2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）解读

1、12020年中国帕金森病治疗指南（第四版）解读中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2020, 53(12): 973-986.2 0062 0092 0142 020第一版第二版第三版第四版时隔六年，中国帕金森病治疗指南再度更新中国帕金森病治疗指南（第四版）（以下简称“指南”）于2020年12月发表在中华神经科杂志2第四版指南较上版指南主要的更新A. 早期PD患者的治疗：预防/延缓疾病进展症状性单药治疗预防/延缓运动并

2、发症(运动波动和异动症)在早期或稳定期PD患者中，左旋多巴治疗基础上的联合治疗B. 已接受治疗的PD患者中，旨在优化左旋多巴治疗的联合治疗：运动并发症治疗(运动波动和异动症)针对特定或者一般性运动症状的优化治疗 第一，更加详细地提出了帕金森病的单药治疗和联合用药治疗、症状波动处理和异动症处理的治疗方案和流程；第二，疾病早期不建议刻意推迟使用左旋多巴，根据需要可以作为首选，但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量；第三，新增了开 关现象的处理方法；第四，更加详细地介绍了非运动症状的治疗方案；第五，新增了治疗进展的若干新药物；第六，新增了人工智能及移动技术应用于帕金森病的治疗管理；第七，更新了

3、许多药物在治疗作用方面的循证证据 本指南较上版指南主要在以下内容方面进行了更新：表示主要更新内容3中国帕金森病治疗指南（第四版）内容概览4帕金森病的治疗原则指南更新背景简介总结药物治疗人工智能及移动技术照料护理心理干预康复与运动疗法手术治疗 432156789CONTENTS目录0102030456第四版指南更新的背景对帕金森病发病机制的认识对早期诊断生物标志物的发现对治疗理念的更新治疗方法和手段的探索为了更好地适应帕金森病诊疗领域的发展，指导临床实践，对6年前制定的第三版治疗指南进行了必要的修改和更新 近年来，我国学者对帕金森病各个方面的认识有了显著的进步：7帕金森病（定义）变更第四版指南在

4、对帕金森病的描述中对“非运动症状”的描述更为全面 第三版第四版81.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2020, 53(12): 973-986.2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2014;47(6):428-433. 我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相似一项中国1997-1998年帕金森病横断面患病率研究，评估了北京、西安和上海79个农村和58个城市社区的29454名55岁居民，通过分层、多阶段、整群抽样选择 1.Samii A, et al. Lancet

5、, 2004, 363(9423): 1783 1793.2.Zhang ZX, et al. Lancet 2005, 365: 59597中国地区中国台湾宜兰，2001中国昆明，1996中国6座城市，1986中国29个省份，1991欧洲七项研究，2000荷兰鹿特丹，1995流行病学调查研究显示： 欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%1 我国65岁以上人群的帕金森病患病率为1.7% (95%CI 1.51.9)29中国社会老龄化进程加剧，预计2030年约有494万帕金森病患者1.国家统计局.2.Li G, et al. Transl Neurodegener. 201

6、9 Jul 31;8:22.3.Dorsey ER, et al. Neurology. 2007 Jan 30;68(5) 384-6. 截止到2019年，中国65岁人口达1.76亿，占总人口数的12.6%1 据估计，到2030年，我国帕金森病(PD)患者将达494万，占全球PD患者的一半2,3 10PD患者人数（百万）中国欧洲美国印度俄罗斯巴西日本印尼巴基斯坦2005至2030年各国家的PD患者数预计2030年，我国PD患者将达494万32030年各国家的PD患者数（百万）帕金森病的治疗原则在整个病程中，每一位PD患者可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状；运动症状会影响患者的工作和日常

7、生活能力，非运动症状也会明显干扰患者的生活质量1 应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗 治疗方法和手段多样：药物治疗：整个治疗过程中的主要治疗手段;手术治疗：药物治疗不佳时的一种有效补充手段;肉毒素注射：治疗局部痉挛和肌张力障碍的有效方法;运动与康复治疗、心理干预与照料护理：适用于帕金森病治疗全程 目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈 因此，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益 二、多学科治疗模式三、全程管理一、综合治疗 多学科综合管理:神经内科功能神经外科神经心理康复乃至社区全科医生等可以更有效地治疗和管理PD患者；更好地

8、为患者的症状改善和生活质量提高带来更大的益处2 强调了多学科管理的重要性111.Santos Garca D,et al. J Neurol Sci, 2013,332(1 2): 136 140.2.Radder DLM, et al. Expert RevNeurother, 2019, 19(2): 145 157.12一、帕金森病的用药原则 三、中晚期帕金森病的药物治疗四、非运动症状的治疗 二、早期帕金森病的药物治疗 药物治疗13帕金森病的用药目标用药的目标： 有效改善症状（运动和非运动症状） 避免或降低不良反应 提高工作能力和生活质量14帕金森病的用药原则 可避免或降低运动并发症尤其

