二茂铁基三级醇的合成

1、中国科技论文在线二茂铁基三级醇的合成 赵旭刚作者简介：赵旭刚(1984年3月)，男，硕士研究生，格式试剂对醛酮加成. E-mail: School of Life Science, Lanzhou University, Lanzhou 730000兰州大学生命科学学院，兰州 7300007300001519317231315193172313甘肃省兰州市城关区天水南路222号兰州大学研究生3#楼331宿舍赵旭刚(1984年3月)，男，硕士研究生，格式试剂对醛

2、酮加成赵旭刚Zhao Xugang赵旭刚1.51.51*|*期刊*|*Elizabeth Hillard, Anne Vessires. A Series of Unconjugated FerrocenylPhenol s: Prospects as Anticancer Agents J. ChemMedChem. 2006, 1, 551 559. 2*|*期刊*|*Lorenzo Carollo, Antonella Curulli. Arylferrocenylmethanols: a new family of ferrocenes to be

3、used as mediators in biosensors J. Appl. Organometal. Chem. 2003; 17; 589599. 3*|*期刊*|*Curto MJ, Furtado OR. Biological activity of a new series of tertiary alcohols J. Bioorg Khim, 2005, Jul-Aug, 31, 4, 441-4. 4*|*期刊*|*Mahalingam AK, Axelsson L. HIV-1 protease inhibitors with a transition-state mim

4、ic comprising a tertiary alcohol: improved antiviral activity in cells J. J. Med. Chem. 2010. 28, 53, 2, 607-15. 5*|*期刊*|*Hatano M, Miyamoto T. A review for additions of organometallic reagents to aldehydes, ketones, and imines J. Curr. Org. Chem. 2007, 11, 127.6*|*期刊*|*(a)Yamamoto H. Lewis Acids in

5、 Organic Synthesis J. Wiley-VCH, Weinheim, 2000. (b) Schlosser M. Organometallics in Synthesis M. A Manual, 2nd ed, Wiley, Chichester, 2001. (c) Yamamoto H, Oshima K. Main Group Metals in Organic Synthesis J. Wiley-VCH, Weinheim, 2004. (d)Knochel P. Handbook of Functionalized Organometallics M. Wile

6、y-VCH, Weinheim, 2005. (e)Crabtree R H, Mingos D M P. Comprehensive Organometallic Chemistry III M. Elsevier, Oxford, 2006.7*|*期刊*|*M Hatano, K Ishihara. Recent Progress in the Catalytic Synthesis of Tertiary Alcohols from Ketones with Organometallic Reagents J. Synthesis, 2008, No, 11, 16471675. 8*

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8、of tertiary alcohols J. Tetrahedron Letters, 1985, 26, 35, 4763-4766. 9*|*期刊*|*M Hatano, T Matsumura. Highly Alkyl-Selective Addition to Ketones with Magnesium Ate Complexes Derived from Grignard Reagents J. Org. Lett. 2005, 7, 573-576. 10*|*期刊*|* (a)Hatano M, Suzuki. Highly Efficient Alkylation to

9、Ketones and Aldimines with Grignard Reagents Catalyzed by Zinc(II) Chloride J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9998-9999. (b) Ishihara. Highly Chemoselective Stoichiometric Alkylation of Ketones with Grignard Reagent Derived Zinc(II) Ate Complexes J. Synlett, 2010, No, 2, 321324. 11*|*期刊*|*Manabu Hatan

10、o, Tokihiko Matsumura. Highly Alkyl-Selective Addition to Ketones with Magnesium Ate Complexes Derived from Grignard Reagents J. Org. Lett, Vol, 7, No, 4, 2005.*|1|赵旭刚|Zhao Xugang|兰州大学生命科学学院，兰州 730000|School of Life Science, Lanzhou University, Lanzhou 730000|赵旭刚(1984年3月)，男，硕士研究生，格式试剂对醛酮加成|甘肃省兰州市城关区

