5、验证与设备验证

1、验证与设备验证 课程概要： n验证的由来 n验证的法规要求 n验证的内容 n验证范例 课程概要： n验证的由来验证的由来 n验证的法规要求 n验证的内容 n验证范例 质量管理基本方法一： n指导思想：产品质量是产品质量是检验检验出来的出来的 n标志：抽样检验理论 n关注点：样品检验 质量管理基本方法一： 抽样检验的应用 抽样检验：通过样本，推断整体。 抽样检验是数理统计的分支，它用尽 量少的样本尽可能反映全部产品的质量。 质量管理基本方法一： 抽样检验的统计理论： 1）抽样方案是对总体质量要求设计出来的。 2）样本质量标准（不合格品率）不一定等于 总体的质量标准（不合格品率）。 3）抽样检验不

2、能保证接收批中的产品都是合 格的。 质量管理基本方法一： 美国国家军用标准：MIL-STD-105 MIL-STD: Military standard缩写 MIL-STD-105A ： 1950定为美国国家军用标准 MIL-STD-105B ： 1958修订 MIL-STD-105C： 1961修订 MIL-STD-105D： 1963修订 MIL-STD-105E： 1989年发布的第五个版本 质量管理基本方法一： 样品抽样检验的结果是判别药品质量的 唯一法定依据。 样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家 处方集）的要求检验合格，即判合格； 反之，则判为不合格。 质量管理基本方法一：

3、 FDA的观点： 一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩 大抽样检查的办法可以实现保证药品质 量的目标， 质量管理基本方法一： FDA面临新的挑战 -样品是否有代表性 -抽样检验不可能发现药品生产中的污染/ 混淆 -低剂量高活性药物的混合是否均匀 -无菌药物的灭菌是否有效 质量管理基本方法一： 抽样检验的困境： 抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及成 品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样 和检验方法方面毫无问题。 但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生产 出符合规定质量标准产品的证据。 质量管理基本方法一： FDA官员的感慨： “我们这些药政管理的官员，经历了许 多年的经验和教训之后终于明

4、白，我们 在制订法规过程中并没真正研究过工艺 过程的本身，我们以往的立足点是 在质量检验上，而不是在质量保证上”。 质量管理基本方法一： FDA的结论： “工艺验证应当是我们的立足点。 ” 产品质量是生产出来的， 不是靠检验来的。 质量管理基本方法二 质量管理基本方法二： 质量管理基本方法二： n指导思想：产品质量是产品质量是生产生产出来的出来的 n标志：工艺验证 n关注点：IQ/OQ/PQ 质量管理基本方法二： 企业企业 供应商供应商/企业企业 企业企业 企业企业 安装 运行 性能 IQ OQ PQ 购买前购买前 使用前使用前 使用后使用后 维护 OQ PQ DQURS 设计 用户要求 1

5、12 23 34 4 质量管理基本方法三： PAT - 一种基于风险管理的方法 质量管理基本方法三： n指导思想：产品质量是产品质量是设计设计出来的出来的 n标志：工艺设计/成品设计 n关注点： 质量应当建立在生产过程之中，应该来自 于良好的过程设计（质量不是来 自产品测 试，而是源自精心设计的生产过程）。 质量管理基本方法三： n质量问题并不存在于生产过程中。 相反，产品质量是在进行产品设计 时就决定了的固有的和内在的特征。 质量管理基本方法三： n风险管理要解决的问题 1、风险在哪里 2、控制风险 3、应对潜在的风险 PAT的三个基本观点： 1、质量是设计出来的 2、仅中控和成品检验不足以

6、保证质量 3、对制造的每一步都要进行控制 FDA的PAT定义： n它是这样一个体系，它通过对原材料和 中间品关键性质量品质和性能特征进行 及时计量，设计、分析和控制加工制造， 确保最终产品质量。 推进PAT的目的： 1、是提高生产效率和产品质量。 2、营造一个良好的监管环境。 PAT制订了一整套的设计、分析和控制规则， 通过评测原材料和生产过程中的材料的质量， 保证最终产品的质量。PAT有望提高制药行 业的质量、效率和利润以促其振兴。 FDA的指南: FDA的指南: FDA的指南: FDA的指南: 课程概要： n验证的由来 n验证的法规要求验证的法规要求 n验证的内容 n验证范例 12010

