2019年肝豆状核变性

1、肝豆状核变性 (hepatolenticular degeneration ,HLD),又称为 Wilson 病(Wilson s disease , WD), 是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，发病率仅0.5/ 10万3/10万，其基因定位于13q14.3,编码1个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。目前研究多认为由于 WD基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少， 铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。铜蓄积可导 致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、

2、角 膜、骨关节部位，引起多器官受累。不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉 着(K-F环)为其临床特征。早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害，常可获得与 健康人一样的生活和寿命。1921年Hall首先分析68例有血缘关系的 HLD病人，其中34例至少与另一名患者有血缘 关系，且绝大多数是表(堂)亲。因此Hall确信HLD属遗传性疾病，并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致，其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。我国调查167例HLD先证者的家系，615位先证者及其同胞中，278人证实为HLD,按Hardy-Weinberg 公式计算；(278 167)/(61

3、5 - 167) = 0.248。此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近，统计学无显著差异(P>0.05),符合常染色体隐性遗传。 肝豆状核变性的临床表现 肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。全身组织内有铜的异常沉积。本病散见于世界各地不同的民族。从遗传学说研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。我国(包括台湾)的不完全统计有 220例。大多数在少年或青年期发病，以 102 5岁最 多，男女发病率相等。幼儿发病多呈急性，在数月或数年内死亡，30岁以后发病多属慢性型。早期表现为一般消化道症状：消化不良、暧气、食欲不振等，脾肿大、黄疸、肝功能异常、类似肝

4、炎，迁延不愈。以后肝脏缩小、质硬、表面有结节，发展为坏死性肝硬化。精神症状常表现为性格异常、忧郁、瘠病样发作，以及智力、记忆力减退、言语等表达能力障碍。神经方面症状以锥体外系运动障碍为主：不自主运动、震颤、共济失调、甚至肌强直、全身痉挛。(4)眼部出现Kayser-Fleischer角膜色素环。铜浓缩在溶酶体中，肝铜含量显著增加。血铜 蓝蛋 白浓度降低。铜在红细胞内沉着引起溶血性贫血和黄疸。白细胞的细胞色素氧化酶明显减少。(5)肾脏损害主要表现为氨基酸尿、尿中铜、尿胆素原、钙、磷酸和尿酸的排泄量增加。磷、钙 的丢失可引起骨、关节异常。肝豆状核变性的病因和发病机理肝豆状核变性的一系列病变是铜彳谢

5、障碍引起的。好发于1025岁。正常人从食物中获取铜，95%的铜在肝脏内合成铜蓝蛋白，极少以直接反应铜存在。80%的铜从胆汁、粪便中排泄。Wilson病人肠道吸收铜增强，肝脏内有一种特异蛋白，对铜的亲和力强，可阻止铜蓝蛋白合 成， 血液中铜蓝减少。这种蛋白和铜结合松散，铜释放入血，铜盐沉积在肝脏、脑、肾、角膜等。有研究证实，肝细胞中异常蛋白称作金属硫团(Metallothionien),与铜有极高亲和 力，与铜形成不可溶聚集物，不能被酶分解，也不能从胆汁排出。这些聚集物沉积在肝脏、脑、肾、角膜，引起一系列毒性反应。关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说：该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能

6、是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷， 导致胆汁分泌铜功能障碍。 不支持这一学说的证据是： 该类患 者胆汁铜结合蛋白没有质的改变， 而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，Wilson病患者铜结合蛋白(肝脏铜蛋白)对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，Wilson病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍，认为Wilson病患者肝细胞溶

7、酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。总之，Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后 3个月不能合铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续 存在，结果导致了铜在体内的堆积。肝豆状核变性病理改变一、肝脏最早的组织学变化是光镜下小叶周边区的肝细胞核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。脂肪变性从形 态学上与酒精脂肪变性相似，与脂肪变性并存或在脂肪变性前就已发生病变的细胞器是线粒体， 线粒体体积增大、膜

