第三章-药效学课件

1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学2021/3/2622021/3/263药物基本作用药物基本作用作用作用: : 药物对机体细药物对机体细胞的胞的初始初始作用作用, ,是产生是产生效应的起因（特异性）效应的起因（特异性）2021/3/264药物效应药物效应机体细胞对药物作用的反机体细胞对药物作用的反应（选择性）应（选择性）, ,表现为细胞表现为细胞功能的改变功能的改变: :兴奋兴奋 ( (亢进亢进) , ) , 抑制抑制( (麻痹麻痹) )和和衰竭衰竭药物作用的选择性药物作用的选择性药物对不同组织器官在作用药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异性质和作用强度上的差异2021/3

2、/266选择性选择性高高, ,针对性针对性强强, ,应用应用范围范围小小, ,不良反应不良反应少少选择性选择性低低，针对性，针对性差差，应，应用范围用范围广广，不良反应，不良反应多多药物作用的效果药物作用的效果药物作用的效果具有药物作用的效果具有两重性两重性治疗效应治疗效应不良反应不良反应治疗效果治疗效果 也称疗效也称疗效 用药物治疗某种疾病用药物治疗某种疾病的良性效果的良性效果, ,使机体使机体恢复正常恢复正常2021/3/269 1对因治疗对因治疗 ( 治本治本 ) 2. 对症治疗对症治疗 ( 治标治标 ) 急则治其标急则治其标, ,缓则治其本缓则治其本 标本兼治。标本兼治。 不良反应不良

3、反应与用药目的无关与用药目的无关, ,并给病人并给病人带来不适或痛苦的反应带来不适或痛苦的反应包括包括: :副作用、毒性反应、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应反应和特异质反应副作用副作用治疗剂量下治疗剂量下发生的与治疗目的发生的与治疗目的无关的效应无关的效应, ,与选择性低有关与选择性低有关（1） 常用剂量下发生的。常用剂量下发生的。（2） 一般不太严重。一般不太严重。（3） 难以避免的。难以避免的。（4） 可以预知的。可以预知的。2021/3/2612口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 M

4、受体阻断药2021/3/2613 毒性反应毒性反应剂量剂量过大过大或蓄积或蓄积过多过多时发生时发生的危害性反应的危害性反应, ,包括包括急性毒性急性毒性、慢性毒性慢性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反应反应（三致三致: :致癌、致畸、致突致癌、致畸、致突变）变）2021/3/2614特点特点（1 1）剂量过大时发生的）剂量过大时发生的（2 2） 一般比较严重一般比较严重（3 3） 可以避免的可以避免的（4 4） 可以预知的可以预知的后遗效应后遗效应停药后停药后血药浓度已降到阈水平血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应以下时残留的药理效应, ,如长期如长期使用糖皮质激素停药后的肾上使用糖皮质激素停

5、药后的肾上腺皮质功能低下腺皮质功能低下停药反应停药反应长期使用某药长期使用某药, ,突然停药突然停药时原有疾病症状迅速重时原有疾病症状迅速重现或加重。又称现或加重。又称回跃反回跃反应应。变态反应变态反应也称过敏反应也称过敏反应常见于常见于过敏体质者过敏体质者, ,非肽类药非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后为抗原后, ,引起的免疫反应引起的免疫反应其性质与药物原有效应无关其性质与药物原有效应无关, ,其严重程度与其严重程度与剂量无关剂量无关. . 2021/3/2618机理机理 D + P DP （半抗原）（半抗原） （全抗原）（全抗原） 仅见于少数特异质病人仅

6、见于少数特异质病人, 很小量即可引起。很小量即可引起。特异质反应特异质反应 少数特异体质病人对某些药物特少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应别敏感的反应, ,为药理遗传异常所为药理遗传异常所致致不是免疫反应不是免疫反应, ,是一类先天遗传是一类先天遗传异常所致的反应异常所致的反应药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系量效曲线量效曲线量反应曲线量反应曲线质反应曲线质反应曲线安全性评价安全性评价治疗指数治疗指数安全范围安全范围量效关系量效关系药物的药理效应与剂量在药物的药理效应与剂量在一定范围内一定范围内成成正相关正相关关系关系, ,这就是剂量这就是剂量效应关系效应关系 简称简称量量效效关系

