恶性胸膜间皮瘤的外科治疗

1、恶性胸膜间皮瘤-外科治疗的角色（综述）卢喜科天津市胸科医院(300051) 胸外科Malignant Pleural Mesothelioma: The Role of SurgeryLU Xi-keDepartment of Thoracic Surgery, Tianjin Chest Hospital, Tianjin, 300051, P.R.China【摘要】 目的：通过复习国内外文献探讨恶性胸膜间皮瘤的治疗选择并评估外科治疗的角色。方法：通过Medline和Pubmed输入关键词恶性胸膜间皮瘤，胸膜切除术/胸膜剥脱术，胸膜外肺切除术。自1990年1月1日至2009年6月1日共搜出2

2、699篇相关文献，排除重复或类似文献，最终选取具有代表性文献40篇。并总结分析按循证医学的理论列出证据水平和建议等级。结果：性胸膜间皮瘤单纯的放化疗或是单纯外科治疗均不能达到满意疗效，早期病例以手术为主的综合治疗能够带来有益处的生存。治疗MPM病人对于那些上皮型、局限型、纵隔淋巴结阴性者仍首选 EPP治疗并综合治疗，对不能忍受EPP手术的病人并能进行R0或R1切除的病人，应行P/D以手术并术中纵隔淋巴结切除术为主的综合治疗（证据水平2b，建议等级B）。姑息性（>R1）P/D手术在治疗MPM中具有有限的作用。结论：外科手术在治疗恶性胸膜间皮瘤中扮演重要角色。【关键词】恶性胸膜间皮瘤；外科治

3、疗；总数文献ABSTRACT OBJECTIVE: To review international literature and study the treatment of malignant pleural mesothelioma (MPM) and evaluate the role of surgery in treament of MPM. METHODS: To obtain information regarding MPM, a Medline and PubMed search was performed of reports published in Englishi b

4、etween January 1, 1990 and June 1, 2009 using the search term “malignant pleural mesothelioma” and “pleurectomy/decortication” and “pneumonectomy”. The search yield 2699 abstracts, depleting repeated or similar literature and selecting represtntative literature. The number of literature quoted was 4

5、0. According to Evidence Based Medicine the levels of evidence and recommendation grade was outlined. RESULTS: Chemotherapy and radiation and surgery as a single-modality therapy has not been overly successful in the treatment of MPM. Surgery combined multimodality therapy as mainstay treatment in p

6、atients with early state disease. The patient with epithelial histology, limited bulk disease, and who are mediastinal node negative will benefit from EPP and combined chemotherapy and radiation. P/D with mediastinal node resection was performed in patients who cannot tolerate EPP and in whom an R0

7、or R1 resection can be delivered (level of evidence 2b; recommendation grade B). Palliative (>R1) P/D has a limited role in the management of MPM. CONCLUSION: Surgery was one of the important role in treatment of MPM.KEYWORDS malignant pleural mesothelioma (MPM); Surgery; review literature恶性胸膜间皮瘤

8、（Malignant Pleural Mesothelioma MPM）是一种极少见的，但恶性程度极高的胸膜肿瘤。并且没有标准的治疗方式。如果不做任何治疗，它的自然生存率很低，中数生存期仅4-12个月1-4。不像其他胸部恶性肿瘤，MPM经常侵袭局部区域的重要器官，比如肺、心脏、大血管和食管等，而远处转移则较少。因此，早期诊断和外科治疗是至关重要的5,6。外科手术切除是主要的治疗方式，其治疗原则是：广泛的切除所有的肿瘤组织并附加局部和全身治疗。Computed tomography CT一般情况下是首要的诊断和评价依据，也是外科评价能否手术的重要依据(例如弥漫性肿瘤侵犯胸壁、纵隔、重要脏器、横膈

9、或远处转移)7。Magnetic Resonance Imaging MRI可以补充CT更明确诊断侵袭范围7-9。最近，Flourodeoxyglucose Positron Emission Tomography(PET-FDG)的出现能更准确的评价MPM，其敏感性、特异性、准确性对比CT分别为97%、80%、94% vs 83%、80%、82%10。PET能帮助我们了解疾病的生物学特性、侵袭程度，进而判断预后。在研究中我们发现高FDG者预后不良11。根据这个判断来决定是否手术治疗。最新的核聚变PET-CT根据代谢程度判断详细的解剖部位更好于PET。尽管已提到以上检查方式，但仍有病人需要外科

