医用高分子——聚乳酸

1、目录摘要1关键字1引言1正文1 1、聚乳酸属性2、聚乳酸合成 22. 1乳酸直接缩聚法23. 2开环聚合34. 3扩链聚合53、聚乳酸的生物降解性能 55. 1降解机制56. 2材料组成对降解的影响 57. 3材料结晶状态对降解速率的影响 54、聚乳酸在临床医学领域的应用 68. 1药物载体材料 69. 2 医用材料 65、聚乳酸的改性 810. 1 化学改性811. 2物理改性86、聚乳酸研究展望9 7、参考文献高分子物理医用高分子一一聚乳酸摘要：聚乳酸（PLA）是一类可生物降解的高分子聚合材料，不仅具有优良的 机械性能、化学稳定性，还具备良好的生物相容性、可吸收性以及可降解性。 近些年来，

2、这类高分子聚合材料以其优良的特性从众多人工合成的材料中脱颖 而出，已被广泛用于医院临床及实验室组织填充、细胞培养工程以及缓释药物 载体，特别在免疫学、抗月中瘤、骨缺损修复及眼部疾病治疗等许多领域发挥着 不可替代的作用。本文将对聚乳酸的发展背景、性能及其改性做一简单介绍。 关键词：聚乳酸，性能，改性，生物可降解高分子材料引言：聚乳酸（PLAA是一种完全可生物降解的聚酯类化合物。20世纪30年代，著名高分子化学家Carothers首次报道了聚乳酸的合成。由于高昂的生产成本 的限制，直到上世纪80年代末PLA在人体内的降解性和降解产物的高度安全性 相继得到确认，成为少数被美国 FDA批准的生物降解医

3、用材料，在外科手术缝 合线、骨科固定材料、体内植入材料、药用控制系统、人造皮肤及组织工程支 架材料等医用领域中取得了巨大突破。此后，在工艺技术与降低生产成本方面 取得重大突破，使得生物降解材料得到大规模的应用。这种生物技术和化学一 体化的一个重要战略，对聚乳酸的改性研究有至关重要的作用。聚乳酸被全球公认为新世纪最有前途的生物医用材料。但单纯PLA均聚物有较高的熔点和黏度，流动性和热稳定性较差，大分子链中不含可反应活性基 团，因此导致亲水性差、降解速度慢、不利于细胞在材料表面黏附和生长。为 此人们对聚乳酸进行大量的改性研究以扩大其应用。正文：1、聚乳酸属性1，9单个的乳酸分子中有一个羟基和个竣基

4、，多个乳酸分子在一起，它们中的一 OH与它们中的一 COOK相脱水缩合，形成了高分子的聚合物，叫做 聚乳酸（PLA）。聚乳酸又称聚羟基丙酸或聚交酯，可溶于氯仿、丙酮、苯、甲苯 等溶剂，不溶于石油醴等饱和烷姓;。有良好的生物相容性和血液相容性，体外 抗凝血性能好，可被人体降解，以二氧化碳和水排出体外。由于乳酸分子中含有一个手性碳，具有旋光性。聚乳酸包括左旋聚L 一乳酸（PLLA）、右旋聚D一乳酸（PDLA）和外消旋聚D, L 一乳酸（PDLLA）等。常用易 得的是PDLLAffi PLLA分别由乳酸或丙交酯的消旋体、左旋体制得。2、聚乳酸合成1,2聚乳酸的合成有两种方法：（1）乳酸经缩合聚合直接

5、得到聚乳酸，即乳酸直 接缩聚法，简称直接法；（2）乳酸经缩合聚合得到的乳酸低聚物分解成丙交酯， 内交酯经提纯后经开环聚合得到聚乳酸，简称开环聚合法，即问接法。直接法又包括溶液聚合法，熔融聚合法和熔融一周相聚合法。间接法又包 括阴离子型开环聚合，阳离子型开环聚合和配位开环聚合。直接法与问接法优 缺点比较见表1。表1直接法与间接法优缺点比较方法优点缺点直接法乳酸来源充足，价格便 宜。不含催化剂，产率局， 过程简单，流程简短。相对分子量不图，分子量 分布宽，反应条件苛刻， 乳酸纯度要求局。间接法高分子量聚乳酸，纯度 局，分子量分布小，XZ 易控制。生产过程长，消耗大量试 齐1，生产成本高。丙交脂 提

