1静脉丙球的临床应用

1、静脉丙球在儿科的临床应用静脉丙球的介绍：静脉用丙种球蛋白（ivig）是从大量健康人混合血浆分离提出的免疫球蛋tlg（lgg）, 20 世纪80年代后，由于提炼牛产和血浆内感染因子监测与杀灭技术的提高，国产ivig q达 到国家血的制品监查质虽标准，可供i挣脉注射，冃前临床已应用ivig治疗50多种疾病， 疗效疗效良好，副作用少，在危重症的抢救屮起着重要的作用。白1952年首例报道原发性 免疫缺陷病x连锁无丙种球蛋白血症以及反复感染病人以來，我们对该类疾病的理解、概 念及治疗遗传性特殊抗体缺陷的产品取得显著的发展。新的基因被研究证实，揭示了疾病的 特异性。从这例报道以来，免疫替代治疗被长期保留了

2、下来。抗体和人免疫缺陷有人量的原 发性免疫缺陷疾病组成。尤其在近儿年里，随着分了学和基因技术的应用已揭开了其中许多 疾病，证实了 b细胞分化的紊乱、类别转换重组及不正常的特殊抗体的产生。不管潜在的 缺陷如何，重要的治疗停留于免疫球蛋白的替代治疗，时下通过静脉注射或皮下注射。替代 治疗仍是主要的治疗手段。iv1g产品相似性及差异性：最初的产品起源于cohn fraction ii 及由于高含量的igg聚合体，他们只能用于肌肉注射，因此导致剂量受限，从现在的观点 來看对于预防感染是远远不够的。1970s出现用于静脉注射的产品，使大量的患者使用后能 维持稳定的髙浓度的igg以抵抗感染，但最初副作用较

3、多。随着生产技术的进步，大量的 产品不仅安全用于静脉注射，而剂量nj加大來提供更冇效的预防感染。1981年冇人提出 ivig能重建itp患者免疫功能，从此ivig被广泛用于白身免疫。在2004.10.20欧洲举行的 免疫缺陷研究的第11次会议总结中，抗体的特界性、成熟缺陷、缺陷的质量、不同免疫球 蛋白替代产品的比较及产品的安全被提出讨论。通过多种手段的生产和管理减少了病原的传 播，使丙球的临床应用更加安全、广泛。2. 丙种球蛋白的药理作用a. 抗感染ivig屮含有多价抗原特异性igg抗体。具有抗病毒、抗细菌和抗cmv抗原多种功能，ivig 中还存在抗链球菌致热性外毒索（spda）和抗葡萄球菌肠

4、簿索抗体，可直接中和薄索使 其血浓度下降，从而改善临床症状，缩短病程，即被动免疫。b抗炎性介质和细胞因了的作用ivig直接抑制未成熟t细胞的成熟和增殖，从而抑制了细胞因子、炎性介质（il-2.3.4.5.10 和tnf- a ）的分泌与产生，ivig中有特界性抗il1、li6、il-8和tnf抗体，可直 接中和这些炎性介质和细胞因了，使其血中浓度下降ivig中大量igg的fc段可与吞噬细胞上的fc受体结合使其不能与自身抗体以及和应的细 胞因子结合，吞噬细胞不被激活，故使机体组织和细胞不受破坏。c.免疫调节作用ivig对t、b淋巴细胞免疫功能冇调节增强作用，提高了机体抗感染的能力人量|gg可与患

5、者血中抗原结合，改变其比例，使免疫复合物分子变小，不易沉积，从而 避免补体激活沉枳后产生的免疫性血管内炎症，故ivig在临床上可有效地治疗过敏性紫瘢、 结节性多动脉炎等疾病。3. ivig的临床应用：fda 批准使用:1 ）itp400mg/kg/d x5ds 或 lg/kg/d 2）原发性免疫缺陷病:300400mg/kg/m 3）川崎病：2g/kg单次4）继发于慢性淋巴细胞性白血病的免疫缺陷病：400mg/kg,毎月 一次5） hiv感染：20（）4（）（）mg/kg,每24周一次6）成人bmt：预防感染和gvhd 5001000mg/kg,每周一次。fda非批潅而临床使用情况：1）习惯性