8、分离、崎扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可 能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎，可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板， 可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，这种慢性活动性肝炎相鉴别。肝脏病变可自然缓解， 可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬

9、化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。二、脑 整个神经系统均可受累，而以豆状核、视丘、尾核、脑岛和带状核受累较重，以豆状核内的壳核 最为显著。肉眼可见大脑半球有不同程度萎缩，豆状核缩小、软化和小空洞形成，组织学显示神 经细胞变性坏死，星形胶质细胞肥大、增生和变性。三、肾脏铜在近曲小管沉着，显示脂肪变性和水样变性。四、角膜铜沉着在角膜后 Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。肝豆状核变性(Wilson)病的治疗促进铜盐排泄1、右旋青霉胺 该药是治疗肝豆状核变形的首选药物。它能有效地络合体内的

10、铜，将后者由组织中动员出来，经血液循环运送至肾，随尿液排除体外。口服每日1g,可使尿铜排泄 1-3mg。常用剂量为每日1-1.5g ,分4次在餐前及睡前服用，可以从每日 0.5g开始逐步增加，体重低于 40kg的儿童按0.02g/kg?d服用。其效果显著，但临床见效慢，所以必须耐心并坚持服用。有的 在服用6个月后才见到疗效。2、二疏丙醇（BAL） 一般成人用 2 . 5mg/kg?d,分两次肌内注射；小儿每次3050mg肌内注射，每日3次，1014天为1疗程。停药12周后可给予第 2疗程，必要时可重复数个疗 程或改12周肌注1次，每次100200mg。缺点是注射部位疼痛，易引起硬结和臀部脓肿，

11、 常发生头痛、呕吐等不良反应，以及对慢性患者疗效较佳而对急性病者疗效较差。3、二疏丙磺钠（Unithiol ）该药排铜作用较二疏丙醇略强.，不良反映也较轻。常用量为5%二疏丙磺钠2.5ml肌肉注射，每日2次，5日为1疗程，可间歇重复使用。对轻症病例疗效较好， 但重症或晚期病例难获得满意疗效。可有头晕恶心、食欲减退等不良反应。4、二疏基丁二钠（DMS）此药增加的尿铜排泄量比二疏丙醇高23倍以上，不良反应少，部分病人可引起轻度溶血性贫血或过敏性紫瘢。一般用1. 0g二疏基丁二钠溶于 10%葡萄糖溶液40ml中缓慢静脉注射、每厂 l2次，57日为1疗程，可间断使用数个疗程。5、三乙烯四胺双盐酸盐此为

12、铜结合剂，能增加尿铜排泄量，对于青霉胺过敏的病人，若脱敏无效，可用此药。本品常用量为80mg，一日3次.用药时问14个月至2年，是一种安全有效的驱铜剂。6、中药肝豆片1号 用肝豆片1号（合肥中药总厂依肝豆汤处方加工制成片剂，每片含大黄、 黄连、姜黄各 0. 25g ,金钱草、泽泻各 0.625g ,参三七0. 042g ）。（二）阻止肠道对铜的吸收主要有专衿通 1980年临床已证实锌剂是治疗肝豆状核变性安全有效的药物，已被推荐为治疗肝豆状核变性的起始和首选药。目前常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌和葡萄糖锌等。日服锌剂能促进肠黏膜细胞内金属流基组氨酸三甲基内盐（Metallothionine

13、）的合成。这种蛋白含35%的组氨酸，对铜的亲和力大于锌，当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，WH能与从组织进人肠黏膜的内源铜结合，然后随肠部膜脱落排出体外起到排铜作用。锌剂的不良反应主要有恶心、消化道出血，也可引起口唇、四肢的麻木等。（三）减少食物中铜的摄入应避免食用含铜高的食物.禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或 蒸播水。1、含铜量高.禁止摄取的食物 肥猪肉、动物内脏（猪肝、牛肝） 、小牛肉等肉类；蟹、 虾、乌贼、章鱼等自贝类；黄豆、青豆、黑日、扁豆等豆类：花生、芝麻、核桃等坚果类。此外， 蘑菇、全蝎等含铜量亦高。2、含铜量较高，尽量少食的食物牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、