7、GMP 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或 系统能够达到预期结果的一系列活动。 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到 预期结果的一系列活动。 2WHO，GMP 验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或 系统能得到预期结果，并且有文件记录的活动。 3. FDA，GMP 验证：是要有足够的证据，能证明这一工序将始终如一 地产生出符合预定质量要求的产品，并把这些证 据形成文字。 验证的概念： 第一百三十八条 企业应确定需要进行的确认或验 证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有 效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险 评估来确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验

8、 仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、 操作规程和检验方法进行生产、操作和检验， 并保持持续的验证状态。 2010 GMP 第七章 确认与验证： 第一百四十条 应建立确认和验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认(DQ)应证明厂房、设施、设备的设计 符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认(IQ)应证明厂房、设施和设备的建造和 安装符合设计标准； （三）运行确认(OQ)应证明厂房、设施和设备的运行 符合设计标准； 2010 GMP 第七章 确认与验证： （四）性能确认(PQ)应证明厂房、设施、设备在正 常操作方法和工艺条件下能持续符合标准。 （五）工

9、艺验证(PV)应证明一个生产工艺按规定的 工艺参数能持续生产出符合预定的用途和注册要求 的产品。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。 首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析 情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和 操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到 预期结果。 2010 GMP 第七章 确认与验证： 第一百四十七条 应根据确认或验证的对象制定确 认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验 证方案应明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应按照预先确定和批 准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完 成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或 验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记

10、 录并存档。 第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺规程 和操作规程。 2010 GMP 第七章 确认与验证： 6. 必须制定相关的验证方案，详细说明确认和验 证将如何进行。方案应当经过审核和批准。验 证方案应详细描述关键步骤和可接受标准。 7. 应按照确认和/或验证方案编写验证报告，汇总 获得的数据和结果、对观察到的偏差进行评估、 得出必要的结论，提出必要的的纠偏措施。确 认/验证方案中的计划的变更，应有相应记录并 有适当的解释。 8. 确认完成且结果令人满意时，应有书面批准， 同意进入下一步的确认和验证。 欧盟GMP（WHO 附录4）附录15：确认和验证 设计确认（设计确认（DQ） 9.

11、 新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计 确认。 10. 应论证设计符合GMP要求，并应有相应的记录。 欧盟GMP（WHO 附录4） 安装确认（安装确认（IQ） 11. 新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。 12. 安装确认应包括但不限于以下方面： n 根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书， 检查设备、管道、共用设施和仪器安装； 校验要求； n 收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、 维护保养手册； 材质证明的确认。 欧盟GMP（WHO 附录4） 运行确认（运行确认（OQ） 13. 安装确认之后，应接着进行运行确认。 14. 运行确认应包括但不限于以下方面： n 根据生产工艺

12、、系统和设备的相关知识制定 OQ方案并进行测试； 测试应在一种或一组运行条件之下进行，包 括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最 差条件”。 欧盟GMP（WHO 附录4） 15. 运行确认包括：按照校准、操作运行和按规 程进行清洁、对操作人员培训、进行预防维护 保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。 欧盟GMP（WHO 附录4） 性能确认（性能确认（PQ） 16.性能确认应在安装确认和运行确认完成之后 进行。 17.性能确认应包括但不限于以下方面： 根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制 定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当 的替代品或者模拟产品来进行测试； 欧盟GMP（WHO 附录4

13、） 应在一种或几种条件之下进行测试，测试的 操作条件应包括运行操作的上下限。 18. 虽然性能确认有时被描述为一项独立的验 证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与 运行确认结合进行。 欧盟GMP（WHO 附录4） 课程概要： n验证的由来 n验证的法规要求 n验证的内容验证的内容 n验证范例 验证与确认： n验证的对象：生产工艺、操作规程和检验方法 n方法：回顾性验证和同步验证。 n确认的对象：厂房、设施、设备和检验仪器 n方法：前验证和再验证。 URS 用户需求标准： n用户需求标准 URS（user requirement specification）： 是指使用方对厂房、设施、设备和检