9、是异动症的发生率 不仅可以更好地改善症状，而且可能达到延缓疾病进展的作用 提倡早期诊断、早期治疗应坚持“剂量滴定” 以避免产生药物急性不良反应 尽可能以小剂量达到满意临床效果 不同患者的用药选择需要综合考虑患者的各方面因素：疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）疾病严重度发病年龄就业状况有无认知障碍有无共病药物可能的不良反应患者的意愿经济承受能力等 尽可能避免、推迟或减少药物的 不良反应和运动并发症强调个体化特点不能突然停药 特别是使用左旋多巴及大剂量DAs时，以免发生撤药恶性综合征 15DAs：多巴胺受体激动剂一、帕金森病的用药原则 三、中晚期帕金森病的药物治疗四、非运动症状的治疗 二

10、、早期帕金森病的药物治疗 药物治疗16 疾病一旦发生将随时间推移而渐进性加重； 有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快 一旦早期诊断，即应开始早期治疗：争取掌握疾病修饰时机利于疾病治疗的长程管理 中、晚期帕金森病的临床表现极其复杂； 有疾病本身的进展，有药物不良反应或运动并发症的因素 早期及中晚期帕金森病疾病特点及治疗策略根据临床症状严重度的不同，制定不同的治疗策略早期（Hoehn Yahr分级1.02.5级）中晚期（Hoehn Yahr分级35级）既要继续力求改善运动症状；又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状 17早期帕金森病的治疗分为药物治疗和非药物治疗早期治疗药物治疗单药治

11、疗小剂量联合非药物治疗认识和了解疾病补充营养运动康复坚定战胜疾病的信心社会和家人的理解、关心及支持等力求疗效最佳，维持时间更长；急性不良反应和运动并发症发生率更低 首选18早期帕金森病的治疗主要涉及两个方面：疾病修饰治疗和对症治疗1 1疾病修饰治疗对症治疗/ /症状性治疗2 2帕金森病的治疗既能延缓疾病的进展又能改善患者的症状能够明显改善症状可能兼有一定的疾病修饰作用19早期帕金森病的治疗疾病修饰疗法疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状 提倡早期诊断、早期治疗，可能达到延缓疾病进展的作用 目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的疾病修饰作用的药物 可能有疾病修饰作用的药物主要包括1-4

12、：单胺氧化酶B型抑制剂（MAO BI）：司来吉兰、雷沙吉兰多巴胺受体激动剂（DAs）：罗匹尼罗非药物运动疗法证据不足，待进一步研究3 201.Parkinson Study Group.N Engl J Med. 1993 Jan 21;328(3):176-83.2.Olanow CW, et al. N Engl J Med 2009;361(13): 1268-78.3.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1248-1266.4.Whone AL, et al. Ann Neurol. 2003;54(1):93101.早期帕金森病的治疗症

13、状治疗 目前临床上有多种可以有效改善帕金森病的药物1 不同药物有各自的优势和劣势，应根据患者的个人情况进行药物选择和调整2-3 早期PD 的症状治疗复方左旋多巴DAsMAO BICOMTI抗胆碱能药金刚烷胺DAs：多巴胺受体激动剂MAO BI：单胺氧化酶B抑制剂COMTI：儿茶酚 O 甲基转移酶抑制剂211.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1248-1266.2.NICE guideline.Parkinsons disease in adults 2017.3.Titova N, et al. Mov Disord,2017, 32(8):

14、 1147 1154. 1. 复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）左旋多巴是治疗PD的标准疗法是PD药物治疗中最有效的对症治疗药物复方左旋多巴常释片有起效快之特点缓释片 优：维持时间相对长 劣：起效慢、生物利用度低22Poewe W, et al. Clin Interv Aging. 2010. 5:229-38.2. 多巴胺受体激动剂DAs麦角类DAs非麦角类DAs普拉克索（pramipexole）罗匹尼罗（ropinirole）罗替高汀（rotigotine）吡贝地尔（piribedil）阿扑吗啡（apomorphine）由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用DAs中主要推

15、崇采用非麦角类，并作为早发型患者病程初期的首选药物被2018 MDS循证评估为有效，临床有用1-35种非麦角类DAs药物之间LED（左旋多巴等效剂量）转换比例 4153.310010MDS:国际运动障碍协会DAs:多巴胺受体激动剂231.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266.2.Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000;342(20)14841491.3.Holloway RG, et al. Arch Neurol. 2004 Jul;61(7)1044-53.4.Tomlinson CL, et

