药剂学第七章半固体制剂之软膏剂

1、软膏剂 概述概述 软膏剂的基质与附加剂软膏剂的基质与附加剂 软膏剂的处方设计软膏剂的处方设计 软膏剂的制备与处方举例软膏剂的制备与处方举例 软膏剂的质量检查与释放度软膏剂的质量检查与释放度评价评价 软膏剂软膏剂（ointments）系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。 乳膏剂乳膏剂（creams）系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。（乳膏剂按基质不同， 可分为水包油型乳膏剂与油包水型乳膏剂） 糊剂糊剂（pastes）系指大量的固体粉末(一般 25以上)均匀地分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。（糊剂可分为单相含水凝胶性糊剂和脂肪糊剂） 概

2、述一般软膏剂的质量要求有：一般软膏剂的质量要求有：具有良好的外观，均匀、细腻，涂布于皮肤上具有良好的外观，均匀、细腻，涂布于皮肤上无粗糙感无粗糙感粘稠度事宜，随外部环境变化很小，易于涂布，粘稠度事宜，随外部环境变化很小，易于涂布，且不熔化且不熔化性质稳定，无酸败、异臭、变色、变硬及油水性质稳定，无酸败、异臭、变色、变硬及油水分离等变质现象分离等变质现象有良好的安全性，不引起皮肤刺激反应、过敏有良好的安全性，不引起皮肤刺激反应、过敏反应及其他不良反应，并符合卫生学要求反应及其他不良反应，并符合卫生学要求用于创面的软膏剂应无菌用于创面的软膏剂应无菌软膏剂主要由药物和基质组成，此外还可根据需要加入保

3、湿剂、防腐剂、增稠剂、稀释剂、抗氧剂及透皮促进剂等附加剂。基质是软膏剂的赋形剂和药物的载体，对软膏剂的质量与药物的疗效有重要影响， 它能影响药物的释放及在皮肤内的扩散。理想的基质应该是：理想的基质应该是：无刺激性、过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理；无刺激性、过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理；性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化；性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化；稠度适宜，稠度适宜，润滑，易于涂布；具有良好的释药性能；润滑，易于涂布；具有良好的释药性能；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；易洗除，不污染衣服。易洗除，不污染衣服。理想的基质难于寻求，

4、在实际工作中应根据治疗目的与药物性质，理想的基质难于寻求，在实际工作中应根据治疗目的与药物性质，将基质混合使用或加入附加剂改善，调制成较为理想的软膏基质。将基质混合使用或加入附加剂改善，调制成较为理想的软膏基质。常用的软膏基质可分为：油脂性基质、水溶性基质和乳膏基质三常用的软膏基质可分为：油脂性基质、水溶性基质和乳膏基质三类。类。软膏剂的基质与附加剂（一）油脂性基质（一）油脂性基质 油脂性基质是一大类疏水性物质，包括烃类、类脂类、油脂类及硅酮类等。这类基质的特点是：无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，减少水分的蒸发，促进皮肤水合作用，软化皮肤，防止干裂。释药性能差，疏水性强，不易洗除，不适用

5、于有多量渗出液的创面；主要用于对水不稳定药物，一般不单独使用，常加入表面活性剂或制成乳膏基质以克服其疏水性。 烃类基质是从石油中得到的多种烃的混合物，其中大部分为饱和烃。 （1）凡士林凡士林（vaselin） 又称软石蜡(soft paraffin)，是由多种性状不同、相对分子质量不同的烃类组成的半固体混合物，熔距 3860，凝固点 4851之间。有黄、白二种，后者为经漂白而成。凡士林性质稳定，无刺激性，能与较多药物配伍，特别适用于遇水不稳定的抗生素等药物。 凡士林有适宜的粘稠性与涂展性，可单独作软膏基质，涂在皮肤上可形成封闭性油膜，保护皮肤与伤面，并能减少皮肤水分的蒸发，促进皮肤水合作用，使

