011远志流浸膏再验证方案

1、泰谊制药验证文件编号： TY-TS14011-02远志流浸膏产品工艺再 验 证 方 案2012 年 08 月制定山东泰谊制药有限公司SHANDONGTAIYIPHARMACEUTICALCO.,L TD.验证方案的审核与批准您下面的签字表明您已审阅此份验证方案并同意实施。部门签名日期起草人生产部部门签名日期审核人生产部审核人质量部验证小组成员序号部门签名日期1QA2生产部3质量部验证小组组长：（签名 /日期）部门签名日期批准人1 相关情况介绍1.1 验证产品基本信息产品名称远志流浸膏产品代码Z005规格-理论批量100L批记录编号TY-RD18054-02变更控制编号本次验证工艺步骤渗滤、浓缩

2、、乙醇回收、收膏1.2 概述在前处理、提取车间厂房、空气净化系统、关键设备、公用介质、工艺用水等均已进 行了验证并合格的基础上，我们选择远志流浸膏连续生产三批，对远志流浸膏产品生产工 艺进行再验证。所用原辅材料、包装材料均是由合格供应商提供并符合我公司质量标准的产品；公司 的各级人员经过了相应的规和操作技能的培训。已建立了系统化的生产质量管理文件体系 并经过培训和试运行。公司已具备工艺再验证条件，准备进行工艺再验证，以证明在现有厂房设施、生产设 备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。本产品生产工艺及使用的设备见远志流浸膏工艺规程 。验证批生产按现行生产质 量程序正常进行。2

3、 验证目的及围通过再验证，确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定的质量标准与品 质的中间产品。提出一个工艺验证方案，该方案确定在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变 量，包括对中间品样品的取样与检测的要求，并规定工艺监控及产品检测的接受标准。本次工艺验证工作的目的是用书面证据来证明当运行操作正确时，远志流浸膏的生产 工艺过程能够始终一致地生产出符合要求的产品。3 风险分析3.1 通过因果关系图（鱼骨图）找出影响工艺再验证效果的因素3.2 对影响工艺验证效果工艺参数分析评估等级严重程度（ S）1第1级:可忽略（检验超常 , 但在合格）2第2级:微小 （对患者无不良影响 ）3第3级:

4、 中等（产品致投诉、召回，对患者造成不良影响）4第4级: 严重（给患者造成额外的伤害，造成安全事故）5第 5级: 毁灭性（流入市场致多人伤亡）等级可能性（ P）1第1级:稀少 （发生频次小于每年一次 ）2第2级: 不太可能发生 （ 发生频次为每半年一次 ）3第3级: 可能发生 （发生频次为每三个月一次 ）4第4级:很可能发生 （ 发生频次为每一个月一次 ）5第5级:经常发生 （几乎每次都可能发生 ）等级可探测性（ D）1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止4潜在缺陷在抵达下

5、一个过程前被发现的可能性非常小5目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷RPN:风险优先数 量等级判定32高 不能接受，尽快采取措施降低步骤 /单元危害S可能原因 / 程序失败P现行控制DRPN需采取措施采取措施后等 级SPDRP N人员验证部分项目 出现偏差或漂 移41 操作人员操作失误。2 操作人员操作熟练程 度不够。3细化、加强人员 培训，培训合格 方能上岗。336确认人员已经过培训。2228设备产品质量得不 到保证。31 设备存在故障和设计 缺陷；2 设备的操作维护与保养 不到位。31 对设备及配件 供应厂家进行 严格审核， 充分 考虑工艺及生 产要求预订设 备。2 设备的各种操 作规程必

6、须通 过验证是有效 的。3 关键设备得到 良好的维护和 保养。2181 确认设备验证 合格。2 确认各操作文 件经批准生效。3 确认设备经良 好维护和保养。2214物料产品质量得不 到保证。41 原辅 料质 量存 在缺 陷；2 原辅料变更的风险。21对原辅料供应厂 家进行严格的质 量审核与审计； 2充分考虑工艺要 求及生产需要选 购相应级别的原 辅料； 3仓储条件严格管 理 , 保证原辅料的 存放安全； 4 采用定点供应 商。3241 确认原辅料为 合格供应商提供。2 确认原辅料为 定点供应商采购。2112工艺产品质量得不 到保证。4工艺的偏差。31所有生产工艺都 需要经过验证和 批准2严格按