11、天水南路222号兰州大学研究生3#楼331宿舍|730000|15193172313二茂铁基三级醇的合成|Synthesis of Ferrocenel Tertiaryalcohol|- 9 -（兰州大学生命科学学院，兰州 730000）摘要：二茂铁基三级醇作为一种有效抗癌药物的核心结构模块和生物传感器关键探针，在药物学和材料化学领域有着广泛的应用，合成二茂铁基三级醇的研究将具有非常重要的应用价值。先前报道的合成路线有两种分别是通过烷基锂来合成或通过格式试剂来合成。然而这两方法都存在不足。前者是反应条件苛刻，操作复杂，产率低且烷基锂昂贵不

12、易实现工业化应用。后者是烷基化产率低，还原性副反应产物多。本实验通过将格式试剂与氯化锌原位合成有机锌酸复合物，从而开展了有机锌酸复合物对二茂铁基酮的高效化学选择性的烷基化反应，来制备二茂铁基三级醇，并取得了很好的效果：例如异丙基格式参与的烷基化反应是最困难的烷基化反应之一，而单一i-PrMgCl与二茂铁基乙酮直接反应生成的烷基化产物产率仅为20%，而通过将i-PrMgCl（3倍量）和ZnCl2(1倍量)混合原位生成高效的亲核性烷基化试剂有机锌酸复合物，它再与二茂铁基苯基酮进行反应，则此反应能够顺利进行，相应的烷基化产物获得了91%的产率，还原副产物产率相应从36%降低至0%。较常用的烷基化试剂

13、：烷基锂和格式试剂，机锌酸复合物能够有效地进行二茂铁基酮的烷基化，而该方法将成为非常好的通用烷基化方法,并为工业化大量生产二茂铁基三级醇探索了道路关键词：有机合成；二茂基三级醇；格氏试剂；烷基化；有机锌酸复合物中图分类号：oSynthesis of Ferrocenel TertiaryalcoholZhao Xugang(School of Life Science, Lanzhou University, Lanzhou 730000)Abstract: Ferrocenel tertiary alcohol, as a powerful anti-cancer drug core str

14、uctural motif and central module of biosensors, has been found a number of applications in medicine chemistry, as well as in materials science. In view of the major application of these two aspects, the synthesis of ferrocenel tertiary alcohol will become an important subject in application for indu

15、strial production. The synthesis methods in previous research have been reported were alkylation to ferrocenylketones with alkyllithium or Grignard reagents. However those protocols have several disadvantages such as these organometallic reagents often cause the enolization of substrates and give un

16、desired reduction products, self-aldol condensation products or undesired alkylated tertiary alcohols. Besides, the reaction condition is inconvenience and experimental operation is complicated. In addition, alkyl lithium is expensive and not suitable for industrialized mass production. Owing to fer

17、rocenylketones tereo-hindrance, the alkylation reactions with only Grignard reagents existing often demonstrates to be ineffective with undesired reduction products up to 30% yields and corresponding alkylating adducts only obtained in 20% yields. In light of this, we developed a highly efficient al

18、kylation of ferrocenylketones with trialkylzinc(II) ate complexes (R3ZnMgCl) derived from Grignard reagents (3 equiv) and zinc chloride (1 equiv) in situ and found the desired tertiary alcohols were obtained in much improved yields due to the minimization of background reactions. For instance isopro

19、pylation of ferrocenylketones is one of the most difficult alkylations, because sec-RMgX often prefers reduction to the desired alkylation. we conducted the isopropylation to ferrocenylketone with i-PrMgBr and found the corresponding alkylation products obtained 20% yields when single Grignard reage

20、nt(1.1 equiv) was used, however, dramatic results were observed with zinc(II) ate reagents, prepared in situ from Grignard reagents (3 equiv) and ZnCl2 (1 equiv) at room temperature within one hour, where the yield was dramatically improved from 20% to 90% and the reactions proceeded smoothly with t

21、he yield of the reduced byproducts significantly minimized from 36% to 0%.It demonstrates that high alkylation to ferrocenylketones via trialkylzinc(II) ate reagents is more effective than organolithium reagents and Grignard reagents and this stoichiometric alkylation system should be highly useful