6、皮肤柔润，防止干裂。但凡士林油腻性大，在皮肤表面形成的油膜妨碍水性分泌物排出和热的散发，而且凡士林吸水性差，仅能吸收约 5%的水份，不能吸收较大量的水性分泌物，故不适用于急性且有多量渗出液的患处。凡士林能与蜂蜡、石蜡、硬脂酸、植物油等融合，加入适量羊毛脂、胆固醇和一些高级脂肪醇类能增加其吸水性， 可在调配基质时加以应用，如在凡士林中加入 15羊毛脂可吸收水分达 50。凡士林通常作为乳膏剂的油性成分，加入适量非离子型表面活性剂制成乳膏基质以增加其吸水性。（2）石蜡（paraffin）与液状石蜡（liquid paraffin） 石蜡为固体饱和烃混合物，熔距 5065，能溶于挥发油、矿物油与大多数

7、脂肪油。液状石蜡为液体饱和烃混合物，在制备软膏的过程中常用于药物粉末的加液研磨，以利于药物与基质的混合。两者均能与多数脂肪油或挥发油混合，主要用于调节软膏稠度。 类脂是高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物， 物理性质与脂肪类似， 但化学性质比脂肪稳定， 具有一定的吸水性能，常与油脂性基质合用，提高油脂性基质的吸水性能。（1）羊毛脂 （lanolin, wool fat）与羊毛醇 通常指羊毛上的脂肪性物质，是混合物，主要为胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类和其它脂肪醇。 羊毛脂为淡黄色粘稠微有特臭的半固体， 熔距为 3642，具有良好的吸水性, 能与 2 倍量的水均匀混合，并形成 W/O

8、 型乳膏基质。羊毛脂的性质与皮脂接近，有利于药物渗透进皮肤，但因黏性太大而很少单独用作基质，常与凡士林合用(1:9)，以改善凡士林的吸水性与渗透性含有 30%水分的羊毛脂称为含水羊毛脂， 实际工作中为取用方便常用含水羊毛脂。 羊毛脂经皂化分离后可得到羊毛醇，其成分为含胆固醇与三萜醇的混合物，进一步分离可得纯净的 W/O 型乳化剂胆固醇。在凡士林中加入5%的羊毛醇后其吸水性大大增加，且使软膏具有抵抗弱酸破坏能力，加入鲸蜡醇和硬脂醇后可进一步提高软膏的稳定性。 油脂是从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。植物油是不饱和脂肪酸甘油酯，常用的有麻油、花生油和棉子油。植物油稳定性也较差，贮存过程

9、中易氧化、酸败，可加抗氧剂及防腐剂。植物油在常温下为液体，常用于调节蜡类基质的稠度。 氢化植物油是植物油在催化作用下加氢而成的饱和或近饱和的脂肪酸甘油酯，较植物油稳定，不易酸败，可用作软膏基质。 二甲基硅油（dimethicone）又名硅油或硅酮，是有机硅氧化物的聚合物。本品是一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量增大而增大。本品化学性质稳定，对皮肤无刺激性和过敏性，易涂布，不妨碍皮肤的正常生理，不污染衣服。本品优良的疏水性和较小的表面张力使其具有良好的润滑作用，常在乳膏中作润滑剂以及用于制备防护性乳膏来保护免受水溶性刺激物（如酸、碱等）的刺激。 二甲硅油对药物的释放和穿透性

10、较豚脂、羊毛脂和凡士林快及好。 但本品对眼有刺激性， 不宜用作眼膏基质。（二）水溶性基质（二）水溶性基质 水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子材料溶解于水中而制成的半固体软膏基质。此类基质易于涂布，对皮肤无刺激性，无油腻性，易洗除，释药较快，可吸收组织分泌液，可用于湿润的或糜烂的创面，有利于分泌物的排除；也常用于腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。缺点是润滑性较差，水分容易蒸发导致基质变硬，且容易霉变，必须加入保湿剂和防腐剂。水溶性基质主要为聚乙二醇， 原水溶性基质中具有凝胶性质的基质，如卡波姆（carbomer） 、纤维素衍生物、甘油明胶（glycerogelatin） 、淀粉甘油（starc

