保健食品生产工艺审评要点与产品不予批准原因分析

1、保健食品生产工艺审评要点与产品不予批准原因分析福建省疾病预防控制中心林升清保健食品技术审评基本情况保健食品工艺审评依据保健食品工艺审评要点保健食品技术审评结论及判定标准申报产品不予批准原因分析1.2010年17月技术审评结果统计 国产保健食品406个 不予批准43个 进口保健食品15个 样品检验报告401个不予批准5个 不予批准原因（以个次计）： 工艺 48.2%、配方 22.9%、毒理学报告 8.4%、 功能学试验 卫生学试验各6%、样品复检6%、 送审样品2.4%2.技术评审产品情况分析 功能分布 增强免疫力30.6% 营养素补充剂25.6% 缓解体力疲劳8.8% 增加骨密度6.9% 辅助

2、降血脂、辅助降血糖各为5.6% 改善皮肤水分3.8% 改善睡眠3.1% 使用频次增加的原料品种：纳豆、蛹虫草子实体、肉苁蓉、氨基葡萄糖、硫酸软骨素、叶黄素、越桔提取物、胶原蛋白、蜂胶、天然维生素e、天然 胡萝卜素等。第五十一条国家对声称具有特定保健功能的食品实行严格监管。有关监督管理部门应当依法履职，承担责任。具体管理办法由国务院规定。 保健食品监督管理条例（待颁布）保健食品注册管理办法（试行） （sfda局长令第19号令） （2005年4月30日颁布， 2005年7月1日实施） 第十条 申请人申请保健食品注册应当按照规定如实提交规范完整的材料和反映真实情况，并对其申报资料实质内容的真实性负责

3、。 第二十条 申请人在申请保健食品之前，应当做相应的研究工作。 第二十六条 申请注册保健食品所需的样品，应当在符合保健食品良好生产规范的车间生产，其加工过程必须符合保健食品良好生产规范的要求。保健食品注册申报资料项目要求（试行） （国食药监注2005第203号，2005年7月1日实施）保健食品样品试制和试验现场核查规定（试行） （国食药监注2005261号，2005年7月1日起正式实施）关于实施保健食品注册管理办法（试行）有关问题的通知 （国食药监注2005281号）关于进一步加强保健食品注册现场核查及试验检验工作有关问题的通知关于进一步加强保健食品注册有关工作的通知 （国食药监许201010

4、0号） 关于进一步规范保健食品原料管理的通知 （卫法监发200251号）保健（功能）食品通用标准（gb16740-1997）保健食品良好生产规范（gb17405-1998 ）食品添加剂使用卫生标准（gb2760）食品营养强化剂使用卫生标准（gb14880）一、生产工艺审评的一般原则一、生产工艺审评的一般原则一、生产工艺审评的一般原则一、生产工艺审评的一般原则一、生产工艺审评的一般原则二、各部分内容应符合相应的要求 （二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（

5、二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（二）生产工艺说明（三）相关研究资料关于两种剂型问题定义：一个产品含两种或两种以上剂型以及同一剂型分别成型符合下列条件的保健食品，可申请注册两种剂型 1、有足够的证据说明，目前的生产技术条件下，不能加工成一种剂型，或虽可加工成一种剂型，但影响产品保质期，保质期小于6个月的 2、单独的一种剂型，不具有一种保健功能的；若两种剂型分别具有某种保健功能，应作为两个产品申报与

6、审批 产品的最小包装应含有一日或一次服用量产品名称标明两种剂型 关于增补剂型问题 符合下列条件的增补剂型产品可免做毒理学安全性评价试验和功能学评价试验（提供原产品检验报告的复印件），但其检验与评价方法的指标和判断标准应符合现行的检验规定产品的配方原料、功效成分食用量应与原产品相同，生产工艺无质的变化并且产品的性状相同，如同为固体或同为液体 增补剂型的产品，原产品应为已注册的保健食品，或正在申报审评中。申请人应提供增补剂型的必要性和依据两个产品的申请人相同产品的原料与主要辅料相同涉及不同口味、不同颜色，在产品名称后注明口味或颜色 需提供特殊资料的剂型滴丸：申请人应提供本产品选用滴丸的科学依据及理

7、由 需提供特殊资料的剂型-缓释制剂产品的原料构成应为单体成分，其纯度为90以上申报单位应提供充分的证据说明缓释制剂的必要性（包括文献及试验依据）提交相关的安全性毒理学评价资料，保证普通制剂改为缓释剂产品的食用安全申报单位应提供按照中华人民共和国药典二部附录中的缓释控释制剂指导原则、释放度测定方法、药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则进行普通制剂和缓释制剂的释放度比较试验、人体生物利用度和生物等效性试验的试验报告不宜作为保健食品的剂型保健食品的根本属性是食品，应该通过消化道吸收。舌下吸收及喷雾吸收的剂型不能作为保健食品。 例如：舌下含片、气雾剂水丸：一般也不宜作为保健食品 建议批准 补