16、al. Mov Disord. 2010;25(15)26492653.使用多巴胺受体激动剂注意从小剂量滴定逐渐递增剂量 多巴胺受体激动剂大多有嗜睡和精神不良反应发生的风险，需从小剂量滴定逐渐递增剂量 左旋多巴多巴胺受体激动剂充分利用两种药物的协同效应、延迟剂量依赖性不良反应1-2疾病早期小剂量联合使用241.Li G, et al. Transl Neurodegener, 2019, 8 22.2.Okun MS. JAMA. 2017; 318(9)791-792.3. 单胺氧化酶B抑制剂（MAO BI）MAO BI第一代MAO BI司来吉兰常释片口崩片第二代MAO BI雷沙吉兰双通道阻

17、滞剂沙芬酰胺唑尼沙胺国内未上市主要推荐用于治疗早期PD 患者，特别是早发型或者初治的PD 患者1；也可用于进展期的PD 患者的添加治疗 需在早、中午服用，以免引起失眠改善运动并发症的证据更充分2251.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266. 2.Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16)1670-83.4. 儿茶酚 O 甲基转移酶抑制剂（COMTI）COMTI恩他卡朋（entacapone）托卡朋（tolcapone）奥匹卡朋（opicapone）恩他卡朋双多巴片为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴

18、复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种剂型托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服，此后可以单用，一般每间隔6 h服用，但需严密监测肝功能 恩他卡朋须与复方左旋多巴同服，单用无效 在疾病中晚期添加COMTI治疗可以进一步改善症状3 疾病早期恩他卡朋双多巴片治疗可以改善症状，但是否能预防或延迟运动并发症的发生，目前尚存争议1-2 261.Olanow CW, et al. Neurology, 2004, 62(1Suppl 1): S72 81.2.Antonini A, et al. Mov Disord 2018;33 90008.3.张振馨, 李辉, 罗毅, 等. 中华神经科杂志,2003, 36

19、(6): 406 410. 5. 抗胆碱能药主要适用于有震颤的患者；对无震颤的患者不推荐应用 苯海索（benzhexol） 对60岁以下的患者：需告知长期应用可能会导致认知功能下降；要定期筛查认知功能，一旦发现认知功能下降则应停用 60岁 对60岁以上的患者：尽可能不用或少用；若必须应用则应控制剂量 27Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560.6. 金刚烷胺对少动、强直、震颤均有改善作用对改善异动症有效（2018 MDS 循证：有效，临床有用）金刚烷胺需在下午4时前服用金刚烷胺常释片缓释片（国内无）28 Fox SH, et a

20、l. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266.早期PD 的症状治疗推荐意见晚发型伴智能减退不伴智能减退非麦角类DAsMAO BI复方左旋多巴恩他卡朋双多巴片金刚烷胺抗胆碱能药早发型PD 患者，不伴智能减退可有如下选择（序号非首选顺序）：早发型29晚发型PD 患者，或早发型PD患者伴智能减退，一般首选复方左旋多巴治疗 随症状加重、疗效减退时可添加DAs、MAO BI 或COMTI治疗 抗胆碱能药尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较多不良反应 推荐意见早发型PD 患者，不伴智能减退需根据不同患者的具体情况，而选择不同方案：若顺应欧美治疗指南（2017NICE）可首选

21、、方案若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状可首选或方案也可小剂量合用：+或+若考虑药物经济因素对强直少动型患者，可首选方案对震颤型患者，可首选方案早发型PD 患者，不伴智能减退，可有如下选择（序号非首选顺序）：非麦角类DAsMAO BI复方左旋多巴恩他卡朋双多巴片金刚烷胺抗胆碱能药30药物治疗选择用药流程主要依据临床症状和不同年龄以及病情发展情况下推荐如何选择用药的详细流程图:更加详细地提出了PD的单药治疗和联合用药治疗方案和流程31左旋多巴对运动症状疗效级别最高，是PD治疗的基石1. Ovallath S, et al. Ann Indian Acad Neurol. 2017 Jul-S

22、ep;20(3):185-189.2. de Bie RMA, et al. Lancet Neurol. 2020;S1474-4422(20)30036-3.3. Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.金刚烷胺抗胆碱能药-受体阻滞剂DR激动剂MAOBIsCOMTIs复方左旋多巴有效级别1-5(1代表最有效，5代表疗效最差)该综述搜寻了PubMed 1985年1月2014年2月所有英文以人为研究对象的PD药物治疗文献以及Cochrane图书馆的所有数据，并依据AAN指南证据级别和每个课题最高质量证据对文献进行了分级(Class, I

