药物化学 大环内酯类抗生素

1、http:/抗生素 （Antibiotics） 合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们合起来称为抗感染药。 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质，我们把他称为抗生素。1http:/四、大环内酯类抗生素 325Macrolide antibiotics分子中间有一个14元或16元组成的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷，对酸对碱不稳定，易被酶水解.红霉素2http:/螺旋霉素麦迪霉素红霉素通常指Erythromycin A组分B和C活性低、

2、毒性大，被视为杂质。 3http:/红霉素 erythromycin 3263位、5位有一个糖，9位有羰基，对酸不稳定，水溶液也比较差。把这个6位羟基和琥珀酸进行酯化，形成琥珀酸乙酯，琥珀酸的另一边与另一个乙醇形成酯，就是乙酰红霉素（可以口服），他的稳定性比红霉素要好。 4http:/红霉素在体内的变化 328 6位的羟基和12位的羟基与9位羰基形成一个脱水的缩酮结构（没有活性）。 红霉素他对酸不稳定，在体内易被胃酸破坏，口服生物利用度差。 5http:/Erythromycin结构结构OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119红霉内酯去氧氨基糖克拉定糖（红霉糖）123123er

3、ythromycin A是由红霉内酯（erythronolide）与去氧氨基糖（desosamine）和cladinose缩合而成的碱性苷。14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cladinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。6http:/Erythromycin理化性质理化性质白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性条件不易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性条件不稳定，易

4、发生分子内脱水环合稳定，易发生分子内脱水环合. .OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119螺旋酮 C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解红霉胺和红霉糖7http:/OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1. H+2. H2OOOHNOOHOOOOOOHOHOOOHNOOOOOHO+OOHOOH红霉胺克拉定糖螺旋酮脱水 ，水解 C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解8http:/Erythromycin结构改造结构改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1312561199http:/结构改造结构改造大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰

5、化增加对酸的稳定性增加对酸的稳定性增高血药浓度增高血药浓度延长作用时间延长作用时间降低毒性降低毒性 依托红霉素 328 琥乙红霉素 328erythromycin estolate erythromycin ethyl succinatev 酰基的引入，可能因空间障碍而阻止内酯环破裂；或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好的发挥抗菌作用10http:/(第一代第一代)成盐或酯类前药成盐或酯类前药与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用与乳糖

6、醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用将将5 5位的氨基糖位的氨基糖22氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服依托红霉素(红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐)红霉素碳酸乙酯琥乙红霉素(红霉素的琥珀酸乙酯)R= COCH2CH3C12H25SO3H.R= COOCH2CH3R= CO(CH2)2COOCH2CH3乳糖醛酸11http:/- - 西安利君制药有限公司无味红霉素，适于儿童服用无味红霉素，适于儿童服用12http:/Erythromycin结构改造（第二代）结构改造（第二代） 半合成衍生物时，考虑将这些官能团进行保护，提高稳定性

7、和抗菌活性 1. C-6羟基 2. C-8氢 3. C-9羰基OOHNOOHOOOOOOOHOHOH13http:/1.C-61.C-6羟基的改造羟基的改造将C-6位羟基改造成甲氧基克拉霉素Clarithromycin 330OOHNOOHOOOOOOOHOHOH-OCH3耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用1990年，日本大正制药株式会社开发成功的14http:/2. C-8氢的改造氢的改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOHF15http:/3. C-9位羰基的保护位羰基的保护OOHNOOHOOOOOOOHOHOHOOHNOOOOOHOOOOOO

8、HOHOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOH将C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羟基与羰基的缩合，增加稳定性，但体外抗菌活性较弱罗红霉素329 将C-9位肟羟基被取代可改变口服生物利用度，体内抗菌活性好，毒性低活性最好的一个衍生物16http:/罗红霉素、地红霉素罗红霉素、地红霉素 329稳定性好。抗菌作用强，比红霉素强6倍。毒性低。OOHNOO HOOOOOO HOHNOOOOOHNOOOOOHOOOOOOHOHOH还原肟得红霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反应，C9氨基C11羟基易和醛基反应形成噁嗪环，可增加口服吸收后的转运，在细胞中保存较高和长效的药物浓度，从而得到长效的地红霉

9、素Dirithromycin，只需每天给药一次。17http:/扩环：含扩环：含N N的的1515元环元环 330330OOHNOOHOOOOOOHOHOHNOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOHNOOHOOOOOOHOHOHN阿奇霉素Azithromycin330红霉素肟18http:/阿齐霉素Azithromycin 330由红霉素的9位羰基经过重排，还原以后得到的15元环的抗生素，这样修饰以后，抗菌谱比红霉素也扩大了。 19http:/螺旋霉素 325由三个组组成的混合物，也有人把他乙酰化，也叫乙酰螺旋霉素，临床上用得多的是乙酰螺旋霉素。 20http:/Erythromycin结构改造（第三代）结构改造（第三代）OOHNNNNOOOOOONO在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯，C-3位为酮