第十章 药物微粒分散制剂的理论基础 - 长春中医药大学s

1、第一章 药物微粒分散系的理论基础第一节 微粒分散系的种类药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multiple emulsion）、亚微乳剂（Submicronized emulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、微球剂（Microsphere）等。一、溶胶二、缔合胶体三、囊泡与脂质体囊泡（Vesicls）脂质体（liposomes）脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Small unilamellarvesi

2、cles，SUV）；中等单室脂质体(intermediate-sized unilamellar vesicles，IUV)；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)。 四、亚微乳与微乳（一）亚微乳1.亚微乳 乳剂中分散液滴大小在100nm1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronized emulson）。2.亚微乳的组成 由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。3.亚微乳的形成理论 （二）微乳1.微乳 乳剂中分散微粒大小介于50nm100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronized emulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。2.微乳的

3、组成 由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。3.微乳的形成机理 对其形成有以下几种观点：（1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。（2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。（3）Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。第二节 药物微粒分散系的性质一、药物微粒粒径大小与体内吸收分布二、微粒中药物的渗漏与释放（一）微粒中药物的渗漏1.影响药物

4、渗漏的因素（1）药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏；（2）极性较大的药物分子也不易通过双分子膜。（3）双分子膜的流动性；（4）Ca2+离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度；（5）在双分子膜中加入吐温-80时可显著地增加药物的渗漏速度；（6）磷脂分子上脂肪酸的不饱和度越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快；（7）血液中的高密度脂蛋白(HDL)、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度增加。2.微粒分散药物制剂中药物渗漏动力学药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。药物制剂在某时间t渗漏量为Qt，药物制剂完全没渗漏所包裹的量Q0，渗漏速度常数kR，其渗漏速

5、度方程为 ln(Q0-Qt)=-kR+lnQ0 (10-1) Qt=Q01-exp(-kRt) (10-2)由(10-1)式可知，以ln(Q0-Qt)对t作图成直线，由直线斜率可求得渗漏速度常数kR。这样由(10-2)式可以计算任意时间t的渗漏药物量Qt。（二）微粒中药物的释放机理微粒中药物释放取决于药物在微粒内所处的部位和微粒载体的性质。药物既有完全包封在微粒中的;也有被微粒表面吸附的；还有在浅表层和孔隙内的药物。不同部位的药物释放速度不同，如图。图10-1 药物在微粒中所处部位示意图1.药物在微粒上所处部位与药物释放之间的关系（1）微粒表面吸附的药物释放 药物从微粒中释放量随时间变化是递减

6、函数关系。（2）浅表层和孔隙内药物，释放时要受扩散控制，符合Higuchi方程式。（3）深层部位药物，亦是要通过扩散释放药物，因此也符合Higuchi方程式，即为： Q0-Qt=Q0-kt1/2 即微粒中药物含量随时间的开方而成比例地减少。2.乳剂中药物的释放当药物在油相中存在时，受扩散控制，其释放速度方程为： 式中，Qt任一时间t时药物释放量；r0油滴的半径；粒子(油滴)的密度；D扩散系数；C油滴表面与溶液间的药物浓度差。第三节 微粒分散系的稳定性一、微粒分散系的物理稳定性（一）热力学稳定性微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。根据热力学理论，体系的Gibbs自由能G是T，P

7、，ni，A，的函数。其微小变化为： dG=-SdT+Vdp+idni+dA (10-9)若在恒温、恒压和恒条件下，则 dG=idni+dA (10-10)当体系组成一定时，dn=0，则得 dG=dA (10-11)积分得： G=A (10-12)A是制备微粒分散系时体系表面积的改变值。（1）当为正值时，G则增大，具有表面过剩自由能。由最小能量原理可知，体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小，因此是热力学不稳定体系。 （2）当0时，是热力学稳定体系，故制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂或某些电解质离子)吸附在微粒表面上，使降低, 体系就具有一定

8、的稳定性。（3）当在乳剂中加入高级醇类，使0，就成为热力学上稳定的微乳剂。1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。（二）动力稳定性当微粒的半径大于1m后，微粒的平均位移只有0.656m/s，已不显著，在分散介质中受重力场作用而匀速运动，此时应按Stokes定律，其沉降或上浮的速度u以下式表示： 式中，a微粒的半径；g重力加速度；分散介质的粘度；和0微粒和分散介质的密度。（三）聚集稳定性二、DLVO理论（一）微粒间的相互作用微粒间存在的作用力一般有以下五种：（1）范德华引力或电磁引力；（2）静电斥力；（3）Born力-短距离斥力；（4）空间力-依赖于微粒

9、界面上的分子的几何形状和空间结构；（5）溶剂化力-这是由于邻近粒子间吸附的溶剂量改变而引起的作用力。以下主要讨论粒子间的吸引力和排斥力的计算。1.两个球形粒子间的引力-范德华引力对于两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H0比粒子半径a小得多，如图10-2，可近似得到两粒子间的引力势能： （10-14）式中，AHamaker常数，与粒子性质（如单位体积内的原子数、极化率等）有关，其数值在10-1910-20J之间。图10-2 微粒间引力（10-14）式只适用于近距离的球形粒子之间的吸引力，是在真空条件下推导得到的，并未考虑溶剂的影响。2.微粒间的排斥力Bockris提出新的双电层结构，如图1