11、h glycerite） 、海藻酸钠（sodium polymannuronate）等，纳入凝胶剂的范畴。 聚乙二醇聚乙二醇 （polyethylene glycol, PEG） 是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚，PEG后的数字表示高分子的平均相对分子质量，药剂中常用的平均相对分子质量为3006000。PEG随着相对分子质量的增大，黏度也增大，由液体逐渐过渡到蜡状固体。PEG700以下以下是液体，PEG 1000 和 PEG 1500 是半固体， 平均分子量在 2000 至 6000 是固体。固体 PEG 与液体 PEG 适当比例混合可得稠度适宜的半固体的软膏基质。此类基质

12、易溶于水，化学性质稳定，不易霉变，缺点是其吸水性较强，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水干燥，PEG不适用于遇水不稳定的药物基质，且与季胺盐类、山梨糖醇、羟苯酯类与某些酚类药物有配伍变化。（三）乳膏基质（三）乳膏基质 乳膏基质过去称乳剂型基质，按中国药典对软膏剂、乳膏剂的定义，乳膏剂已从软膏剂中单列出来，故乳膏基质已经成为乳膏剂的专用基质。与乳剂相似，乳膏基质由水相、油相和乳化剂组成。乳膏基质稠度适宜，容易涂布，对皮肤或黏膜无刺激性，能与水或油混合，易于洗除，不妨碍皮肤分泌物的分泌和水分的蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。 乳膏基质的形成原理与乳剂相似，在一定温度下，加热熔融的油相与水相借助

13、乳化剂的作用形成乳剂，最后在室温下形成半固体的基质。乳膏基质类型分为水包油（O/W）型与油包水（W/O）型。O/W型乳膏基质与雪花膏类护肤品类似，含水量较高，油腻性小，容易涂布和洗除，在日用化妆品行业应用广泛。此类基质药物的释放与对皮肤的渗透性比W/O型基质或油脂性基质快，但由于外向为水，贮藏时容易霉变，常需加防腐剂；同时为了防止水分挥发而使软膏变硬，常需加入保湿剂。 W/O型乳膏基质与冷霜类护肤品相似，油腻性比油脂性基质小，比O/W型基质大，而且水分从皮肤表面蒸发时有缓和的冷却作用。选用乳膏基质需要注意的是，遇水不稳定的药物（如金霉素、四环素等）不宜使用乳膏基质。当O/W型乳膏基质用于分泌物

14、较多的病灶（如湿疹）时，其吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。通常乳膏基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤破损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓疮。1.O/W1.O/W型乳化剂型乳化剂常为钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与硬脂酸等脂肪酸作用生成的新生皂，HLB 一般在 1518，一般作为 O/W型基质的乳化剂。 一价皂的乳化能力与脂肪酸的碳原子数有关， 碳原子数在 1218 之间，乳化能力随碳原子数增加而增加；碳原子数大于 18，乳化能力反而均降低， 故含 18 个碳原子的硬脂酸为最常用的脂肪酸， 用量约为基质总量的 10%25%，但其中仅一部分（约 15%2

15、5%）与碱反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸作为油相，被乳化分散成乳粒，凝固后增加基质的稠度。用硬脂酸制成的 O/W 型乳膏基质不显油腻感，涂布于皮肤上水分蒸发后留有一层硬脂酸薄膜而具保护性， 但单用硬脂酸为油相制成的乳膏基质润滑作用小， 故常加入适当的油脂性原料如凡士林、液状石蜡调节基质的稠度和涂展性。 一价皂作乳化剂的基质应避免用于酸、 碱类药物制备软膏。 特别是忌与含钙、镁离子类药物配伍，否则形成不溶性皂而破坏其乳化作用。且一价皂为阴离子型乳化剂，忌与阳离子型乳化剂及阳离子型药物如硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸氯己定等配伍。新生皂反应中碱性物质的选择，对乳膏基质的质地有较大影响，