6、流产2）哮喘3）慢性炎症性脱髓鞘性多神经病4）皮肌炎/肌炎5）糖尿病6）格林巴利综 合征7）凝血功能紊乱获得性fv111抑制8）血液免疫介导细胞紊乱自身免疫性溶血性贫血 口身免疫性中性粒细胞减少新牛:儿致死性同种免疫性血小板减少症hla同种免疫性血小 板减少症9）高危新生儿感染预防10）炎性肠病11）重症肌无力12）多发性硕化13）多灶性运动 神经病14）微小病毒b19相关性贫血输血后紫瘢16）类风湿疾病17）败血症，感染小毒休 克综合征18） stiff-person综合征19）sle系统性血管炎20）中毒性表皮坏死综合征21）移植: cmv阴性受体接受cmv阳性供体22）肾脏移植排斥反应2

7、3）移植：同种开体免疫和低丙种 球蛋白血症。儿科临床疾病的应用：1原发性免疫缺陷疾病（pidd）定义为人体免疫系统的内在缺陷而非继发于感染、理化因素等 引起的免疫性疾病;冇些病例是机体不能产生或产生不足抗体來抵抗感染。瓦他如细胞免疫 缺陷不能正常抵抗感染,至少有8（）多种原发性免疫缺陷性疾病为who所认识。静丙是临床 推荐的用于某些pidd而非所有。cv1d是-组界质性的原发性免疫缺陷病，包括一大群分 类尚不明确的免疫缺陷综合征，如先天性非性联低内球血症，原发性低内球血症和异常免疫 球蛋白血症。临床表现在很多方面与xla相似，常见感染，致病菌种类及血清ig和抗体缺 陷相似。cv1d通常冇止常量

8、或稍冇减少的循环b淋巴细胞，然而，淋巴结内浆细胞却很 少，内在b细胞的缺陷或t细胞的调节功能有问题，从而导致最终分化界常。认识pidd 及igg替代治疗已经50年了，其治疗价值已得到充分肯定,但用ivig治疗的pidd总不 如同龄人样健康，可能由于诊治的延误，目前国内的临床诊断水平低，增加了患者的病痛和 并发症，甚至造成生命夭折，所以提高免疫缺陷病的诊断水平，十分重要。故早期诊治能发 挥iv1g的更大作用。对于绝大多数pid患者1 vlg400-600mg/kg*3-4周常为冇效的。一个 重要的问题即由于igg半衰期21-28天是否需每月注射以维持一个稳态浓度尚需进一步实 践,对于大多数人来说

9、ig替代治疗包括ivig和维持量管理。pid治疗现主要行抗感染治 疗；替代治疗包括提供免疫因子、激素或维住素但收效其微，而免疫球蛋口治疗询属首选。 基因治疗仍局不成熟期，骨髓移植治疗性联高igm综合症仍属试验期。ig替代治疗：有3 个原因影响pid患者健康状态，包括ig替代剂量不足（研究证实调整剂量來满足病人的个 体需要及首先预防感染的重耍性，而不是固定于某个剂量或所有病人固定不变），耒治疗、 持续的感染（pid患者易感于细菌、支原体），某些制剂牛物活性低副反应可能山于制剂纯 度或其他因素所致。特殊风险是传播hiv、hcv、cjd等。2. 细菌感染性疾病a新生儿及早产儿败血症：早产儿因胎盘转移

10、输送的母体igg不足，血清igg水平较低，免疫系统不成熟，易于感染, 应用内球可以增强中性粒细胞吞噬和杀菌能力，提肓b淋巴细胞功能，提鬲血清、呼吸道 igg水平，对病毒细菌感染引起的免疫缺陷有调节作用，故可考虑用ivig预防治疗方法： 新生儿细菌感500mg/kg.d,每周一次。共4次，早产儿细菌感染500-750mg/kg.d.每2 周1次，共3次b. 烧伤脓毒败血症细菌所致的脓毒败血症是导致烧伤病人死亡的主耍原因，免疫球蛋白的水平与烧伤而积的烧 伤后的吋间在关，烧伤后48小时内igg水平下降，主要与igg的分解有关，而与合成速度 无关。常用剂量为400mg-750mg/kg.d3. 病毒感

