疾病状态下的药代动力学

1、会计学1疾病状态下的药代动力学疾病状态下的药代动力学第1页/共105页 肝脏疾病状态下的药代动力学 肾病状态下的药代动力学 心衰状态下的药代动力学 内分泌疾病状态下的药代动力学 2第2页/共105页3u 早期早期 药物疗效的差异药物疗效的差异主要主要来源于人体对药物的敏感度来源于人体对药物的敏感度u 之后之后 药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部 位的位的药物浓度药物浓度药动学的差异药动学的差异引引 言言第3页/共105页4第4页/共105页5第5页/共105页66模型框图模型框图药时曲线药时曲线给药方式给药方式恒速静脉点滴恒速静脉点滴静脉注射静

2、脉注射血管外给药血管外给药恒速静脉点滴恒速静脉点滴静脉注射静脉注射血管外给药血管外给药ka药代动力学表达形式药代动力学表达形式第6页/共105页7t-VdDCeke静脉注射持续点滴)-1 (VdRCt-inf?ekeek口服给药)()Vd(FDCaekkeaaeekkk第7页/共105页8药代动力学的基本参数药代动力学的基本参数 第8页/共105页9引引 言言第9页/共105页10药物的体内过程药物的体内过程分布分布代谢代谢吸收吸收 排泄排泄第10页/共105页11机体对药物体内过程的影响机体对药物体内过程的影响 机体局部的因素机体局部的因素 胃肠内的胃肠内的pHpH值值 首过效应首过效应 胃

3、排空速度胃排空速度吸收面积、血流量、药物浓度吸收面积、血流量、药物浓度对药物解离度的影响对药物解离度的影响代谢酶的量和活性对药物作用的影响代谢酶的量和活性对药物作用的影响第11页/共105页12由于局部血流的不同，导致药物的达峰时间不同第12页/共105页弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物 HA=H+A-BH=H+B-HAA10HpkapBBH10-pHpka第13页/共105页14血液中血液中10pH-pKa=A-HA10pH-pKa=A-HA107.4-5.4=10000100101.4-5.4=0.01100胃液中胃液中100万倍万倍第14页/共105页151、碱化血液和尿液2、口

4、服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）第15页/共105页16胃肠道胃肠道pHpH胃胃1-21-2十二指肠十二指肠5-65-6空肠空肠6-76-7回肠回肠7-87-8结肠结肠6-76-7胃肠道的胃肠道的pHpH值值第16页/共105页17第17页/共105页药物药物代谢酶代谢酶乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脱氢酶氨基水杨酸，异烟肼、磺胺类药乙酰化酶地昔帕明N-脱甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸转移酶氟西泮、非那西丁CYP450异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶吗啡、睾丸素葡萄糖醛酸转移酶环孢霉素、奥索地平CYP3A418肠内代谢的药物肠内代谢的药物第18页/

5、共105页19P-P-糖蛋白糖蛋白第19页/共105页因因 素素GERGER因因 素素 GERGER1 1、胃内容量、胃内容量4 4、药物的摄入、药物的摄入 小小 抗胆碱药抗胆碱药 大大 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药2 2、饮食组分、饮食组分 胃复安胃复安 脂质脂质5 5、体位（侧卧位）、体位（侧卧位） 蛋白蛋白6 6、精神紧张、精神紧张 高淀粉高淀粉7 7、疾病、疾病 高渗透压高渗透压 急性腹痛急性腹痛 酒精酒精小量小量 开腹手术开腹手术 大量大量 胃溃疡胃溃疡 冷水冷水 十二指肠溃疡十二指肠溃疡3 3、胃内、胃内pHpH上升上升 头疼头疼 外伤、疼痛外伤、疼痛20第20页/共105页21第21

6、页/共105页22第22页/共105页23第23页/共105页24第24页/共105页25蛋白结合率蛋白结合率 可逆性可逆性 药物的结合型与游离型呈动态平衡药物的结合型与游离型呈动态平衡 结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中 特异性低特异性低 血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有 明显的差异明显的差异 竞争性竞争性 药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争 和置换和置换 饱和性饱和性第25页/共105页26第26页/共105页27选择性