22、for both laboratory and industrial applications.Key words: Organic Synthesis;Ferrocenel tertiary alcohol; Grignard reagents；Alkylating；Trialkylzinc(II) ate complexes0 引言最近研究表明，二茂铁基三级醇作为一种有效抗癌药物的核心结构模块1和生物传感器关键探针2，在药物学和材料化学领域有着广泛的应用，合成二茂铁基三级醇的研究将具有非常重要的应用价值。目前在有机化学中，叔醇的高效合成是迅速发展的领域之一，在化学合成中手性的叔醇或消旋的叔

23、醇都是重要的结构构件，中间体，天然产物，生物活性物质3,4。有机金属试剂对酮的加成是生成叔醇，最方便最直接的途径之一。大多数参与这类反应的有机金属试剂包括有机锂，有机锌，有机铝，有机铜，有机锡和有机硅5。尽管有机金属试剂已经发展了近百年，但他们仍是与羰基化合物反应建构碳碳键的强大的试剂6。但是，由于其强碱性，这些有机试剂往往导致底物（即酮）的烯醇化或者通过-H转移竞争性还原产生二级醇。正是由于缺乏优良的亲核试剂或者有机金属试剂存在强碱性，以酮为原料来合成三级醇还是受到限制，有困难7。格氏试剂是最常见的烷基化试剂，也是工业生产中大规模应用的烷基化试剂，然而这类烷基化反应，格氏试剂的过量是必需的，

24、然而由于格氏试剂的碱性和较弱的亲核性，该烷基化反应中常伴随aldol加成物，还原产物，频哪醇衍生物等副产物产生。由于格氏试剂很强的反应活性，即使在低温下也很难控制其副产物不生成，因此高选择性高产率合成叔醇有难度7。尽管有机锂试剂和格氏试剂，它们素来是有机合成中烷基化反应所优先选择的试剂，然而高亲核性低碱性的高效烷基化试剂仍然引发了科学家的强烈兴趣，在过去的几年中，非常幸运地该类烷基化试剂的互补系列即有机酸复合物被发现了，它较前两者有较高的亲核性和较弱的碱性。因此它在对酮的烷基化中表现出空前的反应活性和出乎意料的区域选择性，正因为此它们已被用来进行有效地烷基化加成。目前,文献报道的高效烷基化方法

25、分别是以下三中，其一Imamoto和Knochel分别开发了有效的化学选择性的有机铈(III)和有机镧(III)试剂8来高效的格氏试剂对酮的烷基化加成。其二Ishihara等人开发了有效的化学选择性的三芳基镁酸复合物(II)9来进行格氏试剂对酮的高效加成。其三Gosselin等开发了化学选择性的有机锌酸(II)复合物10来进行格氏试剂对酮的高效加成。Ishihara等人实验了利用有机锌酸(II)复合物催化格氏试剂对酮的有效地加成的方法，并取得了很好的结果10。而在此我们通过将格氏试剂与氯化锌原位合成有机锌酸复合物，从而开展有机锌酸复合物催化格氏试剂对二茂铁基酮的高效化学选择性的烷基化反应，来制

26、备二茂铁基三级醇。1 高效烷基化合成二茂铁基三级醇1.1 有机金属酸复合物催化剂的选择与合成1.1.1 催化格氏试剂对酮有效烷基化的方法探讨传统的格氏试剂和有机碱作为烷基化试剂被广泛应用已超过一百年之久11由于格氏试剂都是容易买到和容易准备，格氏试剂对羰基化合物的加成就成为最基础的碳碳键合成之一，从而相应地合成烷基化醇。尽管这样，格氏式试剂对酮的烷基化加成只有mamoto, Knochel, Ishihara和其他少数几个组的少数报道，这是因为格氏对酮的烷基化反应本身存在内在困难，即由于酮的活性低，该反应伴随还原产物，酮自身adole加成副产物等。为了克服这一严重问题，增加烷基化试剂的亲核性降