7、关系2021/3/2622量效曲线量效曲线以以效应效应为纵坐标为纵坐标, ,药物药物剂量剂量或或药物浓度药物浓度为横坐为横坐标所作的曲线标所作的曲线, , 称称量量效效曲线曲线2021/3/2623 量反应量反应药理效应强弱为连续增药理效应强弱为连续增减的量变。可以用具体减的量变。可以用具体数值表示。数值表示。 例如例如: :心率、血压等。心率、血压等。2021/3/2624量反应的量效曲线量反应的量效曲线以以效应强度效应强度为纵坐标为纵坐标, ,药药物剂量物剂量或或药物浓度药物浓度为横坐为横坐标标, ,可获得可获得直方双曲线直方双曲线如将浓度取对数值如将浓度取对数值, ,曲线曲线为典型的对称

8、为典型的对称“S S”型型. .量反应量效曲线量反应量效曲线 ECmin EC50 Emax KD PD2效能与效价效能与效价2021/3/2627质反应质反应全无全无, ,阳性阴性表示者阳性阴性表示者 用累加阳性率与对数剂量（或用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称浓度）作图也呈典型对称S S型质型质反应量效曲线反应量效曲线 累加量效累加量效 曲线曲线 EDminEDmin ED50 ED50 LD50 LD50频数分布频数分布 曲线曲线 质反应量效曲线质反应量效曲线治疗指数治疗指数(TI)(TI) TI = LD50 / ED50TI = LD50 / ED50安全范围安全范围(

9、SM)(SM) SM SM ED95 LD5ED95 LD5的距离的距离2021/3/2630 治疗指数治疗指数(TI)(TI)其值越大越安全。但有时其值越大越安全。但有时并不可靠。并不可靠。 图图3-4 药物药物A和和B的效应和毒性的量效曲线的效应和毒性的量效曲线 两药的两药的LD50/ ED50相等相等,但但B药的毒性药的毒性 A药药 LD/ ED9 或或 LD5/ ED95 （或（或 距离）距离）衡量安全性衡量安全性,更可靠。更可靠。药物药物- -受体作用机制受体作用机制 受体受体配体配体亲和力亲和力内在活性内在活性2021/3/2632 受体受体细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或

10、细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物能识别周围环境中某种微量化学物质质, ,首先与之结合首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统并通过中介的信息转导与放大系统, ,触发相应的生理反应或药理效应触发相应的生理反应或药理效应. . 配体配体: :能与受体特异性结合的物质能与受体特异性结合的物质, ,也称第一信使也称第一信使 内源性配体内源性配体: :机体内本来存在的配机体内本来存在的配体体: :神经递质、激素。神经递质、激素。 亲和力亲和力: :配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力 内在活性：内在活性：配体与受体结合后配体与受体结合后, ,产生效产生效应的能力应的能力受体（与配

11、体结合）的特性受体（与配体结合）的特性高度特异性高度特异性: :只能与化构特异性只能与化构特异性 配体结合配体结合高度亲和力（灵敏性）高度亲和力（灵敏性）: :药物易与药物易与之结合之结合, ,小量引起明显效应小量引起明显效应饱和性饱和性: :说明受体有限说明受体有限可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）：解离成受体和原药（多数）多样性多样性：受体亚型：受体亚型2021/3/2635DR D RT Kd + D=EFFECTeffectMax. effect=2021/3/2636effectDR D Max. effectRT Kd + D= D = Kd 时时= 0.5DR RT当当DKD

12、时时,DR/RT=100%,达最大效能达最大效能,即即DRmax=RT。 2021/3/26372021/3/2638亲和力指数亲和力指数pDpD2 2 = K= Kd d 的负对数的负对数其值与亲和力成正比其值与亲和力成正比激动药激动药 agonistagonist 激动相应受体激动相应受体, ,既有既有亲亲和力和力又有又有内在活性内在活性 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和力及内在活性对量效曲线的影响-2021/3/2641不同药物比较不同药物比较 亲和力相等亲和力相等,内在活性越大内在活性越大,效效能越高能越高2021/3/2642竞争性拮抗药竞争性拮抗药 与激动药互相竞争同一受体与激