16、如以新生钠皂为乳化剂制成的乳膏基质较硬； 以钾皂为乳化剂制成的基质较软，有软肥皂之称；以新生成的胺皂为乳化剂的基质较为细腻、有光泽，在应用中可注意选择。例：有机胺皂为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基质 处方：硬脂酸 120g 单硬脂酸甘油酯 35g 凡士林 10g 羊毛脂50g 液状石蜡 60g 三乙醇胺 4g 甘油 50g 羟苯乙酯 1.5g 纯化水 加至1000g制法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液状石蜡、羊毛脂，在水浴上加热至75使熔化（作为油相）；另取三乙醇胺、羟苯乙酯 、甘油加入纯化水中溶解，加热至相同温度（作为水相），搅拌下将水相缓缓加入油相中，直至乳化完全，冷凝即可。月桂醇硫

17、酸钠（sodium lauryl sulfate）又称十二烷基硫酸钠，外观白色或淡黄色结晶，为阴离子型 O/W 型乳化剂。本品 HLB 为 40，常与其它 W/O 型辅助乳化剂如十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯等配合使用，以调整 HLB 至乳化所需的范围。在处方中的常用量为 0.5%2%。本品可与酸碱性药物、钙镁离子配伍，但不宜与阳离子型表面活性剂或阳离子型药物同用， 否则会形成沉淀而失效， 加入 1.5%2%的氯化钠可使之失去乳化作用。本品使用时的 pH 应大于 4 和小于8，以 pH 67 为宜。 例：十二烷基硫酸钠为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基质 处方：硬脂醇 220g 白凡士林 250

18、g 十二烷基硫酸钠 10g 丙二醇 120g 羟苯甲酯 0.25g 羟苯乙酯 0.15g 纯化水加至 1000g 制法：取硬脂醇与白凡士林在 75水浴上加热至熔化（作为油相），保温；另取十二烷基硫酸钠、丙二醇、羟苯甲酯与羟苯乙酯，溶于纯化水中，加热至与油相同一温度（作为水相），搅拌下缓缓加入油相中，搅拌至冷凝，得 O/W 型乳膏基质。 注释：处方中十二烷基硫酸钠为主要乳化剂，硬脂醇既是油相，又起辅助乳化剂和稳定的作用，并可调节基质的稠度。油相中的白凡士林有润滑作用，可以防止基质水分蒸发，在皮肤上形成的油膜，有利于角质层水合，所用的量不影响油相药物释放。羟苯甲酯、羟苯乙酯为防腐剂，丙二醇是保湿剂

19、，对羟苯甲酯、 羟苯乙酯有较大的溶解量，防止其向油相转移。 即吐温类，HLB 在 10.516.7之间，为 O/W 型乳化剂；为非离子型表面活性剂，无毒、中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激性小。可单独用作乳膏基质的乳化剂，但为调节 HLB 而常与其他乳化剂合用，以使基质更加稳定。能与酸性盐、电解质配伍，但与碱类、重金属盐、酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能与某些酚类、羧酸类药物如间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等作用，使乳剂破坏；还能抑制一些防腐剂的作用，如与羟苯酯类、苯甲酸、季铵盐类等复合而使之部分失活，但可通过适当增加防腐剂用量予以克服。例：聚山梨酯为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基