27、低烷基化试剂的碱性是必要的。目前解决该问题的方法是对于格氏对酮的烷基化反应，加入有效地催化剂，诸如有效的化学选择性的有机铈(III)和有机镧(III)试剂，有效的化学选择性的三芳基镁酸复合物(II)，有效化学选择性的有机锌酸(II)复合物。具体方法主要有以下五种如表1。表1 催化格氏试剂对酮有效烷基化的方法Tab.1 Several method for highly efficient catalytic alkylation to ketone with Grignard reagents(a) 化学选择性的有机铈(III) 和有机镧(III)试剂催化RMgCl + LnCl3 (Ln)

28、La, Ce(b) 化学选择性同源镁酸复合物催化RMgCl +2 RLiR3MgLi+LiCl(不稳定)THF,-78,1h(c) 化学选择性异源镁酸复合物催化RMgCl +2 MeLiRMe2MgLi+LiClTHF,-78,1h(亲核性: R Me)(d) 催化剂量锌酸复合物催化(10 mol%)13 RMgCl +ZnCl2R3ZnMgCl+MgCl22+10RMgClTHF, 0, 1 h背景反应(e) 化学选择性有机锌酸酸复合物催化3 RMgCl+ZnCl2R3ZnMgCl+MgCl22THF, 0, 1h(f) 衍生性有机锌酸复合物催化剂催化3.3RMgCl+ 0.6TMSCH2M

29、gCl +0.3ZnCl+3.3LiClR(TMSCH2)2Zn-Li+ MgCl23LiClnTHF, 0, 1h注：引用自Manubu Hatano. Synlett , 2010, No. 2, 32132410.。而通过比较上述五种方法，我们发现(a)化学选择性的有机铈(III)和有机镧(III)试剂催化，其在反应中，因镧系()盐的活性很大程度上取决于它无水和它的溶解度。而合成其的原料CeCl3-7H2O和LaCl3-6H2O要160减压除水干燥才能无水，而且该步除水反应需要两天，着严重影响该方法的实用性。同时稀土金属较为昂贵，不易于工业化生产。(b)化学选择性同源镁酸复合物，在反应中

30、表现出很好的化学选择性，但是烷基锂试剂，不像MeLi, (n, sec, tert)-BuLi,和n-HexLi那样稳定且易于买到，因此同源镁酸复合物在理论和实践两方面都受到制约。(c)化学选择性异源镁酸复合物，它是同源镁酸复合物的改良，它较好的解决了烷基锂不易买到的问题，但是它催化的反应条件是-78，仍然不够方便，且因为还是要用到化学计量的烷基锂，成本依然较高不易实现工业化生产。(d)催化剂锌酸复合物 (10 mol% ZnCl2)，显而易见具有明显的优势，它有非常易于制备而且廉价的ZnCl2和格氏试剂原0反应生成，避免了使用昂贵的不稳定的烷基锂试剂，同时有机锌酸复合物，较有机镁酸复合物要稳

31、定。但是有点不足的是该方法由于只使用10 mol%催化量的氯化锌,所以会产生剩余自由格氏试剂，自由格氏试剂会产生不想要的背景反应。(e)化学选择性锌酸酸复合物，该复合物除了不能有效催化RMgBr和RMgI格氏对酮的烷基化外，能够很好地转化格氏试剂得亲核性,降低其碱性形成非常有效的烷基化锌酸复合物对同进行烷基化加成,实现最大化地提高产率并抑制副反应的发生,到目前该方法尚未发现太大不足，是理想的催化复合物。(f)衍生性有机锌酸复合物催化剂，它因电子可以转移使得烷基化功能性R基团活化，-硅效应，复合物中心的锌离子将被活，以及稳定性的假R基的不反应性，表现出良好的化学选择性烷基化活性，是理想的催化复合

32、物。综上所述，本实验选择(e)化学选择性锌酸酸复合物，和(f)衍生性有机锌酸复合物催化剂，来开展格氏试剂对二茂铁基酮的化学选择性烷基化加成。1.1.2 有机金属酸复合物催化剂的选择与合成化学选择性锌酸酸复合物(e)制备方法如下, 将氯化锌(1.1 mmol熔干且减压干燥5分钟彻底除水。加入四氢呋喃,将3.3 mmol RMgCl的THF添加到其中且保持格氏的浓度为1.5当量，在该温度下搅拌1小时，然后冷却到0。衍生性有机锌酸复合物催化剂(f)制备方法如下, 将氯化锌(0.3 mmol)和氯化锂(3.3mmol)熔干且减压干燥5分钟彻底除水，然后加入0.6mmol的TMSCH2MgCl,搅拌15