13、动药互相竞争同一受体,其与其与受体结合为可逆受体结合为可逆,可使激动药的量可使激动药的量效曲线平行右移。效曲线平行右移。EmaxEmax不变不变2021/3/2643拮抗参数（拮抗参数（pA2）:当激动药与拮抗药并用时当激动药与拮抗药并用时, ,拮拮抗药使抗药使加倍加倍（2 2）浓度）浓度A A2 2的激动药仅引起原浓度激动的激动药仅引起原浓度激动药的效应水平。此时药的效应水平。此时, ,拮抗药拮抗药摩尔浓度的负对数值为摩尔浓度的负对数值为pApA2 2。2021/3/2644意义意义 1. pA2越大越大,拮抗作用越强拮抗作用越强. 2. 可以判断激动药的性质可以判断激动药的性质:如两种如两

14、种激动药被同一拮抗药拮抗激动药被同一拮抗药拮抗,且二者且二者pA2相近相近,则说明此二激动药是作则说明此二激动药是作用于同一受体用于同一受体.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂对激动剂产生不可逆性对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂拮抗的拮抗剂特点特点: :量效曲线右量效曲线右移移,Emax,Emax压低压低2021/3/2646激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最最大大效效应应（%）2021/3/2647激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最最大大效效应应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药

15、两种拮抗剂两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响对激动剂量效曲线的影响 A A图图: :降低亲和力降低亲和力, ,但不降低内在活性但不降低内在活性; ;曲线平行右移曲线平行右移, ,但但E Em ma ax x不变不变竞争性竞争性 B B图图: :亲和力和内在活性均降低亲和力和内在活性均降低; ;曲线右曲线右下移下移, ,E Em ma ax x降低降低非竞争性非竞争性部分激动剂部分激动剂与受体有一定的亲和力与受体有一定的亲和力,但但内在活性有限内在活性有限,与受体结合后与受体结合后仅产生较弱效应的配体仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双具有激动剂和拮抗剂的双重特性重特性2021/3/2650

16、部分激动药部分激动药特点特点单独存在为弱激动剂单独存在为弱激动剂, ,与一与一定量激动剂同时存在时定量激动剂同时存在时其效其效应表现为应表现为: 小剂量时小剂量时,与激动剂协同与激动剂协同;大剂大剂量时量时,与激动剂与激动剂拮抗。拮抗。 作用于同一受体的药物分类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（= 1= 1）部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（0 0 1 1）拮抗药拮抗药 强强 无（无（= 0= 0） 二类药合用时互相竞争二类药合用时互相竞争2021/3/2652受体类型受体类型1. G1. G蛋白耦联受体蛋白耦联受体2. 2. 配体门控离

17、子通道受体配体门控离子通道受体3. 3. 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体4. 4. 细胞内受体细胞内受体5. 5. 其它酶类受体其它酶类受体2021/3/2653第一信使第一信使 多肽类激素、神经递质及细胞因多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。子等细胞外信使物质。 与细胞膜表面的特异受体结合与细胞膜表面的特异受体结合, ,激激活受体引起生物学效应。活受体引起生物学效应。2021/3/2654 G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使第二信使 为为第一信使作用于靶细胞后在第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使分子。细胞浆内产生的信使分子。 受体的调节受体的调节受体处

18、于不断代谢的受体处于不断代谢的动态动态平衡平衡状态状态, ,其其数量数量、亲和力亲和力和和反应性反应性经常受各种生理经常受各种生理及药理因素的影响而向上、及药理因素的影响而向上、下调节。下调节。调节方式调节方式受体脱敏受体脱敏(receptor (receptor desensitization):desensitization):长期使用一种长期使用一种激动剂后激动剂后, ,组织或细胞对其敏感性组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。和反应性下降的现象。2021/3/2657激动药特异性脱敏激动药特异性脱敏仅对一种类型的受体激仅对一种类型的受体激动药的反应性下降动药的反应性下降,而而对其他类型受体激动药对其他类型受体激动药的反应性不变的反应性不变2021/3/2658激动药非特异性脱敏激动药非特异性脱敏组织或细胞对一种类型组织或细胞对一种类型的激动药脱敏的激动药脱敏, ,而对其而对其他类型受体激动药的反他类型受体激动药的反应性也不敏感应性也不敏感. .2021/3/2659受体增敏受体增敏(receptor (receptor hypersensitiza-tion)