20、质 处方：硬脂酸 120g 白凡士林 120g 单硬脂酸甘油酯 85g 甘油 75g 聚山梨酯-80 30g 山梨酸 2g 油酸山梨坦16g 纯化水加至 1000g 制法：取硬脂酸、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、油酸山梨坦在水浴上加热加热75使熔化（作为油相），80保温；另取聚山梨酯-80、甘油、山梨酸溶于纯化水，并加热至 80（作为水相）；在搅拌下将油相加入水相，搅拌至冷凝，即得。 注释：处方中聚山梨酯-80（Tween-80）为主要乳化剂，油酸山梨坦用以调节适宜的HLB值，起稳定作用；单硬脂酸甘油酯作为油相，为弱的W/O型乳化剂，可增加基质稳定性；甘油为保湿剂，山梨酸为防腐剂。硬脂酸、白凡士林

21、为油相，可调节稠度。 1）平平加-O 平平加-O（peregol-O）是以十八（烯）醇聚乙二醇-800 醚为主要成份的混合物，HLB 为 15.9，是一种 O/W 型非离子型表面活性剂。本品在冷水中的溶解度比热水大，性质稳定，耐酸、碱和电解质的能力强，对皮肤无刺激。一般用量为 5%10%。单独使用本品不能制得稳定的乳膏基质，为增加基质稳定性，可与其它乳化剂与辅助乳化剂配合使用。 注释：本基质可与含羟基或羧基的化合物形成复合物，故不宜与苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸、苯甲酸等配伍，以免使形成的乳膏基质受到破坏。 例：平平加-O 为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基质 处方：白凡士林 100g 液状

22、石蜡 100g 硬脂醇 100g 平平加-O 25g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 纯化水加至 1000g 制法：将油相成份白凡士林、硬脂醇、液状石蜡在 75加热至熔化，在搅拌下缓缓加入已加热至相同温度的平平加-O、甘油、羟苯乙酯水溶液中，搅拌至冷凝。2） 乳化剂-OP 为烷基酚聚氧乙烯醚类非离子型表面活性剂。 HLB 为 14.5，是 O/W 型乳化剂。用量一般为油相重量的 510。本品为棕黄色膏状物，易溶于水，对皮肤无刺激性，性质稳定，耐酸、碱，对盐类较稳定。常与其它乳化剂合用，制备 O/W 型基质。本品能与含酚羟基的化合物复合，可能影响乳膏基质的稳定。例：乳化剂-OP 为主要乳化剂的 O

23、/W 型乳膏基质 处方：硬脂酸 114g 蓖麻油 l00g 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8ml 乳化剂-OP 3g 羟苯乙酯 1g 甘油 160ml 纯化水加至 1000m1 制法：将硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡等油相成分混合，甘油、乳化剂-OP、三乙醇胺、纯化水等水相成分混合，分别加热至 80；将油相逐渐加入水相中，搅拌至冷凝，即得 O/W 型乳膏基质。 注解：处方中乳化剂-OP 为 O/W 型乳化剂，起主要作用，另有三乙醇胺与部分硬脂酸反应生成的有机铵皂，为 O/W 型乳化剂，二者配合使用可使制得的 乳膏基质更加稳定。甘油起保湿作用。2.W/O2.W/O型乳化剂型乳化剂二价、三价的金属（如钙

24、、镁、锌、铝等）氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，其 HLB 6，作为 W/O 型乳化剂。以多价皂作乳化剂的基质油相比例大而较粘稠，新生多价皂较易形成，基质较稳定，但耐酸性差。 例：多价钙皂为主要乳化剂的 W/O 型乳膏基质 处方：硬脂酸 12.5g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 单硬脂酸甘油酯 17g 液状石蜡 410ml 白凡士林 67g 双硬脂酸铝 10g 氢氧化钙 1g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 制法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡在水浴 上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林，双硬脂酸铝，加热至 85，另将氢氧化钙、羟苯乙酯溶于蒸馏水中，加热至 85，逐渐加入油相中，边加边