7、结合选择性结合第27页/共105页28第28页/共105页29第29页/共105页30第30页/共105页31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6CYP2E1第31页/共105页32第32页/共105页影响因素影响因素活性的变化活性的变化低蛋白饮食低蛋白饮食 低下低下高蛋白饮食高蛋白饮食 增加增加高龄高龄低下低下 - - 不变不变妊娠妊娠低下低下 - - 不变不变吸烟吸烟增加增加一些水果蔬菜一些水果蔬菜增加增加甲状腺功能低下甲状腺功能低下低下低下肝硬化肝硬化低下低下肾病肾病不变

8、不变 - - 低下低下癌症癌症不变不变 - - 低下低下糖尿病糖尿病不变不变 - - 低下低下33第33页/共105页34第34页/共105页35ABACC-CQCL）（intbHintbHHbCLfuQCLfuQ，CLintbHHHCLfuQQF第35页/共105页36综上所述，影响药物的体内药代动力学主要综上所述，影响药物的体内药代动力学主要原因在于：原因在于： 1）肝脏代谢酶活性 2）肝血流的变化 3）血浆中药物蛋白结合率； 4）药物局部环境的pH 5）肾脏血流的变化第36页/共105页疾病状态下的药代动力学疾病状态下的药代动力学 肝病 肾病 循环系统疾病 内分泌系统疾病37第37页/共

9、105页38第38页/共105页主要内容主要内容 肝脏的生理结构肝脏的生理结构 疾病状态下的病理过程疾病状态下的病理过程 与药代动力学相关因素与药代动力学相关因素 药动学参数与肝功检查值药动学参数与肝功检查值 对于肝病患者用药时的注意点对于肝病患者用药时的注意点肝病状态下的药代动力学肝病状态下的药代动力学39第39页/共105页40第40页/共105页41第41页/共105页42毛细胆管毛细胆管胆小管胆小管胆管胆管第42页/共105页43第43页/共105页肝脏的血液供应及血流动力学肝脏的血液供应及血流动力学 肝脏是体内实质器官中血供最为丰富，代谢率最高的器官，肝脏是体内实质器官中血供最为丰富

10、，代谢率最高的器官， 血流量约占心血流量的血流量约占心血流量的25%25%，约为，约为1-1.3ml/min/g1-1.3ml/min/g肝重，全身肝重，全身 血量约每两分钟流经一次血量约每两分钟流经一次 肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占 25%,25%,门静脉占门静脉占 75%75% 肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调 节。节。 当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例可能发生变化。门当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例可能发生变化。门 静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制

11、，门静脉的血供可静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制，门静脉的血供可 以相当程度地补偿肝固有动脉的供给，但肝动脉不能完全以相当程度地补偿肝固有动脉的供给，但肝动脉不能完全 补偿减少的门静脉血流补偿减少的门静脉血流44第44页/共105页作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响药物药物机制机制作用作用肾上腺素兴奋1、2及1、2受体小剂量扩张肝动脉、缩门静脉，大剂量收缩肝动脉、肝窦，减少肝血流量去甲肾上腺素兴奋1，2及1受体缩肝动脉、门静脉及肝窦，减少肝、肠、脾血流量异丙肾上腺素兴奋1、2受体扩肝动脉及肠、脾容量血管，对门静脉无直接作用阿拉明兴奋1

12、，2及1受体肝动脉、门静脉的阻力血管及容量血管均收缩多巴胺兴奋多巴胺及1、1受体小剂量扩张容量血管，大剂量缩肝动脉、门静脉酚妥拉明非选择性拮抗受体阻止肝动脉、门静脉收缩酚苄明相对选择阻断1受体全身动脉和门静脉压下降，肝窦扩张柳丁胺醇选择性兴奋2受体剂量依耐性肝动脉扩张普萘洛尔非选择性拮抗受体降低肝动脉及肝窦的扩张反应45第45页/共105页46第46页/共105页肝脏与药物的代谢相关的功能肝脏与药物的代谢相关的功能 胆汁分泌起着重要的作用胆汁分泌起着重要的作用 肝细胞分泌的胆汁达600-1200ml/天,是促进脂类的消化和吸收是磷脂和胆固醇合成的重要场所 在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用

13、在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用 除了合成自身的蛋白质以外，还合成大部分血浆蛋白质,占全身总蛋白量的40%以上 另外， 组织中含有丰富的氨基酸代谢酶，氨基酸代谢活跃 生物转化（包括药物、毒物、外来物）生物转化（包括药物、毒物、外来物）47第47页/共105页反应反应 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反应第一相反应 氧化反应氧化反应 细胞色素细胞色素P P450450 NADPH.O NADPH.O2 2 微粒体微粒体 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+ + 线粒体或胞液线粒体或胞液 还原反应还原反应 NADHNADH或或