8、充资料后，建议批准 补充资料后，大会再审 建议不批准 咨询 违规建议批准 审评产品符合受理要求，且经技术审评未发现问题，判定为“建议批准” 补充资料后，建议批准（1）：修改说明书、标签；需要修改产品名称；配方依据不完善，需要补充提供产品配方依据；需要提供某些原料的品种或菌种鉴定报告的；对于安全性试验和功能性试验检验报告，在结果真实可信、结论基本符合要求的前提下，如果检验报告格式不规范，需要重新出具检验报告或补（重）做ames试验中的某项指标；补充资料后，建议批准（2）：需要对质量（企业）标准进行文字或格式上的修改；需要提供某些原料质量标准或来源证明；工艺基本合理，需要提供某个技术参数或需对工艺

9、个别部分作详细说明；卫生学或/和稳定性检验中需要补测非功效成分指标及污染物指标的；补充资料后，大会再审 配方需要进一步提供支持性试验和国内外文献资料或证明来说明配方的功能依据；缺乏原料的制备工艺或产品的生产工艺不清；企业标准缺项或其中的指标不适宜，需要重新提供者；申报资料中无功效成分指标或关键功效成分指标，需提供有关功效成分指标的检验结果。建议不批准（1）申报资料有关内容不一致，申报资料的真实性难以保证检测结果与配方不符，配方、生产工艺的真实性难以保证送审样品与申报资料不符，样品的真实性难以保证或样品质量不合格配方不合理或缺乏科学依据配方原料可能存在安全性问题产品的毒理、功能、卫生学、稳定性试

10、验结果显示产品不合格产品的毒理、功能、兴奋剂、卫生学、稳定性试验不符合程序规定建议不批准（2）产品剂型选择不合理，不适宜作为保健食品剂型生产工艺不合理样品检验报告表明，抽检的样品质量不符合质量标准的或试制现场不符合规定的保健食品审评委员会有三分之二以上的委员认为该产品不宜作为保健食品，同意“建议不批准” 咨询在审评中发现有新的技术问题或带有共性的技术或/和管理方面的问题，需要专家或管理人员共同认真研讨，并需要征求更多的专家和管理人员的意见后，再进行技术审评的违规 提供伪造试验数据以及其他弄虚作假的情况，判定为“违规”，该产品按照“建议不批准”处理。 对判定为“违规”的产品，将采取如下措施：将上

11、述弄虚作假的情况及时上报国家食品药品监督管理局有关监管部门调查处理。按有关规定进行处理。 工艺与配方内容不一致工艺与配方内容不一致 如：1、工艺图中有“鲜奶精”，工艺说明中有“白砂糖”，而配方中无上述辅料； 2、配方中无山梨酸钾，而生产工艺研究中增加了山梨酸钾； 3、囊皮配方注明含焦糖色、二氧化钛、胭脂红、亮蓝，与生产工艺流程图及工艺说明不符；补充资料与原申报资料多处不一致，如银杏叶提取工艺增加了石油醚补充资料与原申报资料多处不一致，如银杏叶提取工艺增加了石油醚萃取步骤。萃取步骤。提供的工艺资料不可信提供的工艺资料不可信 如：补充提供的生地黄、菊花、枸杞子提取工艺和参数基本一致，提取率均为10

12、:1，且都在30万级洁净区内提取等。现场核查与工艺不一致现场核查与工艺不一致 如：现场核查发现试制记录中未见原辅料过筛记录，未体现分步混合过程。与申报资料中生产工艺说明中第25步不符；现场核查记录的试剂单位gmp证书号和生产过程与申报资料相关内容不一致。自检报告结果不可信自检报告结果不可信 如：补充提供的同批号中试产品自检报告部分项目灰分、酸价、不饱和脂肪酸及维生素e检测结果与原申报资料自检报告检测结果不一致，而部分项目如蛋白质、氨基酸的检测值完全一致，资料的真实性难以保证。三批中试生产验证数据中表明中试放大比例与配方中原料不一致三批中试生产验证数据中表明中试放大比例与配方中原料不一致三批中试