25、搅，直至冷凝。 注解：处方中的氢氧化钙为过饱和溶液，取上清液加至油相中，则氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成钙皂，与处方中的铝肥皂双硬脂酸铝一起作为 W/O 型乳化剂。单硬脂酸甘油酯 起辅助乳化作用。即司盘类，HLB 在 4.38.6 之间，为W/O 型乳化剂。二者均为非离子型表面活性剂，无毒、中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激性小。 均可单独用作乳膏基质的乳化剂，但为调节 HLB 而常与其他乳化剂合用，以使基质更加稳定。能与酸性盐、电解质配伍，但与碱类、重金属盐、酚类及鞣质均有配伍变化。例：脂肪酸山梨坦为主要乳化剂的 W/O 型乳膏基质 处方：单硬脂酸甘油酯 120g 白凡士林 50g

26、 蜂蜡 50g 液状石蜡 250g 石蜡 50g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯-80 10g 羟苯乙酯1g 纯化水加至1000g 制法：将单硬脂酸甘油酯、白凡士林、蜂蜡、石蜡、液状石蜡、油酸山梨坦加热水浴加热75熔化， 保温在 80； 另将聚山梨酯-80 与羟苯乙酯溶于热纯化水， 并保持 80；在搅拌下将水相加入油相中，搅拌至冷凝。 注释：处方中油酸山梨坦（span-80）为 W/O 型乳化剂，聚山梨酯-80 为 O/W型乳化剂。前者用量比后者大，故油酸山梨坦为主要乳化剂，二者合用的 HLB约为 7 左右，而且处方中油相的量大于水相，因此制得的是 W/O 型乳膏基质。处方中单硬脂酸甘油酯与蜂蜡

27、中的蜂蜡醇均为弱的 W/O 型乳化剂，对基质起稳定作用和增稠作用。石蜡与白凡士林用于调节基质稠度。鲸蜡醇 （cetyl alcohol） 又称十六醇， 熔点 4550。硬脂醇（stearyl alcohol）又称十八醇，熔点 5660。二者性质稳定，无刺激性，均不溶于水，但有一定的吸水性，吸水后形成 W/O 型乳膏基质。十六醇和十八醇用于 O/W 型乳膏基质中，起稳定与增稠的作用。为单、双硬脂酸酯的混合物，主要含单硬脂酸甘油酯。本品为白色蜡状固体，熔点不低于55，HLB 为 3.8，乳化能力较弱，为 W/O型辅助乳化剂。本品不溶于水，能溶于热乙醇、液状石蜡、脂肪油与植物油中。常与一价皂、月桂醇

28、硫酸钠等 O/W 型乳化剂合用，作乳膏基质的稳定剂与增稠剂，可以使产品滑润，用量为 3%15%。 （四）附加剂（四）附加剂软膏剂、乳膏剂中除药物和基质外，还可根据需要加入一些附加剂，常使用的附加剂有保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂、透皮促进剂等。本章节中主要介绍用于软膏剂的保湿剂、防腐剂和抗氧剂。 软膏剂与乳膏剂处方中多含有水分，尤其是 O/W 型乳膏，其外相的水分易蒸发失散而使软膏变硬，此时常需加入一些保湿（humectant）如甘油、丙二醇、山梨醇等，一般用量为 5 20。 软膏剂与乳膏剂中的水分往往为制剂受到细菌或霉菌等微生物污染提供条件，添加防腐剂（antiseptic）能够有效地防止微

29、生物污染而导致的制剂变质。选择防腐剂时应注意各种防腐剂的作用机理不同、性质不同和应用范围不同，可根据需要使用一种或选用几种防腐剂混合使用， 选择的防腐剂应对皮肤组织无刺激性、无过敏性、无毒性。除此之外，防腐剂与处方中成分不应有配伍禁忌，在使用前应了解防腐剂的抗菌谱， 最低抑菌浓度， 在乳膏剂中使用的防腐剂应了解防腐剂在油/水两相中的分配比例等。常用的防腐剂有羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵、三氯叔丁醇等。 软膏剂与乳膏剂的酸败、 变色、 异臭等往往与制剂中的某种成分被氧化有关，加入一些抗氧剂（antioxidants）能够提高软膏剂和乳膏剂的稳定性。 抗氧剂可以分