14、NADPH NADPH 内质网内质网 水解反应水解反应 胞液或微粒体胞液或微粒体第二相反应第二相反应 结合反应结合反应 转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸活性葡糖醛酸( (UDPGAUDPGA) ) 微粒体微粒体 转硫酸酶转硫酸酶 活性硫酸活性硫酸( (PAPSPAPS) ) 胞液胞液 谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH) (GSH) 胞液胞液 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸( (SAMSAM) ) 胞液与微粒体胞液与微粒体肝的生物转化反

15、应肝的生物转化反应48第48页/共105页49常见肝脏疾病常见肝脏疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎免疫性肝炎药源性肝炎药源性肝炎脂肪肝脂肪肝肝硬化肝硬化肝癌肝癌临床表现临床表现 黄疸、肝肿大、门脉高压、黄疸、肝肿大、门脉高压、 腹水、肝性脑病和肝衰竭腹水、肝性脑病和肝衰竭第49页/共105页50常见肝病第50页/共105页51第51页/共105页52肝功能不全的分级方法肝功能不全的分级方法1、采用生化指标，常用指标ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)评分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)评分

16、4、Mayo评分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）评分-朱珠等，肝功能不全分级方法概述，中国药师；2012：15（3）：418第52页/共105页53第53页/共105页54第54页/共105页55第55页/共105页56第56页/共105页57第57页/共105页58第58页/共105页59黄疸黄疸 黄疸是由黄疸是由血液中血液中的胆汁色素、胆红素的不正常增高的胆汁色素、胆红素的不正常增高引起的皮肤、巩膜的黄色改变。引起的皮肤、巩膜的黄色改变。 其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，过量的胆红素逆

17、流入血所致。过量的胆红素逆流入血所致。 肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引起高胆红素血症。起高胆红素血症。血浆中总胆红素血浆中总胆红素3434 mol/Lmol/L时出现显性黄疸时出现显性黄疸大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞 争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药 物代谢物代

18、谢常见临床症状第59页/共105页60肝肝 肿肿 大大 肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。 但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范 围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增 大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大 迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解 肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。 通常通常肝炎症、脂肪浸润、充

19、血或早期胆管梗阻而增肝炎症、脂肪浸润、充血或早期胆管梗阻而增 大的肝脏触之柔软大的肝脏触之柔软，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不 规则，而肝癌则表现为局限性肿块。规则，而肝癌则表现为局限性肿块。第60页/共105页61 门脉高压症门脉高压症 最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。血流阻力增加。 门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管）门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管） 以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流，以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流， 因为这些

20、旁路，正常时经肝脏分解因为这些旁路，正常时经肝脏分解、排泄物质得以直接进排泄物质得以直接进 入体循环。入体循环。 门静脉高压导致的门静脉高压导致的门静脉门静脉- -体循环旁路体循环旁路，而使经肝脏，而使经肝脏 代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致 药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效 增加，甚至出现毒副反应增加，甚至出现毒副反应第61页/共105页62腹腹 水水 腹水是液体在腹腔的聚积。腹水是液体在腹腔的聚积。 腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常腹水倾向于以长期（慢性）的形式

21、存在，最经常发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如癌症、心衰、肾衰竭和癌症、心衰、肾衰竭和结核病结核病也可引起腹水。也可引起腹水。 肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。 腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。 第62页/共105页63肝性脑病肝性脑病 肝性脑病（也称做门静脉系

22、统脑病、肝昏迷）是肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是 由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神 经系统功能失调的综合症。经系统功能失调的综合症。 由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能 被排除，同时，由于门静脉被排除，同时，由于门静脉- -体循桥的建立使某些毒素体循桥的建立使某些毒素 可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。 通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可 能是主要原因。能是主要原因。

23、 肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血，损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另 外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂 也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。 第63页/共105页64肝功能衰竭肝功能衰竭 肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、肝细胞受到广

24、泛、 严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临 床综合征，简称肝衰竭。床综合征，简称肝衰竭。 临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、 脑、肺水肿等脑、肺水肿等 任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导 致肝功能衰竭。致肝功能衰竭。第64页/共105页65 已有文献报道证实，已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效），