14、验仪器等 硬件设施系统等提出的自己的期望使用需求说 明，这个需求综合根据自己的使用目的、用途、 环境等提出自己具体的方案，设备供应商依据 客户提供的URS方案进行设备设计（或确认自 己已经完成设计的设备能符合需方的要求）， 待客户完成DQ（设计确认）后，再进行设备 的制造。 URS容易出现的问题： 良好的URS 设计确认是书面确认该设备的设计能够 满 足用户需求。质量管理人员需要批准设计 确 认报告，报告批准后，对设计的任何变化 需 要提出正式的变更申请。 设计确认（DQ） 安装确认是确认所有可能影响产品质量的设 施、 设备的各个方面都要符合要求（例如结构、材 料） 并且正确安装. 安装确认方

15、案应确认设计与实际安装相一 致，安装确认方案必须在进行安装确认前批准， 并由经过培训的人员才可以执行。 安装确认（IQ） IQ： n预先确认的要求 n图纸的检验 n文件的检查 n设备的检查 n仪表的检查 n仪表校验的检查 n安装检查 n接触产品的材质检验 n相关服务系统的检查 n硬件和软件安装检查 n备件清单 n流体清单 n过滤器检查 n总体视觉检查 运行确认是确认设备所有可能影响产品质量 的各个方面都在预期的范围之内运行。 所有质量关键部件必须根据预先审批的测试 方案进行测试，测试的方法和范围将根据设备的 类型和复杂程度，以及设备的关键程度而定。 运行确认（OQ） OQ： nSOP 现场核查

16、 nI/O测试（数字和模拟式） n控制系统安全测试 n系统启动 n操作数据输入测试 n功能测试 n报警和连锁 n电源切断和恢复测试 n过滤器完整性 n阀门操作 n系统压力，温度和流量 就生产设备而言，性能确认系指通过设备整体运 行的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参 数 的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际 意 义即指模拟生产或工艺验证，通常模拟生产或工艺验 证 至少应重复三次。对于比较简单、运行较为稳定、人 员 已有一定同类设备实际运行经验或基于风险评估风险 不 大的生产线，通常跳过模拟生产直接进行工艺验证。 性能确认/工艺验证（PQ/PV） 性能确认中应注意以下几点： 流

17、量、压力和温度等监测仪器必须经过校验并在校验期内； 制订详细的取样计划、化验方法并得到相关部门的批准； 性能确认时至少应制定好BPR(Batch Production Record， 空白批记录)，按照方案的要求操作设备，观察、调试和取样并 记录运行参数； 将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录部分， 或作为其附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据， 数据资料必须注明日期和签名。 性能确认/工艺验证（PQ/PV） PQ 测试种类: n微生物测试 n化学测试 n颗粒度测试 n负载测试 n产品或placebo性能测试 验证报告必需对所有的验证活动进行总结， 以便于对验证的完成和结论有

18、清晰的理解。 验证报告未批准前不能认为验证工作已经完 成。通常验证报告有质量管理人员批准，通 常包括但不限于以下内容： 起草人、回顾人和批准人； 简介； 设计确认总结； 安装确认总结； 验证报告1： 运行确认总结； 性能确认总结； 未完成的行动； 偏差/变更； 结论。 验证报告2： 报废的目的是确保设备以计划和控制的 方式报废，证明设备报废前设备持续的被 维持在一个受控的和验证的状态。证明备 份数据是安全的且设备报废后这些备份的 数据仍然能够备读取（如果涉及）。 设备退役验证（设备报废） 报废方案 对于复杂的设备，建议制定报废方案来指导 设备报废所需要的验证活动，简单的设备可 以使用变更控制来

19、指导设备报废所需要的验 证活动。报废设备所需要的验证活动依靠着 系统的复杂性而改变，对于复杂的计算机系 统应该关注电子数据的保留。报废方案需要 质量管理人员批准。 通常报废方案包括但不限于以下内容： 校验； 关键功能； 设备报废计划 PLC版本号的确认； 取消该设备的预防维护； 该设备相关标准操作规程的作废和归档； 更新企业设备清单。 如果报废过程中发现设备的操作功能不能够 满足设计要求时，报废人员需要立即通知质量 部来判定该功能的缺陷是否影响以前放行的产 品。 设备报废计划（DEP） 设备报废后应该起草报废报告来总结 报废活动，该报告需要总结所有的测试 结果和该设备的报废是否完全满足报废 方