11、染：防治病毒预防病毒性传染病。丙球屮含甲肝抗体，可有效地预防甲型肝炎。但 对己发病者无效。未出过麻疹或未丿ij过麻疹疫苗的人在接触麻疹患者后6天内注射丙球,可 获得被动免疫而不发麻疹示减轻症状，能预防3-8周。对未服用脊髓灰质炎活疫苗糖丸的易 感儿童，接触该病患者后7 fi内注射丙球可预防或减轻发病。巨细胞病毒感染ivig能防止 或缓解病毒感染，尤其对巨细胞病壽感染为著常用方法400500mg/kg.d,每周1次，连用 48周；ivig对埃可病毒、eb病毒及呼吸道合胞病毒所致的感染有治疗作用，可使症状得 到缓解常用方法：200300mg/kg.次，2-3天重复1次，共2次4. 血液系统疾病a.

12、 原发性血小板减少性紫瘢ivig通过干扰对被抗体覆盖的血小板脾脏fc受体介导的免疫清除过程而起作用，其它作用 机制包括卩fl断网状内皮系统、免疫修饰的抗特界性抗体，降低自身抗体的合成，保护血小板 免受破坏，配合激素治疗以尽快提高血小板水平，增强免疫。剂量：400mg/kg.d,连用5天。 亦可用1 2g/kg.d,用1-20慢性itp初期1g/kg.d *2,后根据血小板数定期给了。b. 粒细胞减少症ivig通过阻断fc受体及减少抗中性粒细胞抗菌受体的合成而起作用，ivig可改善中性粒 细胞的化学趋化性，对抗抗中性细胞抗体。常用剂量：400mg/kg.d,用13天c. 自身免疫性溶血性贫血：特

13、别是山igg型溶血性抗体导致的自身免疫性溶血效果尤为显著 剂量：1g/kg.d,每2天1次，共2次或4oomg/kg.d,连用5天。d. 慢性淋巴细胞性白血病ivig能冇效的降低感染，改善出血和贫血症状，使病情得到好转。该病症的重要特征z 是免疫调廿杲常，患者血液中免疫球蛋白的含量严重不足，身体抵抗力差，免疫功能低下。 持续输注静丙可直接提高患者血液中丙种球蛋口的含量，降低感染的发生。用于骨髓移植。 骨髓移植患者易感染人巨细胞病毒，使用静丙可有效预防和治疗人巨细胞病毒感染。同时, 静丙还可有效治疗异基因骨髓移植示的移植物抗宿主病。剂虽：400mg/kg.d,每隔3周1次, 共6次e. 急性再生

14、障碍性贫血（再障）再障主要是由丁口身免疫机理界常、造血干细胞增殖缺陷所 致，町能是遗传性并与严重细菌感染和病毒性肝炎密切相关。大剂量输注静丙对抑制自身免 疫疾病和预防病毒性肝炎和细菌感染有一定效果。治疗再障时广泛使川免疫抑制剂，如抗胸 腺球蛋口和抗淋巴细胞球蛋口，这些制剂的副作用有引起血小板减少、易并发感染、合并肝 肾功能损害等。若使用静丙做先期诱导治疗，可为以后免疫抑制剂治疗创造条件，减轻或避 免对急性再障预示羌、病死率高，人剂最ivig可起到清除侵入骨髓干细胞及微环境屮造成 t细胞生长抑制的有关病毒的作用，并有可能清除造成部分再障发病的病毒感染，并通过免 疫介导机制杀伤某些抑制干细胞牛长的

15、淋巴细胞克隆，町封闭ts淋巴细胞，恢复cd4/cd8 细胞的比例，与干扰素等淋巴因了结合，减轻ts对干细胞生长的抑制作用。尤其适于重型 再障伴肝肾衰竭不能使用免疫抑制剂者、严重出血并出现同种抗体、血小板输注无效者常用剂量：1g/kg.d,每4周1次，显效后延长间隔时间，共410次。5. 结缔组织病ajl|崎病：冃前认为系感染引起杲常免疫反应，由毒素诱导t、b淋巴细胞和巨噬细胞活性, 产生il1、tnf-a. ifn-a等炎症因了及抗体引起血管内皮细胞损你 自由基释放，导致血 管炎出现冠脉病变。使用丙球可封闭免疫复合物与fc受体结合，并屮和毒素，阻断血管免 疫反应，防止血栓形成，反馈性抑制抗体产