25、也可以改变其有效性和安全性（性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病酒精性肝病 药源性肝炎药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 黄疸黄疸 1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病抗胰蛋白酶缺乏症等肝病第65页/共105页66第66页/共105页67 蛋白质合成的障碍蛋白质合成的障碍出现低蛋白血症： 血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少； 可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低， 代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红

26、素代谢障碍胆红素代谢障碍第67页/共105页与药物代谢相关酶的活性的变化与药物代谢相关酶的活性的变化 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降 低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的 活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。68第68页/共105页69CYP450CYP450酶系的含量的减少酶系的含量的减少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低酶活

27、性降低肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低第69页/共105页70 肝硬化导致肝清除率下降肝硬化导致肝清除率下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的总的清除率（CLh）降低 肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物药物名称药物名称正常人（正常人（h）肝硬化（肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶碱6.028.8第70页/共105页A,hV,hA,hint,hC)CC(CL71intHint

28、HHCLQCLQCL肝清除率与肝血流和其固有清除率有关肝清除率与肝血流和其固有清除率有关第71页/共105页低（低（0.20.70.7）卡马西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥吗啡普鲁卡因胺尼古丁水杨酸硝酸甘油茶碱普萘洛尔华法林维拉帕米在肝脏代谢药物的肝固有清除率在肝脏代谢药物的肝固有清除率72第72页/共105页不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数肝脏状态肝脏状态CYP450CYP450(mol/g)药动学参数药动学参数t t1/21/2(h)CLCL(ml/min)AU

29、CAUC(gh/ml)VdVd(L/kg)正常正常12.612.66.56.579793553550.570.57脂肪肝脂肪肝7.97.98.18.158584914910.540.54酒精性肝炎酒精性肝炎4.54.522.322.32929168116810.470.47肝硬化肝硬化5.95.928.928.91515196519650.460.46安替比林在肝脏的消除率在安替比林在肝脏的消除率在0.050.05以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄73第73页/共105

30、页不同程度的肝病与不同程度的肝病与CYPCYP酶及药动学参数的关系酶及药动学参数的关系74第74页/共105页肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游离型清除率的变化率和游离型清除率的变化半衰期半衰期(h)(h)血浆清除率（血浆清除率（ml/min)ml/min)全药物全药物游离型游离型正常人正常人17.517.57.17.1243243肝硬化患者肝硬化患者19.619.67.87.8115115氯苯丁酯是降脂类药物，蛋白结合率为90%以上，是代谢依赖型高蛋白结合率类药物 75第75页/共105页 血浆蛋白结合率降低血浆蛋白结合率降低 肝功能障碍，低蛋白血症肝

31、功能障碍，低蛋白血症 白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，无变化时，无变化 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，逐渐降低时，逐渐降低 1 1-AG-AG 浓度减低，结合率下降浓度减低，结合率下降 内源物质蓄积，产生竞争性抑制内源物质蓄积，产生竞争性抑制 血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素 结合力减弱，结合率降低结合力减弱，结合率降低76游离药物的增加明显增加药物中毒的危险游离药物的增加明显增加药物中毒的危险第76页/共105页77 肝脏疾病对于肝固有清除率高药物和肝固有清除率低的药物在血中蛋白结合率的影响是不同的肝脏疾病对药物结合率的影响肝脏疾病

32、对药物结合率的影响肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显第77页/共105页肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化 药药 物物 肝疾病肝疾病 游离型药物增加率（游离型药物增加率（% %） 肝固有清除率肝固有清除率高药物药物 利多卡因利多卡因AVHAVH无无哌替啶哌替啶AVHAVH无无吗啡吗啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低药物肝固有清除率低药物 异戊巴比妥异戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-21065-210保泰松保泰松C C400400苯妥因苯妥因AVHAVH333

33、3C C4040奎尼丁奎尼丁C C300300氯羟去甲安氯羟去甲安定定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3737C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH无无C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 78第78页/共105页肝硬化患者的血浆中游离型利多卡肝硬化患者的血浆中游离型利多卡因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系1-AG (mg %)利多卡因游离型利多卡因游离型（%）a a为轻度；为轻度；b b为中度；为中度；c c为重度为重度79第79页/共105页80第80页/共105页81肝硬化时肝血流减少的原因肝硬化时肝血流减少的原因正常人肝血流为心输