10、手术来分期以证实N2的存在。Vide-assisted thoracoscopic surgery (VATS)已成为取得病理诊断的金标准，并进行准确的分期12。除了分期外，年龄、手术方式、病例类型都对预后有影响13。胸痛、体重丢失、高血小板计数(>400K)、贫血、高白细胞症、高乳酸脱氢酶(>500IU/L)预示预后不良14。目前没有一个有关肿瘤的特殊标记物指导预后或治疗的共识。希望在不远的将来能找出鉴定MPM的特殊基因或标记物来预测其生物学特性及转移机会，帮助我们治疗并延长病人的生存期。1.治疗MPM的治疗方式包括化疗、放疗、外科治疗或综合性治疗，但目前国际上还没有一个被广泛接

11、受的标准的治疗方式。单一的治疗方式效果不佳，单纯的支持治疗中位生存期低于6个月15,16。由于这种疾病的发病率较低病例数较少，临床上多为非随机性和非前瞻性的研究，一般的研究资料也均为回顾性分析或小样本实验，观察时间少于10年。因此，其认识稍显不足。另外，由于MPM没有公认的标准的临床分期，许多研究观察结果大相径庭，不能充分的推广。同时由于本疾病分期的逐渐演变，因此得到一个稳固的结论非常困难。1.1.单一的治疗方式1.1.1.化疗到目前为止单纯化疗治疗不管是单一用药或联合用药，其中位生存期不会超过7个月14。但是，新药的发现特别是吉西他滨和培美曲塞联合铂类能有效地改善病人的生存率。在一个来自美国

12、西南肿瘤协作组的II期实验（SWOG 9810）中Kalmadi报告吉西他滨联合顺铂对MPM的有效率为12%，总的中数生存期为10个月17。培美曲塞是一种新的多靶向抗叶酸药物，它可以阻止DNA的合成。在联合铂类化疗的两个I期试验中部分缓解率(PR)分别为32%和45%18-20。这个令人鼓舞的结果促使Vogelzang21进行了一个III期临床试验来决定联合培美曲塞与顺铂治疗MPM是否好于单纯顺铂用药。在这个国际多中心随机试验中，456例未接受手术切除的MPM病人联合应用培美曲塞和顺铂或单纯应用顺铂治疗。联合治疗组较单一用药组有意义的改善病人的无瘤期和生存期（5.7m vs 3.9m p= 0

13、.001和 12.1m vs 9.3m p = 0.02）。这个2.8个月的生存改善相当于改善危险率0.77，相反，有意义的相关死亡危险减少23%。因此，联合用药是目前对有病理结果的进展期MPM的常规用药，联合顺铂与培美曲塞是目前初治MPM的标准方案。（证据水平1a）。1.1.2.放疗事实上单纯放疗治疗MPM的疗效很难评价，因为放疗往往作为综合治疗的一部分联合化疗或手术治疗。由于本病对放疗的不敏感，常常需要大剂量大面积照射，所以其使用上受到一定限制。然而，放疗也确实可以减轻肿瘤侵袭的一些症状22。放疗也可以有效的防止活检通道处的肿瘤种植。Boutin23一个随机试验对比那些局部受侵或种植的肿瘤

14、进行局部放疗和未接受放疗的病人。结果为放疗者未发现通道处肿瘤种植，而未接受放疗者40%发生肿瘤的通道种植。所以，这个报告的结果支持对于预防活检通道或引流管口的肿瘤种植进行早期局部放疗（证据水平1b）。1.2.外科治疗和放疗化疗一样，单纯外科治疗MPM没有十分成功的例子。而且，仅有20-30%的病人在病情发现时能接受手术治疗，而在这些病人中又有20%在手术时发现不能完全切除。因为MPM主要是一种局部区域性肿瘤，所以外科重点也就在于局部治疗。目前外科手术主要分为根治性外科切除（胸膜外肺切除术extrapleural penumonectomy EPP）、单纯肿瘤切除（胸膜切除术/胸膜剥脱术pleu