7、照经过验 证和批准的生产 工艺中的各种条 件和参数进行操 作。4481 确认生产工艺 验证和批准。2 确认生产工艺 中的各种条件和 参数的可行性、 可 操作性。2228环境产品质量得不 到保证。4生产环境未达到要求。21 空调净化系统经 过验证和批准。 2 D 级洁净区按规定 进行监测 , 保证达 到要求。3241 确认空调净化 系统经验证。2 对生产环境进 行动态监控。21124 验证工艺规程及编码远志流浸膏生产工艺规程 TY-TS31018-02 为现行、有效的版本5 验证进度安排5.1 时间安排：阶段时间安排第一批生产第二批生产第三批生产6 工艺流程图远志饮片粉碎渗漉初漉液续漉液乙醇回收

8、回收后残夜D级洁净区浓缩合并、 调节 PH静置过滤 、收清膏 送检入库7 原材料及包装材料清单名称物料代码质量标准文件编码远志饮片Y064远志饮片质量标准TY-TS22008-0295%乙醇F00195%乙醇质量标准TY-TS23011-028 生产设备清单生产工序生产场所设备编号设备名称型号规格生产能力数量粉碎粉碎室TY-01A-008粗粉碎机CSJ-250150800kg/h1渗漉浸提间TY-01A-012渗漉罐210L-4乙醇回收提取浓缩间TY-01A-021外循环蒸发器WZ 1000蒸发量：1000kg/h1浓缩、收膏浓缩室TY-01A-033真空减压浓缩罐ZN500蒸发量：100kg

9、/h19 关键工艺质量控制点工序质量控制点监控项目频次粉碎筛网筛网目数1次/班渗漉渗漉渗漉速度1 次 / 批浸渍时间1 次 / 批浓缩、收膏真空减压浓缩、 收膏真空度；温度；蒸汽压力随时/班性状、相对密度：应符合要求1次/班称量入库称量品种、数量、批号、衡器，有无双人核对1次/班10 验证执行的相关文件文件名称文件编码远志流浸膏生产工艺规程TY-TS310018-02粉碎岗位标准操作规程TY-WS18070-02渗漉岗位标准操作规程TY-WS18043-02浓缩岗位标准操作规程TY-WS18038-02乙醇回收岗位标准操作规程TY-WS18041-02收膏岗位标准操作规程TY-WS18040-

10、02远志流浸膏控质量标准TY-TS25008-02远志饮片质量标准TY-TS22008-0295%乙醇质量标准TY-TS23011-0211 验证前的检查11.1方案培训的确认验证方案起草后人有责任在方案批准后 （且在验证实施前） 对本次验证相关人员进行培训， 培训人员记录见附件，签到表附在报告中。培训记录见附件 1。11.2相关设施的确认 确认空调系统、纯化水系统等验证评价及结论，是否符合 GMP。确认情况详见附件 2。11.3人员健康确认 确认参加验证人员、生产操作人员及检验人员进行的健康检查评价及健康情况，是否符合 GMP。确认情况详见附件 3。11.4生产用仪器仪表校验状态确认 对生产

11、所用仪器仪表、衡器等进行校验情况确认，检查是否校验并在合格校验周期。 确认情况详见附件 4。11.5检验用仪器校验确认 对检验所用仪器进行校验情况确认，检查是否校验并在合格校验周期。确认情况详见附件 5。 11.6检查、确认验证使用的物料使用状态 三批验证使用的原料、辅料和包材供应商为固定供应商的同批次物料。确认情况详见附件 6。12 验证容按照确定的原辅料、 包装材料、 生产设备、 检验仪器和试剂， 由各验证小组按照验证方案， 连续投料三批，进行远志流浸膏生产工艺验证，并及时、准确、真实记录各工序的监控结 果。12.1领料工序12.1.1目的 确认提取使用的物料未受到污染 ,且均已检验合格。

12、12.1.2检查方法 每件物料外包洁净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检验报告单。12.1.3 接受标准 每件物料外包洁净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检验报告单。12.1.4 检查结果：详见附件 7。 12.2粗粉碎工序12.2.1目的 通过对经远志中粉的目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，粉碎后的远志中粉 符合质量要求。12.2.2标准操作将远志饮片投入 CSJ-250粗粉碎机，过 65 目筛粉碎。12.2.3 检查结果：详见附件 8。12.3 渗漉工序12.3.1目的 通过对远志渗漉液的目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，经渗漉粉碎后的远 志渗漉液符合质量要求。