33、分钟后加入3.3mmol的RMgCl然后搅拌45分钟，后冷却到0。1.2 有机锌酸复合物催化格氏试剂对酮的烷基化反应的条件优化1.2.1 锌酸酸复合物催化下的最佳反应条件本实验是通过比较以下三个反应，来探索化学选择性锌酸酸复合物催化下格氏试剂对二茂铁基酮烷基化的最佳反应条件，即分别做以下条件设计(1)将R3MgCl格氏试剂与ZnCl2反应原位生成化学选择性有机锌酸复合物，再对二茂铁基酮进行烷基化加成如下图1。(2)将格氏试剂直接和二茂铁基酮的反应。(3)用10mmol%ZnCl2催化的格氏试剂直接和二茂铁基酮的反应。三种条件下反应结果的对比如下表2。1a 1b图1化学选择性锌酸复合物催化格氏试

34、剂对酮的烷基化反应Fig. 1 Alkylation of Ketones with Zinc(II) Ate Complexes Derived from Grignard Reagents表2化学选择性锌酸复合物催化格氏试剂对酮的烷基化反应Tab.2 Alkylation of Ketones with Zinc(II) Ate Complexes Derived from Grignard ReagentsEntryKetone (1)cR3Yield of 2(%)Yield of 3(%)Recov. of1 (%)1 1aEt9676(33)00(12)410(13)21bEt81

35、76(35)00(12)(11)31aiPr9180(20)06(36)914(30)41ac-Hex9075(22)310(34)07(10)51aPh8171(14)1729(56)02(11)61biPr8157(11)69(36)213(22)71bc-Hex9576(37)523(32)01(9)81bPh9888(16)212(34)00(14)注：a没有括号的的产率率数据，是加入1.1当量氯化锂，1.1当量氯化锌，3.3当量格氏试剂时的产率数据。b在括号 的产率率数据，是使用了10mol氯化锌,1.3当量格氏试剂的反应产率数据。c在括号( )的产率率数据，是唯一使用1.1当量的格

36、氏试剂时产量的产率率数据。 结果表明，直接的格氏试剂对二茂铁基酮的烷基化加成产物产率较低，且明显地有还原性二级醇大量生成(对应上表( )内的数据)，直接的加入10%氯化锌原位生成有机锌酸复合物，催化格氏试剂对酮的加成（对应上表 内数据）,它对上述两酮的烷基化加成显著地提高了产率，并抑制了还原性副反应，然而因为有自由格氏试剂的背景反应，烷基化产率较高，显然有相当原料恢复率，这影响了它烷基化产率。然而对于我们研究有机锌酸复合物催化的不同的二茂铁基酮的烷基化反应，如上图通过格氏试剂与氯化锌的0反应一小时原位制备有机锌酸复合物。然后加入二茂铁基酮0反应8小时，对于各种格氏试剂对二茂铁基苯基酮，和二茂铁

37、基乙基酮的反应，然而当加入1.1倍量的氯化锂时，有机锌酸合物催化的二茂铁基酮的烷基化反应达到了最佳状态，几乎彻底抑制了副反应的发生，并且大幅度地提高了烷基化产物的产率(对应上表没有任何括号的产率数据)。它比催化量的10mol%ZnCl2催化效果好，除了后者因为有自由格氏试剂引发的背景反应外，还有一个重要原因就是盐效应。这是因为氯化锂的加入使得溶剂中络合态存在的格氏试剂复合物，解离成格氏试剂单体RMgClLiCl或者RMgCl2Li+ 而由此生成的相应的锌酸复合体为R3ZnMgCl+MgCl22LiCl 或 R3ZnLi+MgCl23,因为Li极化了锌酸复合体，所以他们比不加氯化锂时形成的锌酸复