15、rectomy/decortication P/D）和姑息减症治疗（胸腔引流和胸膜固定术drainage effusion and pleurodesis）。外科治疗MPM象其他治疗癌症一样，对R0或接近R0手术的病人是有益处的。几个实验表明R0根治手术后的生存率好于那些接受姑息手术者，这个原则对于外科治疗MPM是非常重要的。虽然保守的单纯胸膜剥脱手术给病人带来较轻的呼吸困难和较好的短期生存质量时，但没有证据表明它有更好的生存期。根治性的胸膜肺切除（包括膈、纵隔、心包的脏壁层胸膜切除）可以做到减少肿瘤负荷，并有可能增加R0病人的生存期。但证据也并不充分。EPP是指完全切除同侧胸腔内的胸膜、肺、

16、膈及心包，但早年间由于其死亡率较高30%而受到一定的限制24。而相对于P/D由于只切除肉眼所见肿瘤不切除肺、膈肌与心包，其死亡率较低（1.5-5%），因而被大多数外科医生所接受25。然而，最近20年来随着外科技术，麻醉技术和围手术期的管理的改进，在较大的医疗中心EPP的死亡率已降低为4%26 。尽管理论上根治性外科切除具有一定的优势，但一个多中心肺癌研究小组（Lung Cancer Study Group LCSG）27研究结果并不认为根治性外科切除在病人生存率上优于保守的外科切除。1985-1988年LCSG共纳入有病理结果的MPM病人83例，仅有20例适合EPP手术，其余病例为P/D手术或

17、保守治疗。EPP术后死率15%，虽然EPP可以有意义的延长病人的无瘤期生存，但3组病人的总生存期并无差异。在这些实验中由于病人是有选择性的手术，所以其结论具有一定的局限性（证据水平2b）。1.3.综合治疗由于对单一方案治疗MPM效果的失望，人们取得的共识是外科最好联合辅助的化疗、放疗或联合放化疗。在所有治疗中，EPP联合放化疗被公认为能延长病人的无瘤期生存，并能最大限度的减少肿瘤细胞的残存。1.3.1.EPP联合辅助治疗的证据一个最大组的有关EPP加用辅助治疗的经验来自Brigham and Womens Hospital and Dana Farber Cancer Institute (B

18、WH/DFCI)。在Sugarbaker28这组回顾性分析报道中，183例病人，总的中位生存期为19个月，2、5年生存率分别为38%和15%。进一步分层分析，31例病人（约15%）为上皮型且手术切缘无肿瘤残余及淋巴结阴性，其中位生存期为51个月，2、5年生存率分别为68%和46%。与生存率有关者为肿瘤的分期。同样在另一个单中心的II期临床试验中（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center MSKCC），Rusch29报道了62例EPP加用辅助半胸照射（54Gy），其中位生存期为17个月，3年生存率27%。相对于Sugarbaker早期病例中位生存期51个月，本

19、组的早期病例（stage I and II）为33.8个月。许多因素可以解释两者的不同，Sugarbaker采用的是联合放化疗的三联治疗，而Rusch采用的是手术+放疗的俩联治疗。另外两组的不同的分期标准也影响了生存期的计算。两组实验均支持早期病例行EPP+辅助治疗（证据水平2b）。但是否EPP好于P/D效果仍然没有得到证实，因为没有可控制的临床试验，所以得到一个准确的结论是非常困难的。作为上述观点的支持者，Maziak30在他的一个外科治疗MPM荟萃资料中发现，仅有Pass31一组前瞻性研究结果显示两种术式的不同生存期，EPP（9.4月）和P/D（14.5月）(P=0.012)。但是，这组资

20、料中的手术方式是经过预先选择的，其结论并不具有很强的说服力。目前没有一个随机对比研究认为EPP治疗效果好于P/D。因此，我们并不能确定哪一种治疗方式更好。1.3.2.P/D联合辅助治疗的证据许多病人不能忍受肿瘤的局部侵犯甚过忍受肿瘤的转移，因此，切除局部肿瘤减少肿瘤的负荷对于术后生存和改善生活质量更重要。肿瘤缩减术外科通常是没有疗效的，但它可以控制局部肿瘤的增加，减轻症状的发生。选择手术方式EPP或P/D有以下几个因素：一是手术死亡率，再有是肿瘤的侵犯范围是否有重要脏器的侵犯。三是病人本身的因素如心肺功能不全或多脏器病变不适宜较大的EPP手术，对于这部分病人P/D提供一个很好的治疗选择。然而，