16、生，激活cic转为不溶性物被巨噬细胞吞噬， 抑制iii型免疫反应：抑制b细胞多克隆抗体产牛，减轻血管炎；抑制内源性致热因子、 炎症因子产住。早期使川ivig能有效地降低冠状动脉界常的发牛率，并能显著减少发热及 急性期反应的实验室异常指标，有迅速的全身抗炎作用；最近的英国儿科指南推荐儿童一岁 以下冇不典型川崎表现的应用ivig治疗。常用剂量400mg/kg.d,连用5天，或2g/kg.d,只 用1次，如无效可追加1次，追加剂量为1000mg/kgb.系统性红斑狼疮（sle）ivig对严重急性期sle有一定的治疗作川，可使病情得到持续的缓解，但对慢性病例还需 要进一步研究探讨。常用剂量150-40

17、0mg/kg.次，连续2-5天。6. 病毒性心肌炎ivig通过共特异性中和抗体而实现保护心肌的作用，并可抑制病毒在体内的复制，使其不 发生炎性病变，可以缩短恢复时间，缓解症状，且起效快，安全性高，提高了治愈率，但其 治疗方案和安全性尚须临床进一步验证和探讨。7. 难治性肾病综合症有人采用ivig治疗难治性肾病综合征，剂量为200-300mg/kg.d,连用5天为1疗程，间 隔10天再重复1个疗程，对消除尿蛋白及浮肿有较好的疗效。8. 神经系统疾病a. 癫痫：近年来的研究证实，某些癫痫患儿存在着免疫状态界常的现象,ivig通过免疫 调 节机制而起治疗作用。低温乙酹处理后的人血内种球蛋白含冇补体结

18、合物质的fc段，具冇 较好的抗惊厥作用。常用剂最：400mg/kg.d分别在第1、15、21天静滴，多数病例在治疗 2个月内癫痫发作完全控制，b. 重症肌无力（mg）： mg是一种口身免疫性疾病，其治疗包括用抗胆碱酯酶和延长运动肌 终板的信号以及免疫抑制疗法。临床研究，ivig可导致神经方面的改善和乙酰胆.碱受体抗 体的降低。剂量:0.4-0.5/kgd*5天,，多于310天见效,维持20-120天,3-4周重复一疗 程，主要用于mg危象或其他无效者。c. 格林一巴利综合征格林一巴利综合征是一种免疫反应参与的疾病，据报道血浆交换或ivig可使病情得到缓解, 特别对重症病例ivig有一定的疗效。

19、严重gbs的治疗 血浆置换是首个运用ig有效的例了, 随z而來的是静脉内球，两种技术都不错，但前者严重的不良反映而终止使用，且需专业培 训的技术人员，同吋幼而因插入导管而易出血。首先ivig被认为主要提供抗基因型抗体来 阻断脱髓鞘的进程，但冃前发现其中存在着许多复杂的机制起作川。ivigs能阻断补体参与 的的过程以防止补体激活引起的纽织损伤。ivig也含有抑制细菌、病毒性超抗原的抗体來 抑制细胞毒性t细胞。抗基因型抗体已经在ivig中被发现來抑制抗体产生和b细胞分化来 b细胞表面产生的病理性抗体。另外ivig抑制白介索的产生以减轻炎症反应。过虽的ivigs 可以少吞噬细胞竞争髄磷脂表面的受体，