14、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。3、含铜量低，适宜日常吃的食物 精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去 皮去油）、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低.而且长期服用有轻度排铜之效。（四）肝脏移植对有明显肝硬化或肝功能衰竭的患者，原位肝移植可延长存活期。（五）对症治疗肌强直可服抗胆碱药物，如苯海索；震颤及强直明显者可用左旋多巴或复方多巴；精神症状明显者可用抗精神病药物：有骨骼脱钙者，补充维生素D及钙剂。（六）护肝及护脑治疗给予葡醛内酯、水飞蓟宾、复合维生素B及维生素C等护肝药及神经营养药是必要的。腺背蛋氨酸既可促进肝细胞膜流动性恢复.又能增强对金属离子的整合功能，尤适用于有胆汁淤积、高胆红素血

15、症的 WD患者。十、预后肝豆状核变性为慢性进行性疾病。如果得不到规律的治疗，通常于发病后数年死亡， 死亡原因多为合并感染，肝功能衰竭，极少数病人死亡于食管静脉曲张破裂导致上消化道大出血。倘若坚持长期规律治疗.不少患者获得正常生活30年以上，尤其对亚临床型或早期患者，长期缓解率更高。不过腹型肝豆状核变性抢救成功率较低，肝豆状核变性已出现植物样状态或严重挛缩畸形的晚期病例，预后不良。肝豆状核变性（hepatolenticula rdegenera-tion , HLD）又称 Wilson' sdisease （WD）,是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病。患者常在540岁起病，临床表现一般呈进

16、展性脑损害或和肝衰竭，但又是少数可以有效对症治疗的遗传病之一；其疗效与开始治疗的时间、是否坚持长期服药密切相关。一、防治原则1.尽早治疗不能早治疗的原因是早诊断困难。WD患者出生后即开始铜代谢障碍，大部分在510岁后肝细胞中铜饱和，并大量向血释放，随血流沉积于脑、肝、肾、角膜等器官；但到出现临床症状体征 的时间却差异很大（250余岁均可发病） 口，2o早期诊断的困难还在于本病不同类型在较长 病程中仅有本型脏器受损的症状，如肝型仅表现为进行性肝衰竭，未等神经系症状出现而死亡； 而脑型和肝-脑型的早期常因神经精神症状复杂多样化，易与其它病混淆。部分病人肝、脑症状出现相隔时间较长， 易致误诊。近年的

17、研究和临床实践使WD的诊断指标较全面而易于开展1,1.41, 因此促进了 WD的早期治疗。2 .坚持长期服药患者对 WD认识不足，未坚持长期服药亦是治疗失败的重要因素。药物治疗是驱除多年沉积于 脑、肝、肾等重要脏器的铜，以及阻止肠道对铜的吸收，防止铜继续沉积。这是一个需要终生维 持的持续生理生化过程。用锌剂或青霉胺治疗，患者自觉神经症状开始改善的时间是0. 56个月，亦可长达11个月。部分病例在用药 68周内症状及体征可能暂时恶化：2, 5。病人常在这时或病情显著好转后自行停药，不仅使新食入的铜继续沉积，而且使已和铜结合的无毒复合物离解重新产生游离铜的毒性：6,导致治疗失败；但只要坚持治疗，便