23、和II级证据为RCT研究，III级证据为其他的对照研究，级为其他研究)，并使用AAN指南标准对推荐意见进行分级(A确定有效，B较可能有效，C可能有效，U证据不足或结论不统一)左旋多巴于1960s正式投入临床使用，尽管全球范围内已使用不同的化合物对PD治疗进行了不同的研究，但尚无任意一种药物可取代左旋多巴治疗的地位150多年来，左旋多巴一直是治疗PD最有效的(金标准)疗法2抗PD药物的疗效级别332一、帕金森病的用药原则 三、中晚期帕金森病的药物治疗四、非运动症状的治疗 二、早期帕金森病的药物治疗 药物治疗33 中晚期，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂：有疾病本身的进展有药物不良反应或运动并

24、发症的因素中晚期帕金森病疾病特点及治疗策略既要继续力求改善运动症状；又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状中晚期（Hoehn Yahr分级35级）341. 运动症状及姿势平衡障碍的治疗中晚期阶段运动症状进一步加重，行动迟缓更加严重，日常生活能力明显降低出现姿势平衡障碍、冻结步态，容易跌倒1 力求改善运动症状:增加在用药物的剂量或添加尚未使用的其他抗PD药物可以根据临床症状学（震颤还是强直少动为突出），以及对在用多种药物中哪一药物剂量相对偏低或治疗反应相对更敏感的药物而增加剂量或添加药物新增了运动症状及姿势平衡障碍的治疗推荐351.Poewe W, et al. Nat Rev Dis Prim

25、ers, 2017, 3: 17013. 2、冻结步态的治疗 冻结步态是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如起身、开步和转身时发生 适应性运动康复、暗示治疗可能有益，如：步态和平衡训练、主动调整身体重心、踏步走、大步走、视觉提示（地面线条，规则图案或激光束）、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等2 调整药物剂量或添加药物偶尔奏效1：部分患者对增加复方左旋多巴剂量或添加MAO BI和金刚烷胺可能奏效 必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护 智能穿戴设备以及虚拟现实技术：在改善姿势平衡障碍、冻结步态方面带来益处治疗措施（目前尚缺乏有效的治疗措施）361.Connolly B

26、S, Lang AE. JAMA. 2014;311(16)1670-83.2.Debu B, et al. CurrNeurol Neurosci Rep, 2018, 18(5): 23.3. 运动并发症的治疗 运动并发症（症状波动和异动症）是PD中晚期阶段的常见症状，严重影响患者的生活质量，给临床治疗带来较棘手的难题延缓或治疗方法：提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段1调整服药次数、剂量或添加药物手术治疗如脑深部电刺激（DBS）371.Stocchi F, Olanow CW. Neurology 2004;62(1 Suppl 1)S56-S63.帕金森病患者症状波动的处理原则

27、重要更新：新增了开 关现象的处理方法 症状波动主要有剂末恶化、开 关现象等38剂末恶化的处理方法1调整合理服药时间、调节饮食1避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，需在餐前1 h或餐后1.5 h服用复方左旋多巴，调整蛋白饮食可能有效2增加复方左旋多巴每日服药次数，减少每次服药剂量以仍能有效改善运动症状为前提，不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量3改用左旋多巴缓释剂更适宜在早期出现的剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，但剂量需增加20%30%美国指南不认为能缩短“关”期，是C级证据2英国NICE 指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，是B级证据3左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊对

28、症状波动的治疗被评估为有效、临床有用4391.Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1)5-15.2.Pahwa R, et al. Neurology. 2006, 66(7)983-95.3.NICE.Parkinsons disease diagnosis and management in primary and secondary care,2006.4.Cabreira V, et al. Drugs, 2019,79(6)593-608.剂末恶化的处理方法4加用或更换不同类型的DAs加用长半衰期的DAs普拉克索、罗匹尼罗（美

29、国指南为B级证据；NICE指南中为A级证据；MDS循证评估为有效，临床有用）1罗匹尼罗的常释片及缓释片、罗替高汀贴片及阿扑吗啡间断皮下输注（MDS循证评估为有效，临床有用）1阿扑吗啡持续输注（MDS循证评估为可能有效，临床可能有用）1若已用DAs中的一种而出现不良反应或疗效减退可试换用另一种注意不良反应，如幻觉的风险相对更高25加用COMT抑制剂恩他卡朋（美国指南中为A级证据；英国NICE指南为A级，首选；对症状波动的治疗MDS循证评估为有效，临床有用）托卡朋（美国指南中为B级证据；英国NICE指南为A级；对症状波动的治疗MDS循证评估为有效，临床可能有用）奥匹卡朋（对症状波动的治疗MDS循证

30、评估为有效，临床有用）401.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266.2.NICE guideline.Parkinsons disease in adults 2017.剂末恶化的处理方法6加用MAO BI雷沙吉兰（美国指南中为A级证据；NICE指南中是A级）司来吉兰（美国指南中为C级证据；NICE指南中是A级）雷沙吉兰、沙芬酰胺和唑尼沙胺对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用7腺苷A2受体拮抗剂伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效，临床可能有用8双侧丘脑底核 DBS 和苍白球内侧部（GPi） DBS对症状波动的治疗均被评估为