10、0-11。= 2 4正常水 = 78.5本体水层扩散层 胶体颗粒（金属）图10-3 Bockris双电层结构图1.胶体颗粒表面(若系金属, 则=); 2. Stern层; 3. 内Helmholtz面(IHP);4. 外Helmholtz面(OHP), 亦系滑动面; 5. 溶剂化(或水化)阳离子;6. 特性吸附的阴离子; 7. 第一水层(=6); 8. 第二水层(=32)微粒间的静电斥力势能：若两球形粒子面之间距离为H，半径为a，两球形粒子面的最短距离为H0，其微粒子间的斥力势能VR为： (10-15)如果是低电势，式中，Z离子价数；e电荷单位；y0微粒表面电势；kB波兹曼常数；T热力学温度；

11、n0溶液中电解质浓度；离子氛半径的倒数；介电常数；NA阿佛加德罗常数。(10-17)式可以简化为： (10-16)这表明两球形微粒之间的相斥势能随y0和a的增加而升高，随H0增加以指数形式减少。（二）微粒间的势能曲线微粒间的势能为吸引势能与相斥势能之和，若令总势能为V，则 V = VA +VR (10-17)如果微粒均为球形，可将式（10-15）和（10-16）代入（10-17） （10-18）以V对H作图，得到图10-4，称为势能曲线。势能距离图10-4 总势能曲线图DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。三、空间稳定理

12、论在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，近年来又称为空间稳定性（steric stability）。（一）高分子化合物在微粒表面的吸附1.高分子溶液的特征（1）高分子溶液中高分子在固体表面上的吸附为多点吸附，不易解吸；（2）吸附达到平衡所需时间较长，这是因为微粒表面为多孔状，而且高分子在固/液界面上可以有许多构型。分子量越大，平衡时间越长；（3）高分子化合物的分子大小不一样，是多级的，其吸附与多组分吸附相似，吸附时会发生分级效应；（4）高分子溶液中的吸附，随温度升高而增加，与低分子溶液的吸附不同。2.高分子聚合物在固体微粒表面上

13、的吸附构型吸附高分子聚合物的构型分成六种形式，如图10-5。图10-5 吸附高分子的构型构型a（尾式吸附）高分子以一端吸附在固体微粒表面上，亦称尾式吸附，而其余部分都伸展到溶液中形成一端吸附。构型b（环状吸附）高分子链以二个或三个活性基团吸附在固体微粒表面上，则形成环状吸附。构型c（平面多点吸附）高分子的所有活性基都吸附在固体微粒表面，使整个分子平躺在上面，则形成平面多活性基吸附。构型d（球状吸附）当高分子聚合物分子量较大，或者它在溶剂中的溶解性较差时，高分子在溶液中往往是球形线团状，而线团状的分子仅以最小活性点吸附在固体微粒表面上形成球状吸附。分子保持在溶液中的形状。构型e（链节分布吸附）当

14、高分子在固体微粒表面吸附时，高分子链节的密度随距固体微粒表面距离而有一定分布。在固体微粒表面上链节密度最大，随着与固体微粒表面距离的增大而减少。构型f（多层吸附）当高分子在固体微粒表面吸附后，继续在吸附高分子上吸附，则形成多层吸附。实际上高分子化合物吸附比较复杂，而且往往以几种吸附构型的混合形式出现，主要为尾式、环式、卧式三种形式。（二）高分子化合物的稳定作用总的势能VT： VT= VA + VR + VS （10-19）式中，VA吸引势能，VR静电斥力势能，VS空间斥力势能。1.空间斥力势能VS空间斥力势能是由四部分组成。 （10-20）式中，熵效应；弹性效应；渗透效应；焓效应。2.吸附层的

15、吸引势能当二个粒子吸附高分子，具有厚度为的均匀吸附层时，它们之间的吸引势能为： （10-21）式中，A哈梅克常数；下标数字0、1、3分别表示溶剂、粒子、高分子。A130 粒子与溶剂被高分子分隔开时的哈梅克常数，Aeff 有效哈梅克常数。H粒子表面间距离；吸附高分子层的厚度。四、空缺稳定理论在微粒界面间的空间存在着自由高分子。微粒相互靠近时，具有一定扩散能力的高分子从微粒间的间隙中被挤走，致使在二个微粒间隙区域内只有溶剂分子，而没有高分子，称为空缺作用(Depletion)。在微粒之间存在斥力势能，称此为空缺稳定。微粒分散系物理稳定理论研究，目前根据稳定剂作用性质形成三种理论，其区别如表10-1。表10-1 微粒分散体系三种稳定理论DLVO理论空间稳定理论空缺稳定理论1.稳定剂性质电解质高分子化合物高分子化合物2.吸附性质正吸附正吸附负吸附3.稳定的本质热力学亚稳定热力学稳定热力学亚稳定4.微粒间相互作用长程范德华引力VA与扩散双电层静电斥力空间斥力势能VsVS=VSe +VSE +VSO +V长程范德华力VA空缺层重叠产生渗透吸附能及G增大的斥力势能五、微粒分散系的凝结动力学r22R1R当微粒分散系中微粒表面