34、出量的正常人肝血流为心输出量的1/41/4，约，约1.5L/min1.5L/min第81页/共105页药物分类药物分类 药药 名名 肝清除率肝清除率蛋白结合率蛋白结合率肝硬化时的肝硬化时的血浆清除率血浆清除率肝血流依赖型肝血流依赖型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 固有清除率低且高蛋白结合率固有清除率低且高蛋白结合率 苯妥英0.0390- 甲苯磺丁脲0.0298- 华法林0.00399-固有清除率低蛋白结合率中等固有清除率低蛋白结合率中等 茶碱0.0959 异戊巴比妥0.0361 安替比啉0.071082第82页/共105页inthubhinthu

35、bhhCLfQCLfQCL，肝清除率（肝清除率（CLh）与肝血流和蛋白结合率的关系）与肝血流和蛋白结合率的关系当游离药物百分率当游离药物百分率f fub ub 90% 90%时，时，当游离药物百分率当游离药物百分率 f fubub 10% Q时，（2）式 CLHQ 为低蛋白率，血流依赖性药物为低蛋白率，血流依赖性药物 当CLh，int Q时，（2）式 CLH CLh，int为低蛋白率，肝酶依赖型药物主要为肝酶依赖性型药物第84页/共105页在肝硬化时不同情况下对不同类型药物在肝硬化时不同情况下对不同类型药物肝脏清除率的影响肝脏清除率的影响药物类型药物类型代谢酶代谢酶肝血流肝血流血浆蛋白血浆蛋白

36、结合率降低结合率降低肝血流量肝血流量依赖型依赖型 固有清除率固有清除率低且高蛋白低且高蛋白结合型结合型 固有清除率固有清除率低但较低蛋低但较低蛋白结合型白结合型 85第85页/共105页 首过效应与生物利用度首过效应与生物利用度酶活性降低酶活性降低 肝血流量减少肝血流量减少 首过效应减少首过效应减少 生物利用度提高生物利用度提高86第86页/共105页AB血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)时间时间（h）时间时间（h）慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔体内药动学的变化体内药动学的变化A A 为

37、健康人为健康人 B B 为慢性肝病患者为慢性肝病患者87第87页/共105页肝硬化患者的生物利用度和肝硬化患者的生物利用度和AUCAUC的变化的变化药名药名健康者的生健康者的生物利用度物利用度（% %）肝硬化患者的变化（肝硬化患者的变化（% %）生物利用度生物利用度清除率清除率AUCAUC拉贝洛尔拉贝洛尔3333+91+91-44-44+190+190利多卡因利多卡因3333+122+122-57-57+157+157镇痛新镇痛新1818+277+277-44-44+240+240哌替啶哌替啶4848+80+80-36-36+102+102茶碱茶碱7272+18+18-41-41+29+298

38、8第88页/共105页89第89页/共105页 血浆中胆红素和胆汁酸明显增加，使肝药酶活性降低，同时也使药物的蛋白结合率降低，增加药物的代谢药物药物代谢依赖型代谢依赖型半衰期（半衰期（h h）消除率消除率苯甲磺丁脲98%6.2 2.8增加苯巴比妥60% 25.4 31.2减少90第90页/共105页 药动学参数与肝功检查值药动学参数与肝功检查值91第91页/共105页血浆清除率血浆清除率半乳糖排泄半乳糖排泄血清白蛋白血清白蛋白凝凝 血血 酶酶 原原血浆半衰期血浆半衰期分分 布布 容容 积积 慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与肝功能检查值的相关性肝功能检查值

39、的相关性 肝病患者；健康者92第92页/共105页安替比林清除率安替比林清除率(ml/min)D-D-心得安清除率心得安清除率(ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（ml/min)靛氰绿清除率与靛氰绿清除率与安替比林、心得安清除率的相关性安替比林、心得安清除率的相关性肝病患者； 健康者93第93页/共105页94 Child-Pugh-PughChild-Pugh-Pugh（CTPCTP）分级标准）分级标准用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差第94页/共105页95不同肝功能（CTP评分）调整剂量的药物药品药品推荐剂量推荐剂量CTP评分评分5-6CTP评分评分7-9CTP评分评分10-12氨普那韦NA450 mg q12h300mg q12h托莫西汀NA 剂量剂量 剂量剂量加兰他敏NA不超过不超过16mg不建议使用不建议使用西罗莫司减至正常剂量减至正常剂量的的2/3减至正常剂量的减至正常剂量的2/3减至正常剂量的减至正常剂量的2/3文拉法辛NA剂量减半剂量减半减量至少减量至少50%伏立康唑正常的起始正常的起始剂量剂量维持剂量减