38、合物R3ZnMgCl+MgCl22，更加有利于R基的亲核性提高，所以更有利于化学选择性烷基化加成。此外，对于格氏试剂的烷基(R)基团，我们实验了，Et, n-Pr, i-Pr, c-Hex和Ph,它们相应的烷基锂试剂（锂试剂）不稳定，且如果要买的话是很昂贵的，从RMgX和烷基锂试剂也不易制备有机镁酸复合物，且由于有机锌算复合物参与的反应不会有自由的格氏试剂引发的背景副反应，因此与有机镁酸复合物相比，有机锌算复合物烷基化产率大大改善。此外，异丙基格氏参与的烷基化反应是最困难的烷基化反应之一，i-PrMgCl和ZnCl2混合生成高效的有机锌复合物烷基化试剂，它与二茂铁基苯基酮，二茂铁基乙基酮反应，

39、反应能顺利进行，相应产物获得了81-91的产率(3-6)所以格氏试剂对二茂铁基酮烷基化的最佳反应条件即是上述设计(1)，即让3倍量RMgCl格氏试剂与1倍量ZnCl2反应原位生成化学选择性锌酸复合物，加入1.1当量氯化锂，然后再对二茂铁基酮进行烷基化加成。1.2.2 衍生性有机锌酸复合物催化剂与ZnCl2催化的比较Manabu Hatano等人在前面的有机锌酸复合体工作基础上，通过有机锌酸复合体催化剂活性的关键设计，引入假的烷基基团TMSCH2(R)，合成了衍生性有机锌酸复合物催化剂ZnCl2TMSCH2MgClLiCl，本实验是通过他们的方法合成衍生性有机锌酸复合物催化剂，进而比较以下三个反

40、应，来探索衍生性化学选择性锌酸酸复合物催化下格氏试剂对二茂铁基酮烷基化与ZnCl2催化的优劣，即条件设计如下(1)将R3MgCl格氏试剂与ZnCl2，TMSCH2MgCl，LiCl反应原位生成衍生型化学选择性锌酸复合物，再对二茂铁基酮进行烷基化加成，(2)将格氏试剂直接和二茂铁基酮的反应(3)用10mmol%ZnCl2催化的格氏试剂直接和二茂铁基酮的反应。三种条件下反应结果的对比如下图2，下表3。1a1b图2衍生性化学选择性锌酸复合物催化格氏试剂对酮的烷基化反应Fig. 2 Alkylation of Ketones with Derived Zinc(II) Ate Complexes De

41、rived from Grignard Reagents表3衍生性化学选择性锌酸复合物与ZnCl2催化的比较Tab. 3 Alkylation of Ketones with Zinc(II) Ate Complexes Compared to ZnCl2EntryKetone (1)R3Yield (%) of 2 (3)With ZnCl2+TMSCH2MgCl+LiClWith10%ZnCl2Only R3MgCl11aEt92 (0)88 (0)34 (11)21bEt94 (0)75 (11)36 (17)31aiPr95 (4)78 (4)25 (37)41ac-Hex81 (0)

42、56 (0)21 (35)51aPh90 (0)59 (0)14 (54)61biPr85 (5)55 (19)16 (36)71bc-Hex83 (0)55 (0)30 (37)81bPh92 (0)73 (0)16 (34)注：没有括号的的产率数据是烷基化产率数据，括号内的产率数据是还原副产物产率数据。结果表明，衍生性有机锌酸复合物催化剂催化的不同的格氏试剂对二茂铁基酮的烷基化反应，较10%的氯化锌原位生成的机锌酸复合物催化的反应其还原性副产物明显减少，烷基化产物产率明显提高。在有ZnCl2 +TMSCH2MgCl+LiCl存在的催化条件，仅有10%的ZnCl2存在的催化条件，和仅仅有格氏

43、试剂存在的情况比较发现，衍生性有机锌酸复合物催化剂催化条件下，各种格氏对二茂铁基酮的烷基化加成都有显著的促进，几乎没有还原产物的产生。即，将R3MgCl格氏试剂与ZnCl2，TMSCH2MgCl，LiCl反应原位生成衍生型化学选择性锌酸复合物，再对二茂铁基酮进行烷基化加成的方法是最优方法。通常烷基化中长连烷基一般会产生意料之外的副产物，然而在最优条件(1)中几乎没有副产物产生。这主要是因为生成的催化复合物在溶剂中溶解性好，同时几乎没有游离的格氏试剂参与背景反应，所以才达到高产率。同时看到只有10%氯化锌添加的反应，虽然副反应同样被有效抑制，但主反应的产率还是较最优条件低。2 实验部分2.1 实