6、纯手续繁琐，设备投资 大，残存的催化剂量较 大。2. 1乳酸直接缩聚法利用乳酸的活性，通过分子问加热脱水直接缩合成高分子质量聚乳酸，是 一个典型的缩聚反应。虽然乳酸的直接聚合是制备 PLA的简单方法，但因为反 应体系中存在着游离乳酸、水、低聚物及丙交酯的平衡，反应副产物在粘性熔 融物中难以去除，很难保证反应向正方向进行，所得聚合物分子量一般较低， 且聚合温度也较高，通常导致产物带色。2. 1. 1溶液聚合法溶液聚合是反应物在一种惰性溶剂中进行的缩聚反应，该方法能合成较高 分子量的聚乳酸，但反应中需要大量的溶剂，因此成本较高。2. 1.2熔融聚合法熔融聚合是一种发生在聚合物熔点温度以上，不采用任

7、何介质的本体聚合 反应。该方法不需要分离介质，可以得到较纯净的产物，但随着反应的进行， 体系的黏度越来越大，小分子难以排出，平衡难以向聚合方向进行，导致了最 终产物的分子量不高。2. 1. 3熔融一周相聚合法首先使反应物单体乳酸减压脱水缩聚合成低分子质量的聚乳酸，然后将预 聚物在高于玻璃化温度但低于熔点的温度下进行缩聚反应。当熔融聚合产物继续进行固相缩聚时，随结晶度的不断提高，这些低分子物质以及大分子端基聚 集在元定型区，可发生酯化反应，相互连接，有利于反应向生成聚乳酸的方向 进行，使分子链增长，这些加长的分子链在晶区边缘集结结晶，又使聚合物结 晶度增加，限制副反应的发生，促进残留单体的转化率

8、。2.1.4微波辐射熔融缩聚法2目前，化学研究中通常采用2450 MHZ勺微波进行。这是因为有机化合物中 基团的旋转振动频率与此频率接近，所以微波辐射可以有选择地活化某些基团， 促进化学反应。将它应用到聚合反应中，为聚合反应研究提供了新的思维方法 此方法即将微波辐射加热法引人到熔融缩聚合成聚乳酸的工艺中，其反应过程 为：CH3微波辐射加热的机理：微波使分子的偶极距不为零，产生偶极振动，从分子内部加热加速了分子对热的吸收，很快达到反应所需要的温度，大大提高了 反应速率。并且污染少、后续处理简单。匈牙利学者Keki嘲对微波辐射D, L一乳酸直接缩聚进行了初步探索，经650Wt波辐射30 min得到

9、分子量为2 000 g / mol的聚乳酸.尽管微波辐射合成聚乳酸的技术刚起步，但是有望成为环境友好 材料聚乳酸规模化生产的清洁工艺。2. 1. 5反应挤出聚合2要制得高分子量的聚乳酸，直接缩聚法和内交酯开环聚合法流程太长，生 产成本高，不利于工业化。为开发实用和经济的高分子量聚乳酸的制造技术， 用间歇式搅拌反应器和双螺杆挤出机组合进行了连续的熔融聚合实验，结果成 功地获得了由乳酸通过连续熔融缩聚制得的分子量达150000的聚乳酸。Stevels等还研究了合成L一丙交酯的3种预聚物：分子量为1500带2个端羟基的聚己内酯 (PCL)、分子量为6000带1个端羟基的PCLH及分子量为2000的聚

10、乙二醇的共聚 合。2. 2开环聚合2目前研究合成聚乳酸的最多方法是内交酯的开环聚合，其开环聚合的机理有阳离子聚合、阴离子聚合、配位聚合 3种。2. 2. 1阳离子开环聚合阳离子开环聚合反应是引发剂与单体相互作用生成铃子或铃氧离子，经单 分子开环反应生成酰基正离子，然后单体再对这种增长中心进攻唧.这类引发 剂种类很多质子酸(HCI, RSO H?)、路易斯酸(AlCl 3, SnCl4等)、烷基化试剂 (CF3SOCH 等)还有ZnO SnQ PbO SnO, MgO TiC。等.以引发剂 SnCL为例， 其反应机理：10有人认为阳离子开环聚合的催化机理与体系中的痕量水有关。这类催化剂只能引发己

11、内酯的本体聚合，且产物分子量不高。2. 2. 2阴离子开环聚合阴离子开环聚合反应是以催化剂亲核进攻丙交酯的好基，酰氧键断裂后生 成的。这类反应一般以强碱为催化剂，如 NaCO,、KOH ROLi、RO熔.现以ROLi 为例，反应为L-丙交酯阴离子开环聚合经常伴有消旋现象，这是由于内交酯环上的叔碳原子 脱质子所致。这类催化剂反应速度快、活性高，可进行本体或溶液聚合，但副 反应极为明显，不利于制备高分子量的聚合物。2. 2. 3配位插入开环聚合配位插入开环聚合反应一般认为是单体上的氧 原子与催化剂金属的空轨道配位络合，单体再在金属一碳或金属一烷氧链上进 行插入和增。催化剂主要为过渡金属有机化合物和