13、生产验证数据中植物油、蜂蜡的投料量与配方比例不一致三批中试生产验证数据中植物油、蜂蜡的投料量与配方比例不一致三批中试生产验证数据中某批样品量明显少于送检样品量三批中试生产验证数据中某批样品量明显少于送检样品量u原料发酵工艺不属于传统生产工艺，食用安全性难以保证如：1 何首乌发酵不属于传统生产工艺，发酵后成分不清； 2 原料番茄红素采用三孢布拉霉菌发酵制成，且发酵液中添加了烟草水提物，食用安全性难以保证； 3 以蝙蝠蛾被毛孢菌丝体和发酵液为原料，发酵液成分不清。u工艺用辅料及加工助剂不符合规定使用品种不符合gb2760食品添加剂使用卫生标准或药典2005年二部规定，如壳聚糖酶、二氯甲烷、氯仿、丁

14、酮等。送审样品感官性状及检测结果与产品工艺投料不一致，如一种产品为深红色片，却无着色剂加入工艺；产品检出山梨酸，无山梨酸加入工艺。未提供品种使用级别或级别不符规定，如生产工艺及企业标准未注明硬脂酸镁的使用级别，使用医用酒精、工业酒精作为提取溶剂，浓缩磷脂使用二级品，氨基酸制备工艺使用试剂级盐酸。 保健食品工艺用辅料及加工助剂使用原则：使用品种质量要求应为食品添加剂规格，如无食品添加剂规格可采用药典（常用品种、无副作用）l产品剂型选择不合理 1 单一补充维生素c营养素补充剂制成软胶囊，维生素c为水溶性维生素，选择软胶囊作为剂型不合理； 2 1个阿胶制品，规格为30g/片，推荐日用量为6g，无法定

15、量服用； 3 维生素ad软胶囊剂型，0-1岁婴儿不宜服用。l提取工艺不合理 如：1 枸杞子提取物生产工艺中水煮醇沉后未取沉淀物，而取上清液，枸杞子提取工艺不合理；淫羊藿提取物采用70乙醇回流提取2小时、2小时、1.5小时，加水量分别为8、7、6倍，工艺不合理； 2 人参用70%乙醇提取后，去掉了具有申报功能的主要有效成分，仅食用其药渣水提物投料，工艺不合理； 3 生产工艺中用56%白酒提取枸杞子、灵芝、茯苓、山药等多糖成分，又不能说明生产工艺合理性 4 以灵芝为原料产品，功效成分为粗多糖，灵芝提取、纯化工艺为70%乙醇提取、95%乙醇醇沉。 5 提取方法名称与工艺步骤不一致，工艺流程图及工艺说

16、明中提取方法均为“渗漉法”，而工艺步骤实为乙醇静态浸渍法。l工艺参数不合理真空干燥温度110115，喷雾干燥时（未添加辅料）待干燥提取液相对密度为1.01.2（60测）。l压丸工艺不合理如：申报资料和答复意见中描述的胶囊内容物脱气工序、压丸定型相对湿度与现场核查不一致，且压丸定型相对湿度4565不符合软胶囊生产的常规要求；软胶囊生产工艺中无脱气工序，产品质量无法保证等。l灭菌与消毒工艺不合理 灭菌与消毒是两个不同的概念。应用物理或化学方法将所有微生物及其芽胞全部杀死的方法为灭菌法，公认的灭菌法有湿热灭菌、干热灭菌、滤过灭菌、辐射灭菌。以物理或化学方法杀灭物品中病原体微生物的方法称为消毒法，常用

17、消毒法有巴氏消毒、煮沸消毒等。存在的主要问题：原料及工艺过程 均未采取杀菌处理，产品质量无法保证。如1个产品将石斛粉、西洋参粉发酵虫草菌粉直接混合装胶囊，原料、半成品及成品均未杀菌；1个产品以山楂粉直接投料，工艺说明中述及混合料不合格再对山楂粉辐照杀菌，显然不可行。生产工艺中原料灵芝孢子粉未经灭菌，终产品也无灭菌措施，难以保证产品微生物指标合格。未能根据物料的特性选择适宜的灭菌方法，如以大豆色拉油，月见草油为原料的软胶囊制品釆用辐照灭菌，大蒜油软胶囊釆用干热灭菌（160、2h）。杀菌工艺技术参数不合理，如一口服液釆用水浴杀菌（8085、25min）；另一口服液58，15分钟杀菌。 釆用有毒气体