31、有效，临床有用1单侧苍白球损毁术相对于单侧丘脑和丘脑底核损毁术以及单侧丘脑刺激术，对于改善症状波动的证据更为充分，因此单侧苍白球损毁术对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用411.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266.开 关现象的处理方法1加用长半衰期DA普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀证据较为充分，吡贝地尔证据不充分1每日1 次的DAs缓释片较常释片的血药浓度更平稳，可能改善“开 关”现象的作用更满意，以及依从性更高22左旋多巴肠凝胶灌注或阿扑吗啡持续皮下注射对于口服药物无法改善的严重“关期”患者，可考虑采用持续皮下注射阿扑吗啡或左

32、旋多巴肠凝胶灌注3手术治疗3-4丘脑底核 DBS或GPi DBS 对开 关现象的处理较为困难421.Fox SH, et al. Mov Disord. 2018 Aug;33(8)1248-1266.2.Stocchi F, et al. MovDisord,2011,26(7):1259 1265.3.Antonini A, et al. Mov Disord 2018;33 90008.4.Fabbri M, et al. Drugs Aging, 2018, 35(12):1041 1054.帕金森病患者异动症的处理原则重要更新：新增了双相异动和肌张力障碍的处理方法 异动症包括剂峰异动

33、症、双相异动症和肌张力障碍43剂峰异动症的处理方法1减少每次复方左旋多巴的剂量若伴有剂末现象可增加每日次数2加用DAs或COMTI若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DAs，或加用COMTI3加用金刚烷胺加用金刚烷胺或金刚烷胺缓释片（MDS循证：“有效”“临床有用”）金刚烷胺缓释片是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物14加用氯氮平MDS循证：有效，临床有用5换用复方左旋多巴常释剂若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂，避免缓释片的累积效应441.Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560. 双相异动症的处

34、理方法1换用复方左旋多巴常释剂若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症2加用DAs或COMTI加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（AUC）的COMTI，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症目前的MDS循证提示普拉克索被评估为证据不足，待进一步研究45肌张力障碍的处理方法 肌张力障碍包括清晨肌张力障碍、关期肌张力障碍和开期肌张力障碍（1）增加复方左旋多巴的剂量或次数 （2）加用DAs、COMTI 或MAO BI 开期肌张力障碍清晨肌张力障碍关期肌张力障碍（1）睡前加用复方左旋多巴缓释片或DAs（2）也可在起床前服用

35、复方左旋多巴水溶剂或常释剂（1）同剂峰异动症的处理方法 （2）若调整药物治疗无效时，可在肌电图引导下行肉毒素注射治疗 46某些药物难治性异动症的处理方法 左旋多巴/卡比多巴肠凝胶； 丘脑底核 DBS 和GPi DBS 手术治疗可获裨益（MDS 循证有效，临床有用）； 阿扑吗啡皮下注射 可使用处理方法主要是作用于5 羟色胺能、谷氨酸能、 氨基丁酸能和去甲肾上腺素能等非多巴胺通路途径1正在进行临床研究471.Pilleri M, Antonini A. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(2)281294.一、帕金森病的用药原则 三、中晚期帕金森病的药物治疗四、非运动症状的

36、治疗 二、早期帕金森病的药物治疗 药物治疗48重要更新：更加详细地介绍了非运动症状的治疗方案 非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现； 某些非运动症状，如嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）、便秘和抑郁可以比运动症状出现得更早； 非运动症状也可以随着运动波动而波动； 非运动症状严重影响患者的生活质量，因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状 PD 的非运动症状1 (一)睡眠障碍 (二)感觉障碍 (三)自主神经功能障碍 (四)精神及认知障碍491.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198. 1. 睡眠障

37、碍的治疗睡眠障碍1-2失眠白天过度嗜睡（EDS）快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）不宁腿综合征（RLS）60%90%的患者伴有睡眠障碍，睡眠障碍是最常见的非运动症状，也是常见的帕金森病夜间症状之一 501.Barone P, Liu CF, et al. Chin Med J, 2018, 131(24):2976 2985.2.Barone P, et al. Neurology, 2004, 63(8 Suppl 3):S35 38. 1.1 睡眠障碍的治疗失眠失眠首先要排除可能影响夜间睡眠的抗PD 药物，如司来吉兰和金刚烷胺失眠和睡眠片段化是最常见的睡眠障碍 与药物有关首先需纠正服药时