18、会化险为夷。笔者曾诊治 4例被误诊34年病情垂危的 WD患者，坚持用硫 酸锌治疗后，临床症状和脑内异常影像均获得显著改善，并恢复学习或原工作。3 .减少食物中铜摄取WD病人应随身带 食物卡”，坚持低铜高蛋白饮食。禁食含铜高食物：肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等肉类；各种豆类、坚果类和蕈类；软体动物（乌贼、就鱼、河蚌、螺蛔等）和虾蟹类； 龙骨、牡蛎、娱蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药，及巧克力、可可、咖啡等。尽量少吃含铜较高 的食物：牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、养菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。适宜日 常摄食的含低铜食物：精白米、面，瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油），马铃薯、小白菜、萝卜、藕、茎蓝；橘

19、子、苹果、桃子；及砂糖、牛奶（不仅低铜，且长期服有排铜效果）。4 .检测WD家族成员，防治疾病发生发展对 WD患者家族成员进行血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜和体外培养皮肤成纤维细胞含铜量的测定，助于发现 WD症状前纯合子和杂合子。前者应正规治疗，后者应禁忌其与杂合子婚配，避 免子代发生纯合子：1,71。二、药物治疗1,锌制剂：8-101.1 作用特点 锌剂7疗 WD的机理是：锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein ）,后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠粘膜细胞脱落排出体外；锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用

20、；锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羟自由基清除剂。锌剂能较快缓解WD临床症状，改善异常的生化指标和脑电图，消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价廉，药源广，是 1980年以来临床实践已证实的治疗WD安全有效的药物，已被推荐为WD的起始和首选药。1.2 副作用：11 , 12对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻，饭后服可避免；口唇异麻和烧灼感；锌剂可减少体内维生素C含量；长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌/铜升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化。但目前尚未见长期用锌剂治疗的 WD病人出现上述高锌副作用的

21、报道。1.3 用法和剂量 硫酸锌：最常用（片剂、胶囊和溶液） 。成人，2001200mg /日。空腹服 可避免食物干扰锌的吸收，而餐后服可减轻胃肠道反应；但应尽量避免影响锌吸收的面包、粗纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。醋酸锌：消化道反应轻。成人，25mg/次，4次/日，23: 00加服50mg。葡萄糖酸锌和甘草锌：极少有胃肠道 副作用，排铜效果似硫酸锌，更适于治疗WD。葡萄糖酸锌片 560mg/次，3次/日，饭后服。2.传统驱铜金属络合剂：2, 7, 102.1 D-青霉胺1956年Walshe首先提出并成功地用于治疗WD ;但治疗初始 68周可使症状加重；临

22、床症状改善较锌剂慢。常有过敏（发热、皮疹、淋巴腺病变、血小板减少、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等）和引起自身免疫性疾病（免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、 甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重征肌无力、多发性肌炎、视神经炎等）；尚可使维生素 B6缺乏;胎儿致畸。为些近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量青霉胺。成人，1 . 0g3. 0g/日，10岁以下0. 5g0. 75g/日；同时补充维生素 B6 （ 30mg50mg /日）。2.2 二疏基丙醇（BAL）1948年Cum-ing提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗WD。其缺点是仅有针剂，注射部位疼痛，还有恶心、呕吐和

23、眩晕等副作用；且不易维持铜的负平衡，已被它药取代。35mg/kg/日，12次/日，连用710日，肌注；停药1周，再重复710日；以后视病情需要 100mg 200mg /12周，肌注。2.3 二疏基丁二酸钠副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5%10 %溶液1. 02. 0g/日，连用510日，缓慢静注；可重复使用。近年可口服二疏基丁二酸胶囊，成 人4. 0g/日，儿童2. 0g/日，4周为一疗程。2.4 三乙烯四甲胺1.0g /次，2次/日，维持量 400mg /次，3次/日系强金属络合剂。副作用小，价格贵。2.5 二疏基丙磺酸钠疗效不及青霉胺。 50%二疏基丙磺酸钠 2 . 5ml/