20、因此来阻断炎性细胞的损伤。因此严重gbs, ivig 被推荐为一线药物用2g/kg总量连续2天以上，尤其是儿童效果甚佳，足以忽略副作用， 可以缩短迁延病例的恢复周期。多屮心研究报道儿童期gbs行ivig治疗的作川显而易见 且副作用微乎其微，如14天后症状迅速改善，独立行走更快，极少复发。人剂量丙球：目 前公认的治疗剂虽为2g/kg,也冇建议0.4g/kg*5天或总虽2g/kg分连续2天以上以提供 足够的抗体。单次人剂最的ivig早期应用更能预防继发病变。目前推荐的一线药物在重症 gbs是大剂量ivig 2g/kg连续2天以上。d. 多发性硕化：是一种原因不明的脱髓鞘病，免疫因素起一定的作用，因

21、此应用ivig后可 使神经系统症状、体征得到迅速好转。常用剂m： 150-500mg/kg.d,每周1次或4周1次9. 胰岛素依赖型糖尿病：为自身免疫性疾病，在疾病开始时血清小出现胰岛细胞特异性白少 抗体，ivig nj为胰岛素依赖型糖尿病常规治疗的辅助疗法，可使病情得到长吋间的部分缓 解。常用剂量：150mg/kg.d,35次为1疗程。10. 大疱性新生儿脓疱症人疱性新生儿脓疱症是一种严重的自身免疫性发疱性疾病，由识别基底抗原的自身抗体所导 致，常规治疗主要为免疫抑制剂和类固醇治疗，ivig可得到迅速但暂短的疗效，若与类固 醇联用则其效果较佳。常用剂£： 150-500mg/kg.

22、d, 3-5天为1疗程11 艾滋病艾滋病患儿因机休抵抗力低卜，ivig可起到预防严重细菌和病毒感染的作川，使败血症发 生率减少,存活率上升,减少感染率、缩短住院天数；每月定期使用指征:低丙种球蛋口血 症、抗体反应低下、抗生素不能控制的反复感染。常用剂量：400mg/kg.d,每3周1次。 12支气管哮喘、毛支：使用丙球可抑制th2细胞，活化thl细胞，使血清ige水平降低， 阻断炎症细胞表面ige受体1ge结合途径，同时静脉丙球可以抑制il-4产牛控制黏附分子 的表达，阻止炎症细胞向气道迁移，阻断气道炎症的结果；同时有屮和抗原、超抗原的作用, 可以大大缩短临床症状13新生儿溶血病：如rh血型不

23、合溶血系k细胞的fc-igg受体于致敏rbc igg抗体结合 导致rbc溶血破坏，使用丙球封闭网状内皮系统巨噬细胞fc受体，抑制rbc破坏。lg/kg, 4-6h内静滴。4.ivig的副反应、措施及注意事项who推荐的内球：1.由至少1000个供体混合提取而成2.无激肽激活酶原激活物，无激 肽、纤溶酚3.不含防腐剂4.低iga、ige含量5.超过10%的纯igg6.无碎片。副反应可以迅速发牛.，可能延迟或者治疗后一段时间出现。大多产品需满足who规定的要 求，因pka nj'引起lbp、虚脱，igg聚集引起过敏，年老者更易发生。对于pid患者 ivig40()-600mg/kg产生副作

24、用较轻，如背痛、寒战、发热，胸闷气促、头痛等。少见hiv、 hbv、hcv、b19病毒的传播。速发的过敏反应多与输入速度过快冇关，需控制ivig的 输注速度和剂量，推荐静脉点滴25%浓度的ivig溶液以0.5-5.0mg/kg.min为宜。每天 剂量为400mg/kg,如病种与病情需超大剂量(>1.0g/kg.d)时，应密切观察有无过嫩反应, 随时调整点滴速度与剂量，必耍时用地塞米松2.5-5.0mg/次静注缓解。有各种过敏史患儿, 用ivig前给予抗纽织胺类药物或地塞米松预防十分必要。迟发效应多在初次使用示数小时 到数h。后期反应多见于输液感染因素。因此导致16%病人被迫屮断，7%的病人停止使用, 严重副反应发生率低于5%。严重不良反应1.非感染性脑膜炎2.arf, 3暂时性高粘滞综合征4.血栓意外如心梗、中风 5.免疫性溶血、dic 6.ards 7 .输液相关性肺损伤头痛常见但轻微，多见于人剂量使用，多伴有恶心呕吐、发热寒战等；头痛也可为髙粘滞血 症的症状，常