21、目前的问题是是否P/D手术比非手术治疗更能延长病人的生存，仍没有一个前瞻性随机对照试验。大部分回顾性分析都显示进行过手术（P/D or EPP）的病人生存期均好于好与非手术治疗，但这些研究却都存在一个选择性偏差，也就是选择手术病人均为早起病变。作为减瘤手术P/D有着较高的局部复发率，与EPP经验相似，许多研究机构联合多种治疗方式与P/D来防治肿瘤复发。研究的主要内容是P/D术后的局部或全身辅助化疗。有关P/D术后胸膜腔内化疗纽约的MSKCC在这方面做了大量的工作，在一个II期试验中，Rush32报告了27例有病例的MPM病人P/D术后经过胸管行胸膜腔内注药顺铂和丝裂霉素。随后，系统两药联合化疗

22、3-5周。中数无瘤期13.6个月，2年生存率40%（中数生存期18.3个月）。在这个试验中总的生存率好于那些单独用支持疗法的病人，也不亚于那些联合治疗的病人。与EPP经验相同，病理为上皮型者其预后好于非上皮型者。从这个实验得出一个谨慎的结论（可行性非随机试验）是：选择那些上皮型和R0病人进行P/D手术治疗，而P/D能提供病人一个可耐受辅助化疗的选择（证据水平2b）。而且值得一提的是进一步的试验应着重强调多中心、多学科的III其临床试验。Gupta33一个大组的试验资料显示应用P/D术后放疗能改善病人的预后。在这个报告中1974-2003共123例病人进行P/D手术，术后半胸外部照射42.4GY

23、光电子混合束照射技术，减少肺部损伤。54例病人进行了术中切缘的近距离照射，这组病人中数生存期13.5个月，2年生存率23%。再多因素分析中使用植入管疗法对总的生存期并没有明显效果。尽管使用这种加强的治疗，67%的病人仍有复发。虽然这种低剂量的光电子照射可能减少了肺照射，但它也影响了局部控制并减少了病人的生存期。因此，作者认为P/D术后应用放射治疗来消灭切缘肿瘤其效果并不理想，更多的最大限度的切除肿瘤是必要的 (证据水平2b)。其他的几个报告也显示P/D术后加用放疗的中位生存期为10-18个月。美国加州旧金山大学医院同样进行了一项恶性弥漫性胸膜间皮瘤的P/D术中加用胸腔内照射（Intraoper

24、ative radiotherapy IORT），术后外部照射加用或不加用化疗的研究。1995-2000年共32例病人入组，26例成功进行了根治性P/D手术，24例接受IORT，中数放疗量15GY。14例接受三维适型放疗，10例接受Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT)。外部放疗中位数剂量41.4GY。一些病人给予铂类化疗。总的中位生存期18.1个月，2年生存率32%。P/D加用放疗或化疗可以提供给那些不能行EPP手术的患者一个很好的选择34。然而，IORT也面临一些挑战，诸如不能充足的有效地平面照射（如叶间组织、心包、横膈和纵隔胸膜）并且不能广泛应用。

25、而且，是否P/D+IORT可以进行有效地局部控制并不十分清楚。此外，和其他研究一样，大剂量的外部照射特别是非3D照射或IMRT均伴有高毒性。也有人在研究P/D术中应用光动力治疗，Pass在一个III期临床试验中有63例病人进行术中PDT治疗或加用术后免疫化疗，其中48例符合术中进组标准，23例行P/D，其余行EPP，中位生存期14.4个月，相对未手术者7.7个月。虽然这种试验性研究作为术后辅助治疗是有帮助的，但这个III期临床试验并未显示P/D+光动力治疗在无瘤期（8.5 vs 7.7个月）和中位生存期（14.4 vs 14.1个月）方面的优势。但一个趋势是不管有否光动力治疗P/D比EPP有较

26、长的生存期（22 vs 11个月，p=0.07）（证据水平2b）35,36。1.3.3.EPP及新辅助化疗的证据目前但对III期NSCLC的术前新辅助治疗已成为标准治疗方式。最新的化疗进展引导人们进行研究MPM的EPP术前诱导化疗。在MSKCC的一个II期临床试验中涉及进展期病人首先经过诱导治疗，应用吉西他滨和顺铂3-5周后行EPP手术，然后辅助54GY放疗4-6周。这组病人不仅能耐受药量，并且有很好的切除率88%，而以往病人的手术切除率75-80%。尽管有人担心化疗可导致病变部位纤维化，使切除更加困难，但其死亡率并没有增加37。同样，Swiss也报告一组20例人诱导化疗（吉西他滨+顺铂）后行