12、氧化物。这类反应的催化剂 种类很多如烷基金属和烷基金属化合物.如 AL(Oi2Pr)3, Sn(Oct)2、烷基稀土配 位化合物、BuSnOMe吓咻铝等.其中Sn(Oct) 2已成为最常用、最有效的催化剂， 其催化剂机理为：OCC7H|5 Sb9*3。CBjOoIIII KIIH一0一 CCOCC 押 H / HH715XOCC,H,；o吓咻铝作为配位开环聚合的一种催化剂，其引发聚合得到的聚合物的分子 量分布非常窄。而且这种催化剂有很好的立构选择性。但是这类催化剂的活性 不高。Kricheldorf等用MgB矫口格氏试剂作为引发体系，发现在有冠醴作溶剂时 它们能非常有效地催化三 丙交酯开环聚合

13、得到分子量高达100万的聚合物，但 这类催化剂对实验条件要求非常高。由此可以看出配位插入开环聚合在合成聚 乳酸中发挥的重要作用。2. 3扩链聚合2聚乳酸的扩链反应中首先要进行熔融聚合。以乳酸单体为原料，氯化亚锡 为催化剂在真空条件下进行熔融聚合，所得产物不经过进一步处理。将制得的 聚乳酸于氮气中，加人一定比例的扩链剂，在所设定的温度和时间下进行扩链 反应。反应结束后，产物用氯仿溶解、甲醇沉淀，50c下真空干燥，得到白色粉末产物。Wo年用已二异氟酸酯作扩链剂，使直接缩聚得到的聚乳酸的分子链 增长，缩聚产物的分子量高达76000。Seppala等合成了端羟基的聚乳酸低聚物， 然后用HID扩链制得了

14、聚乳酸聚氨酯弹性体。3、聚乳酸的生物降解性能网3、1降解机制：研究发现，细菌蛋白酶K能急剧加速PLA的降解，有些酶如 酯酶、链丝菌蛋白酶和菠萝蛋白酶也会影响 PLA的降解。现在普遍认为 PLA在 体内降解的初期阶段，酶解不可能起作用，但是酶解会参与PLA的后期降解。PLA的水解是个复杂的过程，主要包括4个现象：吸水、酯键断裂、可溶性齐 聚物的扩散和碎片的溶解。当 PLA材料浸入水性介质中或植入人体后，首先发生 的是材料吸水。单从扩散的观点看，渗入材料的水很快在材料表面和内部之间形 成一个梯度。但是这种梯度会在几天内消失，因为像水这样的小分子的扩散速度 比酯键的断裂速度快得多。因而，可以认为酯键

15、的水解开始时是均匀的，这与色 谱仪在分子量开始下降时观察到的现象一致。降解会使能加速酯键水解的竣基 端基的数目增加，只有能溶于周围水性介质的低聚物才能从材料上脱离下来。随 着时间的延长，那些位于材料表面的可溶性齐聚物可以在完全降解之前被分离 出来，而那些在材料内部的齐聚物仍然受到束缚，导致内部的酸性大于表层，从而产生竣基浓度的内外差异。随着降解的进行，材料内部会有越来越多的竣基加 速内部材料的降解，并进一步增大内外差异。当内部材料完全转变成可降解性齐 聚物并溶解在水性介质中时，就会形成表面由没有完全降解的高聚物组成的中 空结构，具表面厚度由很多因素决定。3. 2材料组成对降解的影响：L isu

16、ming等分别对PLA和PGA PCL的共聚 物及均聚物的体内降解性质进行系统研究，发现可以通过调节LA、GM口 CL的比 例来调节降解速度。3. 3材料结晶状态对降解速率的影响：聚合物材料的形态(非晶态和部分晶 态)对PLA的降解有重要影响。PLA的形态对于药物控释体系的研究显得尤为重 要。有文献报道,结晶PLA微球表面粗糙、表面积大、药物释放快,而非晶态PLA 微球恰与之相反，因而更适用于长效药物释放。此外，PLA的合成方式、几何形 状对降解速率都有影响。4、聚乳酸在临床医学领域的应用4.1 药物载体材料3,4,5，64.1.1 免疫学方面当世界卫生组织于1990年开始着手开展早期儿童免疫