38、间；若无改善，则需减量甚至停药 与药物无关 多数与PD 夜间运动症状有关； 也可能是原发性疾病所致 与夜间运动症状有关主要是多巴胺能药物的夜间血药浓度过低，因此可加用1-2：DAs（尤其是缓释片）复方左旋多巴缓释片COMTI与夜间运动症状无关治疗原发性疾病511.Barone P, et al. Neurology, 2004, 63(8 Suppl 3):S35 38. 2.Torti M, et al. Drugs, 2019, 79(7): 693 703. 1.2 睡眠障碍的治疗白天过度嗜睡（EDS）RBD：快速眼球运动期睡眠行为异常若是EDS要考虑1：是否存在夜间的睡眠障碍，RBD、

39、失眠患者常常合并EDS；也与抗帕金森病药物应用有关，DAs 或左旋多巴 患者在每次服药后出现嗜睡提示药物过量，适当减小剂量有助于改善EDS不能改善可以换用另一种DAs或将左旋多巴缓释片替代常释剂也可尝试使用司来吉兰对顽固性EDS患者可以使用精神兴奋剂莫达菲尼2 521.Liu CF, et al. Chin Med J, 2018, 131(24):2976 2985.2.NICE guideline.Parkinsons disease in adults 2017.1.3 睡眠障碍的治疗RBD & RLS53 约50% 或以上的患者伴有RBD 伴RBD 患者的处理首先是防护 发作频

40、繁可在睡前给予氯硝西泮或褪黑素，氯硝西泮有增加跌倒的风险，一般不作为首选 PD 患者也常伴有RLS 治疗优先推荐DAs2，在入睡前2 h内选用DAs如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀治疗十分有效； 或用复方左旋多巴也可奏效 快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）1不宁腿综合征（RLS）1.Liu CF, et al. Chin Med J, 2018, 131(24):2976 2985.2.Winkelmann J, et al. MovDisord,2018,33(7):1077 1091. 2. 感觉障碍的治疗40%85%90% 最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木 90%以上的患者存

41、在嗅觉减退；多发生在运动症状之前多年；目前尚缺乏有效措施能够改善嗅觉障碍 40%85%的帕金森病患者伴随疼痛；疼痛的临床表现和潜在病因各不相同，其中肌肉骨骼疼痛被认为是最常见的1；疼痛可以是疾病本身引起，也可以是伴随骨关节病变所致 嗅觉减退疼痛或麻木541.Jost WH, et al. Expert Opin Pharmacother, 2019, 20(15): 1847 1854.感觉障碍的治疗疼痛的治疗 疼痛治疗的第一步是优化多巴胺能药物，特别是症状波动性的疼痛 如是由其他共病或原因引起的疼痛，则予以相应的治疗 抗PD 药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关”期复现提示疼痛由帕金森

42、病所致可以调整多巴胺能药物治疗以延长“开”期；约30% 患者经多巴胺能药物治疗后可缓解疼痛1 是否由其他共病或原因引起非阿片类（多乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药）阿片类镇痛剂（羟考酮）抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁）抗抑郁药（度洛西汀） 予以相应的治疗1-2：肌肉骨骼疼痛神经痛551.Jost WH, et al. Expert Opin Pharmacother, 2019, 20(15): 1847 1854.2.Rukavina K, et al. Cur Opin Neurol, 2019, 32(4): 579 588.3. 自主神经功能障碍的治疗生活方式调节：应增加盐和水的摄入量；睡眠时

43、抬高头位，不要平卧；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立 药物治疗：首选 肾上腺素能激动剂米多君治疗，且最有效；也可使用屈昔多巴和选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮1 最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等 生活方式调节：摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素；增加运动 药物治疗：使用温和的导泻药，如乳果糖、龙荟丸、大黄片等；加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；需要停用抗胆碱能药 尿频、尿急和急迫性尿失禁：可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；逼尿肌无反射者：给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状）；尿潴留：应采取间歇性清洁导尿；若

44、由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗 便秘泌尿障碍位置性低血压561.Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560. 4. 精神及认知障碍的治疗首先需要甄别可能是由抗PD 药物诱发，还是由疾病本身导致 最常见的精神及认知障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆 抑郁和（或）焦虑幻觉和妄想冲动强迫行为认知减退及痴呆 如果药物调整效果不理想，则提示可能是疾病本身因素，就要考虑对症用药 由抗PD 药物诱发1由疾病本身导致 则需根据最易诱发的几率而依次逐减或停用如下抗PD 药物：抗胆碱能药金刚烷胺 MAO

45、BI DAs若仍有必要，最后减少复方左旋多巴剂量，但要警惕可能带来加重PD 运动症状的后果 571.Schneider RB, et al. Neurodegener Dis Manag, 2017, 7(6): 365 376. 4.1 精神及认知障碍的治疗抑郁、焦虑和淡漠PD 伴焦虑目前关于帕金森病伴焦虑的研究较少，常见的治疗方式包括抗焦虑药物、心理治疗等3 PD 伴淡漠对于帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用3 PD 伴抑郁抑郁可以表现为“关”期抑郁，也可与运动症状无明确相关性 治疗策略包括心理咨询、药物干预和重复经颅磁刺激（r