30、为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两类， 选择水溶性抗氧剂时应注意抗氧剂使用的 pH 环境，如水溶性抗氧剂亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠适用于偏酸性环境，而硫代硫酸钠和亚硫酸钠适用于偏碱性环境。水溶性抗氧剂也可使用 Vitamin C、半胱氨酸、蛋氨酸等，但 Vitamin C 的酸性较强，应注意对制剂的pH 的影响。对可能发生酸败的油脂性基质和易氧化的脂溶性药物应选择油溶性抗氧剂，如叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 、二丁甲苯酚（BHT） 、没食子酸丙酯（PG） 、Vitamin E 等。在乳膏剂中应考虑抗氧剂在油/水两相中的分配比例，为提高防止氧化的效果也可以混合应用两种以上的抗氧剂，如 BHA 与 BHT

31、 结合使用，或将水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂结合使用。卵磷脂可用作维生素 E 抗氧的增效剂， 两者与抗坏血酸棕榈酸酯或没食子酸丙酯等对油脂的稳定具有更好的作用。使用抗氧剂还应注意的是，抗氧剂不应与处方中成分发生配伍禁忌，在使用时应了解抗氧剂的常用浓度。除此之外，辅助抗氧剂通常与抗氧剂联合使用，以增强抗氧化的效果。 如金属离子络合剂如依地酸（EDTA） 、枸椽酸、酒石酸、枸椽酸酯、二巯基乙基甘氨酸等。临床上使用的软膏剂主要用于治疗皮肤局部疾病，如抗感染、消毒、止痒和麻醉等。软膏剂处方设计的目标是使药物能顺利从基质中释放，然后达到局部治疗部位发挥疗效，同时避免药物通过皮肤吸收入体内。药物的性质、相应

32、软膏基质的选择及附加剂的应用均对药物的吸收产生很大的影响。软膏剂的处方设计 1 1基质对药物的亲和力基质对药物的亲和力 药物基质的亲和力与药物的释放速度成反比。药物必须从基质中释放到皮肤， 才能透过皮肤吸收， 这就要求基质对药物的亲和力不应太大，否则将影响到药物的释放，从而影响药物的吸收。如醋酸氟轻松不溶于水，处方中以丙二醇作为溶剂制成O/W型乳膏，当药物完全溶解及其浓度近于饱和时，药物的释放速率最大。增加丙二醇的用量，可增大丙二醇与药物的亲和力，则药物的释放速率降低。在不同类型的基质中，脂溶性药物释放的快慢一般为O/W型W / O型类脂类烃类 2 2基质类型的选择基质类型的选择 皮肤外层角蛋

33、白或其降解产物具有与水结合的能力， 称为水合作用。它是影响药物透过皮肤的重要因素之一。使用不同类型的基质，对于皮肤水合作用有较大的影响，从而影响药物透过皮肤。水合作用能引起角质层细胞的膨胀，使角质层结构变得疏松， 提高药物在角质层的可通透性， 从而大大增加透过皮肤的药物量，提高药物的透皮速率。当角质层水含量由 10增加到 50以上时，渗透性可增加 45 倍。 通常基质对角质层的水合作用大小为烃类类脂类 W / O型O/W型，水溶性基质的封闭性最差，由于其亲水性强，无法阻止皮肤水分蒸发，反而可使角质层脱水。 选择基质还应考虑到疾病的要求。油脂性基质能在皮肤上形成封闭的油膜，对皮肤有较好的保护和润