17、时，其中目标之一是实现依靠可生物降解的聚乙丙交酯(PLGA欢聚物微球的单剂量给药方式。目前利用PLGA共聚物微球包裹的抗原有白喉杆菌毒素、破伤风类毒素和百日咳类毒素等。Felder等还将包封大肠杆菌、菌毛的PLGA共聚物微球用于断奶幼猪的口服免疫，均可诱导产生特异性IgG、IgA,证明此球 可用于与大肠杆菌有关的胃肠疾病的免疫治疗。PLA/PLGA微球包封抗原，使其抗原性得到保护，使口服免疫代替传统多次注射免疫成为可能，在免疫学研究中发挥极其重要的作用。目前的研究热点之一仍然是抗原性的保护问题。4.1.2 药物缓、控释材 料 缓释、控释 制剂又称为缓释控释 系统 (sustained and

18、controlled release drug delivery system),它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持体内有效的药物浓度，从而可大大提高药效进而降低不良反应。如胰岛素的聚乳酸双层缓释片、庆大霉素的聚乳酸圆柱体、 促生长激素释放激素的植入剂和多肽微球注射剂等，现今聚乳酸及其共聚物作 为载药材料在临床应用中一般制成微球注射剂，而且常被用于抗月中瘤和免疫治 疗。近年来，也有人试图利用多羟基化合物与 PLA/PLGA形成星状、梳状共聚物， 以克服多肽、蛋白质类药物释放不连续性和控制多相药物的释放率，最终通过枝状聚合物的序列和空间结构来影响某些药物的缓、控释行为，以及微球载药的包裹率。

19、4.1.3 骨形成蛋白(bone merphogenetic protein, BMP)可诱导未分化间充质细胞不可逆地分化为软骨细胞和成骨细胞，是骨缺损修复重建的重要 生长因子。而单纯的 BMP在机体内会发生流失、降解和吸收，故不能有效地发 挥其诱导作用。Oldham对包封BMP的PLGA微球进行检测，发现前7296 h的 释放是吸附于表面的BMP释放所致；随后是释放明显减缓期，从第1周期到观 察结束则是稳定的缓释期，是包封于微球内部的 BMP释放的结果。研究表明， PLGA微球释放系统结合生物活性骨诱导蛋白，作为骨组织工程的生物材料具 有重要的应用意义。4. 2医用材料24.1.1 材料和骨

20、缺损修复PLA及其共聚物作为人体内使用的高分子材料需求日益增加，用其制成的骨钉、骨固定板等已经在各类骨折的治疗中得到 了广泛应用，具优点可以在骨折痊愈后不需要再进行手术取出，从而大大减轻 患者的痛苦。在一些临床对照实验中，PLA及其共聚物与金属材料在骨折的治 疗结果上并无差别。因此只要适应证选择合适 ，某些部位特别是关节周围的骨折 PLA类材料是金属材料最好的替代品。聚乳酸材料代替钢板、钢针，避免了金属固定物的几个缺点：弹性模量 不匹配，产生应力遮挡。大量证据表明，坚硬接骨加压内固定时骨折发生愈合 的同时，可诱发局部骨质酥松。由于固定骨板，皮质骨空隙过渡增加，壁变薄， 骨力学性能下降，因而在固

21、定骨板取出之后，固定骨段有冉骨折的可能。有些 报道表明，冉骨折发生率甚至高达 20%。生物相容性差。金属钢板可破坏骨 折愈合及再塑性，可降解材料可随时间的增加而逐渐失去强度，使正常的应力 沿骨干传递。金属腐蚀的例子产生无菌性炎症反应。金属、合金等固定物腐 蚀释放的金属离子与局部组织的炎症反应及疼痛密切相关。所以，骨修复材料 选择组织相容性好且可免除手术摘除的可降解高分子材料是理想的选择。4.1.2 手术缝合线 PLA 及其共聚物作为外科手术缝合线,在伤口愈合 后能自动降解并吸收，术后无需拆除缝合线，特别与非吸收性缝合线相比，PLA 缝合线刺激小、不易产生炎症反应、局部不出现硬结 ，因此PLA缝

22、合线一经问 世，立即受到医生们的青睐，目前已经广泛应用于各种手术。 PLA缝合线具有 较强的抗张强度，随着伤口的愈合体内的手术线自动缓慢降解。4. 2.3构建血管内支架自Dotter 1969年首次发明血管支架以来，血管内金属支架已经广泛应用于治疗各种血管狭窄性病变。但其存在许多缺点而影 响植入后的远期疗效。支架金属材料与机体的亲和性、生物相容性均较差，且随时间的推移，金属材料逐渐老化并释放出金属离子 ，对机体产生不良影响。生物 降解支架的诞生为此带来希望。Stack等开发了第1个采用PLLA作为材料的血 管内降解支架，体外实验证实其可承受1 000 mm Hg ( 1 mm Hg = 0.