24、次，2次/日，连用 5日，肌注，可重复使 用。2.6 依地酸钙钠也可选用，但疗效较差。3.中医药肝豆片1号和肝豆汤：13,由大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七组成。肝豆片1号是煎煮、浓缩成稠浸膏，加辅料压片而成；能促进胆汁及尿、粪的铜排泄；安全有效，可长期用于治疗WD;少数病例出现轻度恶心、呕吐、腹泻。用法：大于 14岁者，812片/次，3次/日，小于 13岁者，48片 /次，3次/日。肝豆汤即上述中药1副/日煎服。4周为一疗程，均可重复使用（可根据不同病情适当加减）。4 .其它（作为辅助配合用药）4.1 硫化钾口服后和胃肠道铜结合成不溶性硫化铜随粪便排出。20mg /次，3次/日。4.2

25、藻酸双酯钠我国1984年合成的海藻生物制品，系阴离子聚电解质药物。杨任民等用于10例WD,平均尿排铜增加25. 12amol/L,无明显副作用。4.3 各型离子交换树脂，阻止铜的吸收。4.4 有研究表明 WD还可能继发影响钙、锌、铝、镁等元素的代谢，因此驱铜治疗同时还应注意 其它金属元素（特别是微量元素）的平衡：14。5 .驱铜剂联合疗法WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别 测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。5.1 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二疏基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。 亦可首选排铜快的硫酸锌，配合

26、小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。5.2 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片/肝豆汤。5.3 青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。6 .抗精神神经症状治疗坚持服用足够剂量驱铜剂24周，WD的神经精神症状一般能明显改善。若仍有严重肌强直，可予安坦或力奥来素（baclofen ）。震颤，予小剂量帕金宁或左旋多巴等，肌阵挛可选用氯硝安 定等。对精神运动性兴奋可予氯硝安定或奋乃静，必要时亦可用氯氮平等。对情绪焦虑、睡眠障 碍者多先用罗拉、安定或氯硝安定等。对抑郁明显者可予小剂量抗忧郁剂。7 .保护肝、脑

27、功能治疗 WD患者系进展、弥漫性脑变性，同时伴慢性肝损害，因此驱铜治疗同时 应予护脑保肝治疗。三、手术治疗肝脏移植术，在本病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复，并存活多年；但系非根治法、费用贵，推广困难。四、基因诊断与治疗WD的基因已克隆，定位于13号染色体，其突变方式为颠换、转换、缺失和插入，表达产物为P型ATP酶15。目前为获得准确快速的基因诊断方法，正应用聚合酶链反应一单链构像多态（PCR-SSCP）和PCR-DNA测序法检测 WD基因外显子的突变和多态， 从而为基因治疗奠定基础。肝豆状核变性（Wilson病）Hepatolenticular Degene

28、ration （ Wilson's Disease ） 一、引言Wilson病是一种少见的常染色体隐性遗传病，主要是铜沉积在肝、脑和其他组织。早期诊治可 以延缓避免相关组织的损害。此种疾病主要是铜AT P酶转运基因AT P 7 B的突变引起胆汁中铜分泌减少所致。Gower于1888年首先报道了肝豆状核变性，他的描述是：和肝硬化有关的进行性强直性舞蹈症，Wilson在他的专题报告中描述到：进行性豆状核变性可定义为一种锥体外系疾病，特点为不自 主运动，通常表现为震颤、构音障碍、吞咽困难、肌肉无力、痉挛、伴有进行性消瘦的挛缩，这 些症状可伴有情感障碍和一定的精神症状。病理表现主要为两侧的豆状

29、核变性，并常伴有肝硬化。1913年就有报道铜在肝脏的沉积，后来发现在基底节的沉积。1952年，Bearn和Kunkel观察到 Wilson病人血浆铜蓝蛋白减少。Cummings、Denny-Brown 和Porter应用二疏基乙醇进行的最初治疗以及 Walshe于1956年引进的青霉胺，使得人们首次发现遗传疾病的特异性治疗。1993年，Yamaguchi、Bull和Tanzi等克隆了 Wilson病的基因，为进一步了解该疾病的分子基础提供 了很好的机会。二、Wilson病和铜的代谢铜是很多酶复合物包括超氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、 多巴胺羟化酶和乙醇脱氢酶的一个必需的组成成分。在脑内儿茶酚