13、12.3.2标准操作12.3.2.1取远志中粉，装入 210L渗漉罐（设备编码：TY-01A-012）中（装填时应松紧适度， 装量以漉器的 3/4 为宜，药面覆以不锈钢筛板压住，以防药渣浮起。 ）。12.3.2.2照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用 60%乙醇做溶媒，高出药面 2cm 左右，浸 渍 24 小时，然后进行渗漉操作， 以每分钟 100 300ml 渗漉（不断加入溶媒， 补充流出量）， 收集初漉液 85L，另器保存备用。继续渗漉，等有效成分完全漉出，收集续漉液。12.3.3 检查结果：详见附件 9。12.4 乙醇回收12.4.1 目的12.4.2 标准操作 将收集后的远志续漉液通过输

14、送泵打至 WZ1000 外循环蒸发器回收乙醇。先打开冷凝器 进出口冷却循环水阀门，将待回收液输送至外循环蒸发器，缓缓开启蒸汽阀门，当蒸发器 的液体沸腾后， 乙醇蒸汽上升， 经过冷凝器冷凝后， 成为稀乙醇， 输送至稀乙醇贮罐备用。 残液通过管道输送至洁净区中转罐进一步浓缩。12.4.3 检查结果：详见附件 10。12.5浓缩、收膏工序12.5.1 目的：通过对浓缩后的远志流浸膏性状、相对密度的检查，证明按远志流浸膏工艺 规程条件进行工艺操作，浓缩后远志流浸膏符合质量要求。12.5.2标准操作加60%12.5.2.1 将中转罐回收乙醇后的残液输送入 ZN500 真空减压浓缩罐进行浓缩成稠膏状， 入

15、初漉液，混匀，滴加浓氨试液适量使微显碱性（ PH 值： 7.17.5），并有氨臭，用 乙醇调整至相对密度不低于 1.03（约与原药材等量），静置，俟澄清，滤过，即得。12.5.2.2 收膏、请验，称量入库。12.5.3取样及检测计划12.5.3.1取样时间：最终浓缩后验证点；12.5.3.2取样位置：周转桶上、中、下部位取样；12.5.3.3 取样量： 600ml；12.5.3.4取样工具：吸管。12.5.4检测方法：按远志流浸膏检查标准操作规程检测。12.5.5 接受标准：参照远志流浸膏控质量标准 。12.5.6 检查结果：详见附件 11。12.5.7动态监测（监测项目：沉降菌及设备表面的微

16、生物）12.5.7.1 取样方法：生产过程中对真空减压浓缩房间中的关键点进行沉降菌监测。生产过 程中对设备进行培养皿接触取样，沉降菌、浮游菌、表面微生物检测：在制定好的取样点 （见附图 1）上采集数据。图 1- 沉降菌采样点（图例：槽真形空混减合压机浓 机采样点）21真空槽减压形浓混缩合罐机12.5.7.2 检测方法：按沉降菌检测操作规程 TY-WS27004-02、浮游菌检测操作规程 TY-WS27005-02 要求进行操作。12.5.7.3可接受标准：沉降菌、浮游菌及表面微生物符合相应洁净区的标准。见下表洁净级别浮游菌 cfu/m3沉降菌（ 90mm） cfu /4 小时表面微生物接触（

17、55mm） cfu /碟动态动态动态D级2001005012.5.7.4 结果记录：见附件 12。12.6 其他验证项目12.6.1成品质量12.6.1.1目的：评价成品检验方法及检验结果12.6.1.2评价方法：对成品进行前、中、后抽样检验。12.6.1.3标准：全部检验结果均符合检验结果要求。12.6.1.4 结果评价：见附表 13。12.6.2质量保证12.6.2.1文件完整性 目的：评价生产过程中 QA 检查方法及检查结果 评价方法：审核生产过程中 QA 检查结果是否正确并记录成正确文件。 标准：全部 QA 文件均正确、完整。 结果评价：见附表 12。12.6.2.2正确的检验方法目的

18、；评价检验方法的正确性评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的方法进行检验标准：所有检验方法与规程一致。结果评价：见附表 14。12.6.2.3检验结果目的：评价检验结果的正确性评价方法：审核生产过程中检查结果是否在规定的标准围（若有任何不符合规定的结 果均应查明原因，并由质量部部长签署意见标准：所有检验结果均符合标准要求 结果评价：见附表 15。13 变更和偏差处理 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组对偏差和变更进行详细记录，分析 偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下 一步骤。偏差处理单和变更单经过批准后其原件必须附在验证报告中