20、案中预定的接受标准。报废报告须由 质量管理人员批准。 设备报废报告（DER） USP 1058分析仪器确认 n将仪器目录分为A，B，C三组。 n采用一套单一的规程去验证这些互不相同的仪 器是不科学且不恰当的。 n由使用者根据自己特殊的仪器或器具来确定分 组。 A组： nA组包括没有测量功能或常规校准需求的标准 设备，制造商基本功能的技术要求可被使用 者接受。 nA组设备对使用者需求的一致性可以通过操作 时的视觉观察来证明和记录。 n本组的仪器如氮蒸汽，磁力搅拌器，蜗旋混 和器，离心机。 B组： nB组包括提供测定值的标准仪器和设备，仪器 可通过需要校准的物理参数控制（温度，压力， 流速），使用

21、者的需求应基本上与制造商提供 的功能和操作限制的技术要求一致。 nB组仪器或设备与使用者需要的一致性可根据 仪器或设备的标准操作规程来确定，并在 IQ/OQ阶段记录。 nB组仪器有天平，熔点仪，光显微镜，ph计， 可变移液器,折射计，温度计，滴定计，粘度计。 本组设备有煤油炉，干燥器，电冰箱，水浴锅， 泵，稀释计。 C组： nC组包括仪器和计算机分析系统，使用者对功 能，操作和运行的限制需求在分析使用时都是 特定的。 nC组仪器对使用需求的一致性有特定功能功能 测试和运行测试决定。安装这些仪器需要复杂 的操作，需要专家的帮助。一个完整的确认过 程，如在这个文件中提到的，需要应用到这些 仪器上。

22、 C组包括的分析仪器： n原子吸收光谱计 n示差扫描量热计 n溶出仪 n电子显微镜 n火焰吸收光度计 n高压液相仪 n质谱 n微孔板检测器 n热重分析仪 nx-射线荧光光谱仪 nx光粉末衍射仪 n密度计 n二极管阵列检测器 n元素分析仪 n气相色谱仪 n红外光谱仪 n近红外光谱仪 n拉曼光谱仪 n紫外光谱仪 n诱导配对等离子发射光谱仪 确认的每个阶段的周期、适用情况、工作 课程概要： n验证的由来 n验证的法规要求 n验证的内容 n验证范例验证范例 验证技术范围 nHVAC (关键区域) nCleanroom 洁净室验证 nUtilities关键的公用工程系统验证 n(PFW, WFI, N2

23、, 压缩空气和洁净蒸汽系统) nProcess Equipment 工艺设备验证 nProcess/Sterilisation Processes工艺/消毒工艺验证 nLaboratory Equipment 实验室设备验证 nAnalytical Methods 分析方法的验证 nCleaning 清洁验证 nComputerised Systems计算机系统验证 举例： n公用工程系统 (WFI, PFW，纯蒸汽, 压缩空气等) n接触产品工艺设备和包装设备 n关键区的HVAC n检验、测试仪器 (不用验证） n非关键区的HVAC HVAC系统验证：IQ n预先确认的要求 n图纸的检验 n

24、文件的检查 n设备的检查 n洁净房检查 n仪表的检查 n仪表校验的检查 n安装检查 n接触产品的材质检验 n相关服务系统的检查 n硬件和软件安装检查 n备件清单 n流体清单 nHEPA过滤器检查 HVAC系统验证：OQ nSOP 现场核查 n测试仪器的校验 n系统启动 n门连锁测试 n气流速度 n房间换气次数 n颗粒测试 n光度测试 n洁净室温度和湿度测试 n房间差压测试 nHEPA过滤器完整性测试 n气流流型测试 n功能测试 n报警和连锁 n电源切断和恢复测试 n微生物测试 HVAC系统验证：PQ n洁净室温度和湿度洁净室温度和湿度测试测试 n尘埃粒子尘埃粒子测试测试 n恢复性测试恢复性测试 n微生物测试微生物测试 - 浮游菌或沉降菌浮游菌或沉降菌 - 表面菌表面菌 - 操作人员卫生操作人员卫生 水系统（PRW)验证 水系统（PRW)验证：IQ n预先确认的要求 n图纸的检验 n文件的检查 n设备的检查 n仪表的检查 n仪表校验的检查 n安装检查 n接触产品的材质检验 n相关服务系统