46、TMS）3 约35%的患者伴随抑郁，31% 的患者伴随焦虑，其中抑郁伴焦虑的类型居多1-2 581.Goodarzi Z, et al. DNeurology, 2016, 87(4): 426 437.2.Broen MP, et al. Mov Dis, 2016, 31(8): 1125 1133. 3.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198. 4.1 精神及认知障碍的治疗抑郁的治疗药物分类指南推荐情况注意事项DAs普拉克索（MDS指南：证据有效，临床有用）bSSRIs有效治疗抑郁（A级）a西酞普兰、帕罗西汀、其他药物如舍曲林、氟西

47、汀临床疗效结果不一（MDS循证：证据不充分，临床可能有用）bSSRIs在某些患者中偶尔会加重运动症状；西酞普兰日剂量20 mg以上可能在老年人中引起长QT间歇，需谨慎使用 SNRIs有效治疗抑郁（A级）a文拉法辛（MDS指南：证据有效，临床有用）bTCAs去甲替林和地昔帕明（MDS指南：证据可能有效，临床可能有用）b阿米替尼临床疗效结果不一（MDS循证：证据不充分，临床可能有用）bTCAs药物存在胆碱能不良反应和心律失常的不良反应，不建议用于认知受损的老年患者 a：中国抑郁障碍防治指南； b：MDS指南/循证 当抑郁影响生活质量和日常生活时，可加用DAs、抗抑郁药物包括五羟色胺再摄取抑制剂（S

48、SRIs）、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或三环类抗抑郁药（TCAs），见下表1-3：591.Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560. 2.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198. 3.李凌江,马辛.中国抑郁障碍防治指南(第2版).中华医学电子音像出版社,2015.4.2 精神及认知障碍的治疗幻觉和妄想 PD 患者的精神症状，如幻觉和妄想等发生率为13%60%，其中视幻觉是最常见症状1 若排除了药物诱发因素后，可能是疾病本身导致，则可给予对症治疗：多推荐选用

49、氯氮平或喹硫平：前者的作用稍强于后者，证据更加充分，但是氯氮平会有1%2%的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数，因此临床常用喹硫平2 选择性5 羟色胺2A 反向激动剂匹莫范色林（MDS循证：证据有效，临床有用）的临床证据也较充分，由于不加重运动症状，在国外被批准用于治疗帕金森病相关的精神症状2,3 其他抗精神病药由于可加重运动症状，不建议使用对于易激惹状态，劳拉西泮和地西泮很有效 所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的PD 患者1 首先要排除可能诱发精神症状的抗PD 药物，尤其是抗胆碱能药、金刚烷胺和DAs 601.Lizarraga KJ, et al. Clin Geriatr Me

50、d, 2020, 36(1): 105 118. 2.Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560. 3.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198. 4.3 精神及认知障碍的治疗冲动强迫行为（ICBs） 冲动强迫行为（ICBs）：是困扰帕金森病患者的精神性非运动症状之一 主要包括：冲动控制障碍（ICDs）、多巴胺失调综合征（ DDS） 和刻板行为（punding）1 3种类型在PD 中的发生率分别为13.7%、0.6%7.7%和0.34%14.00% 亚洲人群较西方人群低，可能与使

51、用抗帕金森病药物剂量偏低有关2 3种ICBs的治疗尚缺乏有效的循证干预手段，临床处理比较棘手，因此重在预防 冲动强迫行为（ICBs）冲动控制障碍（ICDs）PD 中发生率：13.7%多巴胺失调综合（ DDS）PD 中发生率：0.6%7.7%刻板行为（punding）PD 中发生率：0.34%14.0%也称为ICDs的相关疾病611.Weintraub D, et al. Mov Disord, 2015, 30(2): 121 127.2.Weintraub D, et al. Am J Psychiatry, 2019, 176(1):5 11.精神及认知障碍的治疗冲动控制障碍（ICDs）冲

52、动控制障碍（ICDs）：ICDs包括病理性赌博、强迫性购物、性欲亢进、强迫性进食等 对ICDs的治疗可减少DAs的用量或停用，若DAs必须使用，则可尝试换用缓释剂型；托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病药物（喹硫平、氯氮平），以及金刚烷胺治疗可能有效（MDS循证：证据不充分，待进一步研究）；阿片类拮抗剂（纳曲酮和纳美芬）治疗可能有用，但尚需进一步研究 认知行为疗法（CBT）也可以尝试（MDS 循证：可能有效，临床可能有用） 2,3 发病机制尚不明确，ICDs可能与多巴胺能神经元缺失和多巴胺能药物的使用有关，尤其是DAs，多巴胺能药物异常激活突触后D3受体，引起异常兴奋1 发病机制治疗措施621.Varg