19、。附件16。14 验证结果评价与结论14.1数据收集 质量科负责收集各项验证、实验结果记录、根据验证、实验结果填写验证报告，报验证小 组。14.2结果评审验证小组负责对验证结果进行综合审评， 做出验证结论， 发放验证证书， 确认再验证周期 14.3验证数据汇总分析 验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识 清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归 入验证记录。验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。 14.4偏差分析和评价建议验证过程中的偏差和

20、异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。 应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。14.5 验证总结论验证实施完成后应得出符合、 部分符合或不符合验证标准的结论， 判定验证对象是否可以投入正常使用。 15 再验证 再验证周期：验证小组负责依据确认的情况，拟订远志流浸膏产品工艺再验证周期，报验 证委员会审批。16 会审及批准： 会审： 批准：公司 /部门被培训人员签名签到日期培训师签名 日期附件 1人员培训记录附件 2厂房设施（包括空调系统） 、纯化水系统确认确认项目验证报告编号验证时间评价及结论厂房设施（包括空调系统）纯化水系统臭氧消毒系统压缩空气系统

21、验证结果评定操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 3参加验证人员、生产操作人员及检验人员健康确认序号姓名体检报告编号体检结果序号姓名体检报告编号体检结果验证结果评定操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 4生产用仪器仪表的校验确认仪器仪表名称检定证书编号校准日期有效期校验状态验证结果评定操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 5检验用仪器的校验确认仪器仪表名称检定证书编号校准日期有效期校验状态验证结果评定操作人 /日期：复核人 /日期：附件 6物料确认物料名称物料编号是否放行供应商审计是否合格远志饮片Y06495%乙醇F001验证结果评定操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 7领料工序监控

22、项目及监控结果项目评价方法认可标准产品批号确认结果远志外包装目视外包洁净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检验报告单95%乙醇外包装目视储罐及中转容器洁净、完整无破 损，有合格标签，每批物料附检验 报告单验证 结果 评定操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 8粉碎工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准产品批号确认结果筛网目测65目验证 结果 评定操作人 /日期：复核人 / 日期：项目评价方法认可标准产品批号确认结果渗滤速度工艺规定100300ml/ 分钟浸渍时间工艺规定24.0h95%乙醇工艺规定442.0kg远志中粉工艺规定100.00kg验证结果评定附件 9渗滤工序监控项目及监控结

23、果操作人 /日期：复核人 /日期：项目评价方法认可标准产品批号确认结果蒸汽压力压力表 0.5Mpa温度温度表7085回收乙醇浓度工艺规定60%-80%回收乙醇收率工艺规定不低于 60%验证结果评定附件 10乙醇回收工序监控项目及监控结果操作人 /日期：复核人 /日期：项目评价方法认可标准产品批号确认结果浓缩真空度真空度表- 0.06Mpa蒸汽压力压力表 0.5Mpa浓缩温度温度表7085浓缩合并后 PHPH 试纸微显碱性验证结果评定附件 11浓缩工序监控项目及监控结果操作人 /日期：复核人 /日期：检验项目取样及检验方法认可标准产品批号确认结果性状取 600ml 远志流浸膏置容器中， 由化验室

24、进行性状检查。 检验方法： 按远志流浸膏检验 标准操作规程 规定的方法进行 性状检查。本品为棕色的液体。相对密度用性状检查样品， 按远志流浸 膏检验标准操作规程 规定的方 法进行相对密度检测。不少于 1.03（ 60）验证结果评定附件12浓缩工序远志流浸膏质量评价结果复核人 /日期：操作人 /日期：生产品名验证批号采样点编号培养皿平均数备注1234空白验证结果评定附件 13-1浓缩工序沉降菌动态监测操作人 /日期：复核人 / 日期：附件 13-2浓缩工序浮游菌动态监测生产品名验证批号测试点编号采样量（ L ）培养后菌落数（ cfu ）平均浓度（ cfu/m 3）结果判定测试点编号采样量（ L ）培养后菌落数（ cfu ）平均浓度（ cfu/m 3）结果判定测试点编号空白采样量（ L ）培养后菌落数（ cfu ）平均浓度（ cfu