30、胺能神经元发现了高浓度的铜，因为铜是多巴胺羟化酶复合物的重要组分。铜在体内的平衡通过吸收（大约每天0.75mg ）和分泌（每天 0.75mg ）来维持。肝脏调节过多的铜进入胆汁。尿和汗液可排出少量的铜（每天0.04mg ）。饮食中的铜（每天1mg）通过快速转运、慢速转运和胞饮作用进入肠黏膜细胞的微绒毛，在小肠近段吸收。 从肝脏分泌入血浆的铜主要和铜蓝蛋白结合，后者由肝细胞分泌。 铜蓝蛋白中的铜占血浆铜的近 95% o肝脏合成和分泌铜蓝蛋白受多种因素影响，包括年龄、急性感染（增加 50% ）、口服避孕药（增加 100% ）怀孕和其他遗传因素。铜蓝蛋白的基因位于第3号染色体， 和第1 3号染色体上

31、的（ ATP7B）基因不同。铜的毒性。细胞内沉积的铜是有毒的，导致细胞死亡。尽管线粒体和过氧化小体的损伤、膜脂质的氧化、与蛋白质和核酸的结合、自由基的产生以及对许多酶的抑制，都可能和这个过程有关， 这种毒性的机制仍不是很清楚。三、临床特点Wilson患者的症状通常表现为肝功能异常、神经功能受损、精神错乱或这些症状同时出现。少见症状包括急性溶血、关节痛、肾结石、胰腺疾病、心肌病和甲状旁腺功能减退。1 ,肝症状：典型出现在十几岁或二十五岁以下。肝细胞病的症状包括：黄疸、慢性不适和呕吐。 更严重的肝功能衰竭和急性溶血的发作有关。2 ,骨骼肌症状：可能发生骨质疏松、骨质软化、关节间隙的减少和韧带的松弛

32、。关节痛的关节病在未经治疗的Wilson病人中很常见，也可发生在经青霉胺治疗的患者中。在一项对2 2患者的连续观察中， 有17人发现关节病的影像学证据。3 ,肾脏症状：一些患者有肾小管功能障碍，745%的患者出现肾结石。肾功能异常导致生长迟缓是少见的症状。4 ,血液系统症状：可能发生急性溶血，尤其见于出现急性肝功能异常的患者。溶血可能和肝脏突然大量释放铜有关（可能由于发生了急性病毒感染）。血小板减少和白细胞减少可能是肝硬化、门高压和脾亢的结果。5 ,眼部的症状：眼部症状是 Wilson病人所特异的，并有诊断价值。眼部体征包括两眼快速扫视运动变慢，追随 动作异常， 太阳花”样的白内障（15%20

33、% 患者），角膜缘的黄褐色色素环，即KF环。KF 环是铜在角膜缘Descemet膜的沉积，在发病时出现，在角膜上极和下极密度最大（分别位于10点和2点之间、5点和7点之间）。KF环不影响视力。KF （一）不能作为排除 Wilson的依据。6 ,神经精神症状：Wilson常见首发的症状是：构音障碍、言语困难、行为异常。语言障碍（语言变慢和构音障碍） 和运动迟缓是常见的神经系统症状。构音障碍：典型的常出现于震颤和肌张力异常前，可以很轻也可以很严重以至不能说话。语言障碍可有多种症状： 言语过快、发声过弱和语言含糊， 带有运动减少和痉挛性共济失调性构音障碍 的特点。锥体外系：Wilson特征性体征包括

