、血管内壁沉积，形成动脉粥样硬化斑块，进而诱发各种心脑血管疾病,家族性高脂血症治疗手段,血液净化清除血液中过多的LDL来治疗高脂血症的方法一般有以下几种：血浆置换法（PE），用正常血浆置换掉高LDL血浆；双重膜过滤法（Double filtration，DF），用特殊的过滤装置滤掉LDL；肝素体外沉淀法（HELP），利用肝素在低pH值下诱导LDL沉淀，然后通过离心分离出去；血液灌流法（HP），利用特殊的血液净化吸附剂特异性地吸附LDL而除去，可分为全血灌流和血浆灌流，血液相容性好的LDL吸附剂可用全血灌流,低密度脂蛋白（LDL）结构,直径：22nm 结构：胆固醇核 磷脂和蛋白质外壳 表面性质：正

11、电性（含有大量碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸残基,吸附剂设计思路,分子庞大：大孔径吸附剂，如多孔硅胶、多孔玻璃、大孔纤维素等 表面正电性：阴离子型吸附剂 表面蛋白：免疫吸附剂,免疫吸附剂,根据抗原-抗体特异性结合的原理，将抗LDL抗体固定到合适的载体上，可以特异性地吸附LDL以及VLDL，而对HDL和血液中的其它成分作用很小。 现在应用多克隆抗体制备的免疫吸附剂在德国、俄罗斯已有商品出售。此外，还有用人的单克隆抗体制成的免疫吸附剂,仿生吸附剂,阴离子型吸附剂,此类LDL吸附剂是通过LDL表面带正电荷的ApoB与阴离子通过静电吸引作用相结合而制得的一种吸附剂。就其配基来说可以分为大分子阴离子配基和小

12、分子阴离子配基两类，前者包括肝素、磺化葡聚糖、磺化壳聚糖、磺化PVA及聚丙烯酸等；后者包括含羧基或含磺酸基团的小分子配基。阴离子型吸附剂的载体包括各种类型的载体材料,类风湿关节炎吸附剂,类风湿性关节炎（RA）是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病,类风湿免疫吸附剂的研究,Yamazaki 研制成功聚乙烯醇凝胶色氨酸免疫吸附剂（IM-TR）和聚乙烯醇凝胶-苯丙氨酸免疫吸附剂（IM-PH）。成功地治疗了四例类风湿关节炎患者。 1984年，Yamazki用IM-PH对13例RF及SLE患者进行了28次临床灌流治疗。其中8例为RA，治疗后，患者差了疼痛减轻，RF也有不同程度的减少。 199

13、0年，Kold用戊二醛溶液对IgG进行化学交联，合成IgG 聚合体。全外吸附实验表明，该聚合体对RF的清除率高达94%。1996年，Joseph81将A蛋白共价键连到硅胶球上，制成RA免疫吸附剂，通过血浆灌流吸附清除IgGRF及其免疫复合物。经多次灌流后，患者体内IgGRF的活性大大降低,1997年，Ramlow报导了以琼脂糖凝胶为载体，化学键连蛋白A制备RA免疫吸附剂的研究及其临床应用。用该吸附剂对RA患者进行连续十几次的灌流治疗后，患者血浆中IgMRF、IgGR及IgARF几乎全部被清除。 在国内，俞耀庭教授的研究组从90年代开始从事RA免疫吸附剂的研究工作。以热聚IgG为配基固定到琼脂糖

14、凝胶微球上，对IgGRF、IgMRF、IgARF的吸附率分别达到69.6%、70.3%、77.0,系统性红斑狼疮吸附剂,红斑狼疮是一种全身性自身免疫性结缔组织疾病。由于病因不明，临床表现变化多端，病程缠绵，多系统、多器官受损，死亡率高，是世界公认的难治病，我国约有100万患者，并呈逐年增加趋势。其主要致病介质为患者体内产生多种自身抗体及其免疫复合物，治疗红斑狼疮至今无特效疗法，通常用药物治疗，如服用肾上腺皮质激素，在一定时间内能控制病情，但如长时间或大剂量应用，会引发高血压、糖尿病、无菌性股骨头坏死等激素相关并发症；应用细胞毒药物也有一定疗效，但有引致白血病的可能,系统性红斑狼疮血液灌流治疗,

15、美国学者Terman等人1979年最先使用免疫吸附机血液灌流的方法治疗SLE成功，从而开创了世界上用免疫吸附机治疗SLE的先例 1985年，日本人Nagasawa等将DNA以共价交联的方式结合至琼脂糖凝胶上，并指出所制备的DNA免疫吸附剂可用于吸附SLE患者体内抗-DNA抗体。 南开大学杨彦、俞耀庭等制备的碳化树脂DNA 免疫吸附剂,于1986 年进行了国内第一例SLE 临床试验获得满意疗效,1992年，日本学者Yamazaki等人以交联聚乙烯醇凝胶为载体，将色氨酸或苯丙氨酸配基固定于载体上，制成选择性吸附剂对抗-DNA抗体及免疫复合物具有较好的吸附性能，目前这种吸附剂日本的旭化成公司已开发成

16、产品。 1995年Kiichiro等人又有关于合成多肽或将多肽固定于载体上用于治疗SLE等病的报道 2000年孔德领、俞耀庭等人报道了以球形纤维素为载体, 经环氧氯丙烷活化后共价键联小牛胸腺DNA , 制备DNA 免疫吸附剂, 通过血液灌流能够治疗系统性红斑狼疮. 对病人血清的吸附实验结果表明,可吸附除去40% 70% 致病抗体,南开大学研制的红斑狼疮吸附剂,血液吸附剂的治疗效果,尿毒症吸附剂,慢性肾功能衰竭（）各种原因致肾脏慢性进行性损害，使其不能维持基本功能，临床以代谢产物和毒素潴留、水电解质和酸碱平衡紊乱及某些内分泌功能异常等表现为特征的一组综合征。为各种原发和继发性肾脏疾病持续进展的共

17、同转归，终末期称为尿毒症,天然活性碳,广谱，生物相容性差 包膜，口服,高分子吸附剂,离子交换树脂 大孔吸附树脂 氧化淀粉 酶制剂吸附剂（脲酶,基因工程菌,重症肌无力吸附剂,重症肌无力：一种自身免疫性疾病，主要表现为易于疲劳，活动后加重，休息后缓解。先后累及眼外肌、颜面肌（苦笑面容）、颈部肌、肋间肌等，最后导致呼吸衰竭而死亡,少年稚嫩的肩背，支撑起同学求学之路；少年纯洁的心灵，成就了一段最动人的兄弟情谊。他背着同学上学，四度春秋，步履坚定,重症肌无力免疫吸附剂,1976年，血浆交换第一次用于重症肌无力的治疗，取得了良好的效果； 1989年，Finn首先报道采用分别利用琼脂糖凝胶偶联蛋白A和聚乙烯醇偶联色氨酸，特异性吸附乙酰胆碱受体抗体。 2002年，Muller将蛋白A吸附剂用于重症肌无力