44、验仪器及相关试剂H NMR用DRX-200MHZ核磁共振仪，用CDCl3作为待测核磁样的溶剂，用TMS作为内标，单位为ppm(s=single,d=double,t=triple,q=quartet,br=broad,m=multiplet)耦合常数为单位Hz。所有化学试剂均买自 Cp或AR级试剂。实验所用溶剂，四氢呋喃，二氯甲烷等都经过严格的除水干燥。2.2 产物通用合成方法2.2.1 二茂铁基芳基酮的的合成方法该方法参照参考文献2，于250ml三口瓶1中加入733mgAlCl3,然后在氩气保护下加入50ml绝对无水的干燥的CH2Cl2。于250ml三口瓶2中在氩气保护下加入50ml的干燥的

45、CH2Cl2。在冰浴下，于三口瓶2中滴加0.6ml的苯甲酰氯，然后再将三口瓶1中的AlCl3的二氯甲烷溶液滴加到三口瓶2，然后在250ml的三口瓶3中加入930mg的二茂铁，加入50ml的二氯甲烷，然后在冰浴下氩气保护下将三口瓶2中的混合也滴加到三口瓶三中，此时会有大量气体放出，必须小心。加完反应过夜，之后反应结束，氯化铵水溶液20毫升猝灭混合物，乙酸乙酯（3 50毫升）提取，与盐水（50毫升）洗干净。合并对提取物用无水硫酸镁进行干燥。有机相浓缩减压浓缩，产生的残留物进行中性硅胶柱层析纯化（洗脱液：正己烷，乙酸乙酯）。二茂铁基乙酮1a 1H NMR (CDCl3) (ppm): 4.2(s,2

46、H Cp)4.5(s,2H Cp)4.7(s,5H Cp), 2.4 (s, 3H, Me).二茂铁基苯基甲酮1b 1H NMR (CDCl3) (ppm):7.9(m,2H Ph)7.5(m,3H Ph) 4.2(s,5H Cp)4.5(s,2H Cp)4.9(s,2H Cp)。2.2.2 异丙基格氏试剂的合成方法在100ml三口瓶中加入1.46g镁屑，然后在火焰上轻微加热以除去少量水分，然后加上恒压漏斗，回流冷凝管装置，在氩气保护下加入一小粒碘，然后在恒压漏斗中加入45ml四氢呋喃，然后加入4.7ml的异丙基溴，滴加入镁屑，稍微加热引发，然后控制地价完毕，再加入5ml四氢呋喃西很雅漏斗，低

47、价完毕让反应于40水浴保温30min。2.2.3 反应通用操作方法该方法参照参考文献10将氯化锌(145毫克，1.1 mmol)熔干(300)减压干燥5分钟。2当量RMgCl四氢呋喃或乙醚溶液3.3 mmol被添加到其中保持格氏的浓度为1.5当量，在该温度下搅拌1小时，然后冷却到0之后将酮1（1 mmol）以固态加入，在0将混合物搅拌2小时，反应结束，氯化铵水溶液20毫升猝灭混合物，乙酸乙酯（3 30毫升）提取，与盐水（30毫升）洗干净。合并对提取物用无水硫酸镁进行干燥。有机相浓缩减压浓缩，产生的残留物进行中性硅胶柱层析纯化（洗脱液：正己烷，乙酸乙酯）。二茂铁基乙醇1H NMR (CDCl3)