34、滑作用，但不易洗除；水溶性基质易洗除，能与水性物质或渗出液混合，药物释放快，可用于湿润的或糜烂的创面，但因其吸湿作用，不宜用于肥厚、苔藓化的皮肤疾患，以免疾患处更加干燥。而对于释药快，易洗除的乳膏剂来说，因为会使吸收的分泌液重新透入皮肤而产生“反向吸收”导致症状恶化，所以不适用于分泌物较多的皮肤疾病。药物的溶解度 油水分配系数 药物相对分子质量 乳化剂是影响乳膏质量与稳定性的主要因素，选择乳化剂时可根据乳膏基质类型选择适宜 HLB 的乳化剂， 即要制备O/W型乳膏应选用HLB值818的乳化剂，制备W / O型乳膏应选用HLB值38的乳化剂。当 HLB 不适宜或为了提高乳膏基质的稳定性时可以选用

35、混合乳化剂。混合乳化剂的 HLB 可按乳剂的混合乳化剂 HLB 计算方法计算。 透皮促进剂(Penetration enhancers)能够通过不同的作用机理改变皮肤的通透性、 帮助药物扩散进入皮肤， 明显增加透过皮肤的药物量和提高药物的透皮速率，已在经皮给药制剂中广泛使用。常用的透皮促进剂有：有机溶剂类：乙醇、丙二醇、二甲基亚砜等月桂氮卓酮及其同系物挥发油：樟脑、薄荷醇、柠檬烯等脂肪酸：油酸、亚油酸等。在使用过程中，应注意长期使用会对角质层有破坏作用或对皮肤有刺激性等副作用。详细内容见第九章经皮给药制剂中有关透皮促进剂的介绍。 软膏剂的制备方法有研和法、熔和法，乳膏剂的制备方法为乳化法。1研

36、和法研和法 基质为油脂性的半固体和液体组成时， 在常温下通过研磨，使基质能与药物均匀混合者可采用研和法。对热不稳定和不溶于基质的药物，可采用此法制备。 制备时， 一般采用等量递加法将药物与基质混合， 研匀至取少许涂布于手臂上无颗粒感觉即得。此法适用于少量软膏的制备，可用软膏刀在陶瓷或玻璃的软膏板上调制，当有液体组分时可在乳钵中研磨制得；大量生产时采用机械研和法。软膏剂的制备与处方举例2熔和法熔和法 由熔点高的组分组成的软膏基质，在常温下不能均匀混合，须用此法。制备时一般先将熔点较高的基质如蜂蜡 （6267） 、 石蜡 （4858） 、 硬脂酸 （5560）等先熔化，再加入熔点较低的成分，最后加

37、入液体成分。基质全部溶化混匀后，用多层纱布趁热过滤去除杂质。将药物溶解或混悬其中，并不断搅拌直至冷凝。也可通过胶体磨或三滚筒软膏研磨机进行研磨，使软膏均匀、细腻、无颗粒感。采用熔和法时还需注意：冷却速率不能太快，以免基质中高熔点组分呈块状析出冷凝成膏状后应停止搅拌，以免带入过多气泡对热不稳定或挥发性成分应在低于其分解或挥发的温度时加入。3 3乳化法乳化法 此法适合于制备乳膏。 将处方中的油脂性和油溶性成分一起加热至75左右成油溶液；另将水溶性成分加热至 75左右成水溶液。相混合，室温下搅拌至冷凝，质量检查再分剂量就成软膏剂。两相同时混合时，多数情况下连续相加到分散相中，如制备 O/W 型乳膏基质时，水相在搅拌下缓缓加到油相内，开始时水相的量低于油相，先形成 W/O 型乳液，当更多水加入时，乳液粘度继续增加，直到W/O 型乳液水相的体积增加到最大限度，超过此限，乳液粘度降低，发生转型而成为 O/W 型乳液，使内相（油相）更细地分散，冷凝后形成 O/W 型乳膏基质。 此法制得的软膏均匀细腻