18、化学方法杀菌，如软胶囊釆用环氧乙烷与卤烃混合气体杀菌。l灭菌与消毒技术要点1 根据不同剂型、不同原料及成分的稳定性情况选择不同杀菌方式。釆用灭菌方法的，须提供该方法的理论依据或实验性文献依据；采用消毒方法的，须以生物性指标进行方法验证，考察其杀菌效果；对于产品原料成分不稳定、生产过程未釆用杀菌工艺的产品，必须提供产品加工全过程使微生物指标合格的质量保证措施。2 不得釆用环氧乙烷等有毒气体对产品灭菌，不得釆用甲醛进行车间空气消毒。l灭菌与消毒技术要点3 灭菌、消毒工艺的技术参数可参照常用杀菌条件，结合产品配料、剂型和试验结果综合确定。 附表 各种杀菌方式常用技术条件 适宜于热稳定性较差的保健饮品

19、，要求料液预先过滤除菌，结合ph防腐剂使用6265 30min,7590 15min巴氏消毒法主要用于生产器具煮沸,3060 min煮沸消毒法适宜于不耐高热产品常压,100 3060min流通蒸汽法不适于易被氧化功能性原料、乳粉、软胶囊及液体制剂辐照源,吸收剂量小于8gy辐照灭菌适宜于热不稳定液体制剂微孔滤膜孔径不得大于0.22um滤过灭菌适宜于热灌装（85）饮料137141 15 超高温瞬间灭菌灭菌温度高，多数物品不宜140至少3h,160至少2h干热灭菌湿热灭菌敏感物品不宜115.5 30min，121.5 20min，126.5 15min热压灭菌注意事项技术条件杀菌方式u动、植物原料提

20、取物 近年来，随着新理论、新材料、新方法在分离、纯化技术上的应用，从动、植物中提取有效成分的产业获得巨大的发展，越来越多的保健食品原料使用天然产物提取物，如大豆异黄酮、原花青素、人参皂苷、淫羊藿苷、番茄红素、蛋白多肽、真菌多糖、茶多酚、壳聚糖、氨基葡萄糖盐酸盐、葛根素、大蒜素、叶黄素以及多不饱和脂肪酸等。但由于天然产物提取物生产企业技术设备条件、工艺流程不一，产品质量参差不齐，给保健食品申报，产品安全性与工艺合理性的审查带来复杂性，主要存在的问题： u动、植物原料提取物1 未能提供详细的制备工艺（分离、纯化步骤及提取用溶剂、加工助剂）；2 外购提取物未能提供真实的制备工艺，如80%纯度茶多酚仅

21、以绿茶经水提、浓缩、干燥制得，95%纯度原花青素以葡萄籽醇提、浓缩、干燥简易工艺制得。3 未能提供提取物供货方有效的资质证明、质量标准及质量检验报告书。提示：保健食品研发阶段就必须针对原料提取物的生产厂家资质、质量状况进行调查，了解不同纯度提取物的工艺特点，如原花青素，一般溶剂萃取法50%70%，临界萃取法95%。选择供货单位并索取制备工艺、质量标准及检验报告书。u动、植物原料提取物 按照国家sfda保健食品审评中心要求，申报产品使用原料提取物须提供以下资料：1 企业自行生产的原料提取物，须提供该提取物主要生产工艺步骤，主要工艺参数，包括提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称及必要的设备名称

22、和质量控制指标，如提取率，含量指标等，同时提供本企业具有生产提取物能力的资质证明。2 企业使用外购提取物，须提供能够反映该提取物的主要成分及安全性控制指标的主要生产工艺步骤，工艺参数、提取率、提取所用的加工助剂名称。另须提供该提取物生产厂家的质量标准、出厂检验报告书、营业执照等；同时提供提取物的入库验收及质量控制措施等相关资料，如：入厂检验报告书或原料入厂验收（检验）规程等（企业标准中已列入的不需重复提供）。 u营养素补充剂的均匀性、稳定性 营养素补充剂生产工艺存在两个突出问题：一是产品中营养素均匀性，制剂中物料量相差几十倍甚至上百倍，如何确保混合均匀，尤其是确保维生素a、d、泛酸在产品中的均匀性。如一种营养素补充剂（9种维生素、3种矿物质），釆用原、辅料一次直接混合制粒工艺，均匀性难以保证；一种营养素补充剂包衣片，感官检查发现片芯中有明显的维生素b2的黄色斑点，说明混合工艺达不到均匀性要求。二是产品中营养成分稳定性，维生素a、e、c、b12及叶酸在加工过程，由于温度、光、水分活性、酸碱度、氧气共同作用会发生变化，必须严格控制加工的条件，如一种维生素c口服液，釆用90热水溶解，115 30in灭菌，缺乏理论和实验依据。 u营养素补充剂的均匀性、稳定性工艺研究要点：1、维生素原料，宜直接干混，避免生产过程降解。2、微量维生素