53、as AP, et al. Arq Neuropsiquiatr,2018,76(6):399 410.2.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198.3.Weintraub D, et al. Am J Psychiatry, 2019, 176(1):5 11.4.4 精神及认知障碍的治疗多巴胺失调综合症（ DDS）多巴胺失调综合症（ DDS）：DDS是一种与多巴胺能药物滥用或成瘾有关的神经精神障碍，患者出现严重的但可耐受的异动症、“关”期的焦虑以及与多巴胺药物成瘾性相关的周期性情绪改变 对DDS的治疗可减少或停用多巴胺能药物可以改善症状

54、；短期小剂量氯氮平和喹硫平可能对某些病例有帮助；持续的左旋多巴灌注和丘脑底核 DBS可以改善某些患者的症状1 严重的异动症和“关”期情绪问题可以通过皮下注射阿扑吗啡得到改善 发病机制尚不明确，DDS可能与左旋多巴或者短效的DAs（如阿扑吗啡）滥用有关 发病机制治疗措施631.Vargas AP, et al. Arq Neuropsiquiatr,2018,76(6):399 410.4.4 精神及认知障碍的治疗刻板行为刻板行为：刻板行为是一种重复、无目的、无意义的类似于强迫症的刻板运动行为，如漫无目的地开车或走路、反复打扫卫生或清理东西等，并且这种刻板行为通常与先前所从事的职业或爱好有关 对

55、刻板行为的治疗，减少或停用多巴胺能药物也许有效，但需要平衡刻板行为的控制和运动症状的恶化；氯氮平和喹硫平、金刚烷胺以及rTMS可能改善症状，但需进一步验证1 发病机制尚不明确，刻板行为通常与长期过量服用左旋多巴或DAs有关，且常伴随严重异动症，同时与睡眠障碍、ICDs 以及DDS 有关 发病机制治疗措施641.Weintraub D, et al. Am J Psychiatry, 2019, 176(1):5 11.4.4 精神及认知障碍的治疗认知障碍和痴呆 25%30% 的PD 患者伴有痴呆或认知障碍1 若排除了药物诱发因素后，可应用胆碱酯酶抑制剂：利伐斯的明证据充分，临床有用；多奈哌齐和

56、加兰他敏由于证据有限，被认为临床可能有用（MDS循证）；目前还没有充分的证据证明美金刚有效 除此之外，对于PD 伴轻度认知障碍的患者也缺乏有效的药物证据2，可以应用胆碱酯酶抑制剂治疗 临床上首先需排除可能影响认知的抗PD 药物，如抗胆碱能药物苯海索 651.Aarsland D, et al. Nat Rev Neurol, 2017, 13(4):217 231.2.Seppi K, et al. MovDisord, 2019, 34(2): 180 198. 66其他疗法67PD 患者药物治疗人工智能及移动技术照料护理心理干预康复与运动疗法手术治疗 手术治疗 PD 早期对药物治疗效果显著

57、，但随着疾病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症，这时可以考虑手术治疗 目前认为这2个靶点对震颤、强直、运动迟缓和异动症均有显著疗效；但丘脑底核 DBS在显著减少抗帕金森病药物剂量上更具优势2 适应证*预后预测指标 术前对左旋多巴敏感可作为丘脑底核 DBS治疗估计预后的指标（B级证据）； 年龄和病程可作为丘脑底核 DBS估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著（C级证据）1 手术虽然可以明显改善运动症状，但并不能根治疾病； 术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量； 同时需对患者进行优化程控，适时调整刺激参数 非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者对

58、手术无效，是手术的禁忌证 手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效，但对中轴症状如严重的语言吞咽障碍、步态平衡障碍疗效不显著，或无效 对一些非运动症状如认知障碍亦无明确疗效，甚至有可能恶化 术后用药* DBS手术治疗适应证详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识 3-4手术治疗神经核毁损术DBSGPi丘脑底核目前的主要手术选择（相对无创、安全、可调控性）1681.Pahwa R, et al. Neurology. 2006, 66(7)983-95.2.Antonini A, et al. Mov Disord 2018;33 90008.3. 中国帕金森病脑深部刺激疗法专家组.中华神经科杂志, 2012, 45(7):541 543.4.中华医学会神经外科学分会功能神经外科学组, 等.中华神经外科杂志, 2020, 36(4): 325 337. 康复与运动疗法 康复与运动疗法对PD 患者运动和非运动症状改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助，特别是帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和（或）吞咽障碍等轴性症状，这些症状对于药物疗效甚微，但是可以从康复和运动疗法中获益1 国外已证明有效的PD 康复治疗包括：物理与运动治疗