23、133kPa)的压力达1个月；在体内，9个月内支架几乎完全降解。Rajasubramanian等将 PLLA和PCL按75 : 25的比例通过沉淀2漂浮技术制成管状及螺旋状带孔支架， 其具有良好的柔顺性和弹性。Tamai等采用PLLA制成最新的自扩和球囊扩张式 Z形螺旋支架，并首次将其植入人的冠状动脉。生物降解支架具有良好的生物相 容性特别是血液相容性，降解后产物无毒性、无免疫性；当所支撑的狭窄段血 管恢复畅通、内膜修复完成后即降解消失，避免了支架引起的远期并发症，通 过携带药物、基因防止血管再狭窄的发生。生物降解支架的发明使血管成形术 向前跨了一大步，随着材料科学的发展和制作工艺的完善，降解

24、支架必将在临床治疗领域取代金属支架。5、聚乳酸的改性7,8,9PLA勺改性主要包括化学改性（共聚、接枝、复合、扩链等）和物理改性（增 塑、共混，填充，表面改性等）。所有改性的方法都是为了改善聚乳酸的性能， 如亲水性能，增容改性，增塑改性，耐热改性，复合改性等。化学改性：主要 是通过改变聚合物大分子或表面结构改善其脆性、疏水性及降解速率等。物理 改性一般不涉及PLA勺基本结构，具有经济、简便易行的特点。5.1 化学改性5.1.1 共聚改性：共聚改性通常是通过调节乳酸和其他单体的比例来改善材 料的亲水性、结晶性、机械性能、降解性能和细胞相容性等。可与乳酸共聚的 常用单体有乙二醇（EG）、己内酯、甘

25、油、聚乙烯醇、乙交酯（GA）、琥珀酸丁酯、 苹果酸和氨基酸衍生物等。5.1.2 嵌段聚合改性：可生物降解和具有纳米尺度的嵌段聚合物自组装胶束 在药物控制释放、靶向药物传递方面具有很好的应用前景。5.1.3 接枝聚合改性：PLA可与含羟基的单体进行接枝即得接枝聚乳酸来改 善PLA的亲水性、细胞相容性和降解性能等，常用的接枝单体有壳聚糖、硫酸 软骨素、马来酸酊、环糊精衍生物、丙烯酸和乙烯基叱咯烷酮等。5.1.4 星型结构交联改性：高分子量的星型聚合物比相同分子量的线型聚合 物热熔化温度低，易于加工，降解周期较短，适合于需短程起效的药物，且可 通过改变臂的数量和臂长来实现聚合物的降解周期可控。交联剂

26、通常是多官能 团物质如多官能度的酸酊或者多异氟酸酯。5.2 物理改性5.2.1 共混改性：聚乳酸常与壳聚糖、肝素、骨形成蛋白、羟基磷灰石、透 明质酸、淀粉、聚己内酯、聚乙烯基叱咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚乙烯等进行共 混。通过羟基磷灰石与聚乳酸机械共混，是复合生物材料中无机/有机复合材料的典型代表，在骨修复领域有重要的应用。5.2.2 增塑改性：增塑改性即在高聚物中混溶一定量的高沸点、低挥发性的低分子量物质，从而改善其机械性能与加工性能。目前，广泛研究用生物相容 性增塑剂如柠檬酸酯醴、葡萄糖单醴、部分脂肪酸醴、聚乙二醇低聚物、聚乳 酸低聚物、丙三醇等来提高聚乳酸的柔韧性和抗冲击性能。5.2.3 表面

27、改性：纯聚乳酸植入生物体后会引起一些温和的炎症反应，而材料与生物体接触时主要在表面，因此使用等离子体在高分子材料表面固定生物 活性分子进行表面改性是近年来聚乳酸改性研究中的一个热点。5.2.4 复合改性：复合技术是提高聚乳酸材料机械性能、降低成本、改善降解性的有效途径。6、聚乳酸研究展望聚乳酸及其共聚物是一类重要的合成生物产品，是新型生物降解性高分子 材料，其无毒、无刺激性，具有优良的生物相容性、引骨性，可生物降解、吸 收及强度高，可塑性好，易加工成型。聚乳酸及其共聚物在生物体内经过酶分 解，最终形成二氧化碳和水，不污染环境，因而被认为是最有发展前途的可生 物降解的高分子材料，倍受国内外关注。尽管如此，在研制和