48、 (ppm):4.5(t,1H CH) 4.2(s,9H Cp)1.8(d,2H OH)1.4(d,3H Me)。1-二茂铁基-1-苯基甲醇1H NMR (CDCl3) (ppm):7.5(m,5H Ph)4.3-4.0(q,9H Cp) 2.7(s,1H OH)1.8(s,3H Me)。1-二茂铁基苄醇 1H NMR (CDCl3) (ppm):7.4-7.2(m,5H Ph)5.4(s,1H CH)4.2(s,9H Cp) 2.4(s,1H OH)。1-二茂铁基-2-苯基叔醇1H NMR (CDCl3) (ppm):7.2(m,10H Ph)4.2-4.0(t,8H Cp)3.4(s,1H

49、 Cp) 1.2(s,1H OH)。1-二茂铁基-1苯基-正丙醇1H NMR (CDCl3) (ppm):7.3-7.1(m,5H Ph)4.3-4.0(q,9H Cp)2.5(s,1H OH) 2.1(q,2H CH2)0.8(t,3H Me)。1-二茂铁基-1苯基-异丁醇。1H NMR (CDCl3) (ppm):7.4-7.2(m,5H Ph)4.3-4.0(q,9H Cp)2.5(s,1H OH) 2.2(t,1H CH)1.0(d,3H Me)0.6(d,3H Me)。1-二茂铁基-1苯基-正戊醇1H NMR (CDCl3) (ppm):7.4-7.1(m,5H Ph)4.3-3.9

50、(q,9H Cp)2.6(s,1H OH) 2.1-2.0(t,2H CH2)1.5-1.2(m,4H CH2-CH2)0.8(t,3H Me)。3 结论格氏试剂对二茂铁基酮的高效烷基化是一个具有挑战性的工作，这是因为，酮的反应活性低，同时二茂铁基大的位阻不利于格氏试剂烷基化加成，此外也因为格氏试剂的强碱性弱亲核性，单一的格氏试剂对二茂铁基酮的烷基化反应其中副反应产物较多。而有机锂试剂也是常用的烷基化试剂，且它的亲核性较格氏试剂要强，然而它对二茂铁基酮烷基化结果表明，同样存在产率低问题，且烷基锂比较昂贵，不适合工业化应用，本文通过分析比较文献报道的高效烷基化方法的优缺点，分析格氏试剂对酮烷基化

51、产率低的原因，发现要得到格氏试剂对酮的高效烷基化并有效抑制副产物的生成就必须通过提高格氏试剂的亲核性同时降低其碱性，利用与该类烷基化试剂的互补系列烷基化试剂即有机酸复合物来进行二茂铁基酮的高效烷基化研究，有机酸复合物较前两者烷基化试剂具有较高的亲核性和较弱的碱性。本文通过对单一格氏试剂对二茂铁基酮烷基化反应跟有机锌酸复合物催化格氏试剂对酮烷基化的比较，发现它在对酮的烷基化中表现出空前的反应活性和出乎意料的区域选择性，它有效地抑制副反应的发生，极大地提高了烷基化产率。并且找到了有机锌酸复合物催化格氏试剂对二茂铁基酮高效烷基化的最优条件。由于有机锌酸复合物是有格氏试剂和ZnCl2原位生成故所用原料

52、廉价且反应在0进行加之操作方便，因此该方法易于实现工业化应用。有机锌酸复合物催化格氏试剂对酮的高效烷基化方法对工业合成三级醇具有非常重要的意义。致谢感谢国家自然基金的经费支持，感谢兰州大学分析测试中心，感谢生命科学学院化二楼419实验室。参考文献 (References)1 Elizabeth Hillard, Anne Vessires. A Series of Unconjugated FerrocenylPhenol s: Prospects as Anticancer Agents J. ChemMedChem. 2006, 1, 551 - 559. 2 Lorenzo Caroll

53、o, Antonella Curulli. Arylferrocenylmethanols: a new family of ferrocenes to be used as mediators in biosensors J. Appl. Organometal. Chem. 2003; 17; 589-599. 3 Curto MJ, Furtado OR. Biological activity of a new series of tertiary alcohols J. Bioorg Khim, 2005, Jul-Aug, 31, 4, 441-4. 4 Mahalingam AK, Axelsson L. HIV-1 protease inhibitors with a transition-state mimic comprising a tertiary alcohol: improved antiviral activity in cells J. J. Med. Chem. 2010. 28, 53, 2, 607-15. 5 Hatano M,