27、EPP加用或不加用术后辅助放疗的病人。无手术死亡，中位生存期23个月。令人关注的是相比他们自己的经验EPP术后辅助化疗的中位生存期仅13个月38。最近一个多中心前瞻性随机对照试验正在United Kingdom进行比较诱导化疗（培美曲塞+顺铂）+EPP手术和单纯诱导化疗（同药）两种治疗方式39。我们等待着这个实验结果。但初步结果显示是新辅助化疗有希望的并能延长生存期。2.讨论在有经验的外科中心，EPP的死亡率已降至3.8-5%，P/D术后死亡率为1.5-5%。对于这样一个少见病来说已经是巨大的进步。因此，手术死亡率本身不应成为根治性EPP手术的障碍。理论上EPP能提供早期病例最完全的肿瘤切除，

28、而对于进展期病例可能会更合适，因为相对于那些侵袭肺组织的疾病P/D并不能完全切除肿瘤，而EPP全肺切除术后允许半侧胸腔全量照射，并不象P/D术后顾忌肺组织的放疗后纤维化而减少放疗量。因此，EPP可以有很长的无瘤期。然而事实上并非如此，即使对于进展期病例也没有证据表明EPP比P/D有更好的生存期，特别是对于非上皮型和 N2病人EPP并不能给病人带来益处40。最新的一项研究来自于美国MSKCC领导一个多中心研究报告41，这项研究 包括3个不同中心的663例病人，总的中数生存期为14个月，P/D(278例)术后中数生存期稍好于EPP(385l例)(16月 vs 12月)。其结论是P/D手术能提供给病

29、人更好的生存期。但值得注意的是在这组病人中，P/D手术的病人较EPP者早期病例较多（35% vs 25%）。这些手术选择的偏差很难得出准确的结论。但与此同时，同样来自于美国Mayo医学中心的报告却有不一样的结论42，73例MPM病人行EPP手术，中数生存期为16个月，1、2、3年的术后生存率分别为61%、25%和14%。而相对的34例次全胸膜切除术的中数生存期仅为11个月。同时作者也承认EPP手术有更高的术后并发症的发生率，故手术选择上并不是随机性。目前还没有真正的两种术式的前瞻性随机对照研究，外科疗效的证据主要是来自那些没有对照资料的经过选择的手术病人，不过现在已有肿瘤中心正在进行这项研究。

30、目前一个由美国和欧洲联合的多中心的包括胸外科医师、化疗医师和放射治疗医师组成的具有充足的病人数量的研究正在进行，将可以回答这个问题43。最近在MPM的化疗方面出现了一些令人鼓舞的现象，象前面提到的培美曲塞/顺铂对于那些不能手术的病例有正面反应。前面提到，一个关于EPP术前新辅助用药培美曲塞/顺铂的临床试验正在进行中。最有可能性的是病人手术倾向于较小的损伤即P/D手术，但主要是指R0病人。关于选择治疗MPM的方式仍需继续仔细研究及临床试验。基于这个原因，通常治疗病人依据医师个人经验或惯例进行。迄今的证据显示那些上皮型、局限型、纵隔淋巴结阴性者，EPP联合系统的化疗和术后放疗能提高局部控制并有可能

31、治愈。随着分子判定和基因参数的出现，可根据不同肿瘤的内在的生物学特性帮助我们选择性切除。那些长期生存的患者很少是因为没有肺切除而受益的，况且肺切除的技术正在不断完善。在此期间公认的治疗指导建议是对不能EPP者应行根治性P/D及术中纵隔淋巴结切除并综合治疗，而且R0或R1者可治愈。姑息（>R1）P/D也但当一定的角色。3.总结治疗MPM病人对于那些上皮型、局限型、纵隔淋巴结阴性者仍首选 EPP治疗并综合治疗，对不能忍受EPP手术的病人并能进行R0或R1切除的病人，应行P/D以手术并术中纵隔淋巴结切除术为主的综合治疗（证据水平2b，建议等级B）。姑息性（>R1）P/D手术在治疗MPM中

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