34、：运动迟缓、面部表情减少、肌张力障碍和震颤。运动迟缓， 尤其累及面部或引起手动作困难，是常见的并经常为早期症状。舞蹈样手足徐动症很少见，但是手指和腕部的轻微的舞蹈动作并不少见。震颤可以是从伸出手指轻度地静止性震颤到上下肢体的严重的粗大的近端震颤。肌张力障碍几乎和震颤同时出现。肌张力障碍可以是局部的，但典型的是全身的，累及双手、腿、颈部和面部。最终患者可以严重强直，并出现假性球麻痹，这种强直 主要是锥体外系的症状，不是有痉挛引起的。伸性的跖反射、痉挛和病理性反射活跃甚至在晚期 病例仍不常见。精神症状：Wilson患者中有25%60% 出现精神症状。没有特异的行为综合症是Wilson病所特有的。隐

35、袭起病，逐渐进展的人格变化（尤其易激惹和攻击性强）。行为和情感障碍（尤其是抑郁和情感不稳定）是最常见的。认知改变、焦虑、紧张相对少见。精神病罕见。由于肌张力障碍、 震颤和运动障碍会使小脑实验异常，但是通常没有辩距不良和步态蹒跚。外周神经和骨骼肌通常都是正常的。颅神经异常不是典型Wilson病的特点。根据精神神经症状分以下不同的亚型：1 ）假性硬化组。特点为构音障碍，粗大的近端扑翼样震颤。2）假性帕金森组。表现为情绪抑郁和认知障碍、运动过缓、细小震颤、构音障碍和共济失调3 ）运动障碍组。表现为运动障碍、器质性人格障碍、壳核和苍白球的局部病灶。四、神经影像MRI对 Wilson病患者的鉴别诊断很重

36、要，也可以来监测治疗效果。神经系统受累患者的T 2相表现为脑萎缩、双侧尾状核和壳核的病变（同心圆的层状的 T2信号T 2信号增强）。尽管豆状T 1高信号。增加），黑质（部分致密质）、水管旁灰质、脑桥基底部和丘脑受累（ 核的T2高信号T1低信号是最常见的，但是偶尔也可见到苍白球的PET已用来探索 Wilson病神经解剖和神经生理的改变。1 4 C荧光氧化葡糖研究证实壳核代谢减少，而且经螯合剂治疗后获得改善。1 4 C诺米芬新（多巴胺和肾上腺能转运载体的配体），1 4 C雷氯必利（多巴胺配体）和1 4C多巴对4名患者进行研究，诺米芬新和雷氯必利在尾状核和壳核结合的减少和MRI显示的变性有关。他们断

37、定 Wilson病的纹状体变性与传入和传出突触有关。 五、遗传学Wilson病是常染色体隐性遗传病。同胞发病率是2 5%。在白种人中估计为1 %。假如携带 率是1 %,患者和与此病无关的人结婚后子女的患病率是0.5% oWilson病的基因位于染色体13q14.3。他编码铜P型AT P酶 （ATP7B）,它与Menke病的铜转运的ATP酶基因（ATP7A）有相当大的同源性。Wilson病的基因很大，编码 1441个氨基酸，并且很复杂：编码序列分为22个外显子，长度 80kb。Wilson病患者的许多 ATP7B基因的突变已被鉴定。包括：插入、缺失、错义、无义和剪接突变。 六、诊断以下患者需要考虑实验室筛选：1 ,不能解释的慢性肝病。2 ,严重的、长期的、复发的或和溶血有关的急性肝炎。3 ,进行性中枢神经系统异常，尤其是累及锥体外系的。4 ,原因不明的构音障碍。5 ,年轻成人新出现的精神紊乱、进展性或合并有神经症状的。6 , Wilson病人的同胞。临床诊断不应依赖于家族史，因为Wilson病是常染色体隐性遗传病，杂合型的父母和同胞并无症状。平均只有 25%的同胞患病。筛选检查：1,眼部的KF环。KF环是有诊断意义的体征。但是无症状的患者和只有肝症状的患者中，常缺乏KF环。几乎每个神经症状患者均有。裂隙灯检查是有意