生化第九章核苷酸代谢

1、 核苷酸的功能核苷酸的功能1 1、核酸合成的原料（、核酸合成的原料（最主要最主要）2 2、体内能量的利用形式：、体内能量的利用形式： ATPATP是细胞的主要能量形式；是细胞的主要能量形式；GTPGTP也可提供能量也可提供能量3 3、参与代谢和生理调节：、参与代谢和生理调节： ATP/ADP/AMP, ATP/ADP/AMP, 第二信使第二信使cAMPcAMP、cGMPcGMP4 4、组成辅酶：如、组成辅酶：如腺苷酸腺苷酸CoA/FAD/NADCoA/FAD/NAD+ +/NADP/NADP+ +5 5、活化中间代谢产物：、活化中间代谢产物：UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖糖原合成糖原合成 CDP

2、-CDP-二脂酰甘油二脂酰甘油磷脂合成磷脂合成 第一节第一节 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核核酸酸酶酶的的分分类类作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖(脱氧核糖脱氧核糖)核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸第二节第二节 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解一、嘌呤的分解一、嘌呤的分解人体内嘌呤分解代谢特

3、点人体内嘌呤分解代谢特点: :1 1、氧化降解，环不打破、氧化降解，环不打破; ;2 2、最终产物、最终产物: :尿酸尿酸; ;3 3、嘌呤代谢障碍、嘌呤代谢障碍: : 痛风症痛风症嘌呤代谢的终产物嘌呤代谢的终产物尿酸尿酸灵长类灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫海鞘类、昆虫尿囊素尿囊素哺乳动物（灵长类除外）、腹足类哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸尿囊酸硬骨鱼硬骨鱼尿素尿素大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类氨氨甲壳类、咸水瓣鳃类甲壳类、咸水瓣鳃类别嘌呤醇结构与次黄嘌呤相似,对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用,可用于治疗痛风症二、嘧啶的

4、分解二、嘧啶的分解嘧啶分解代谢特点嘧啶分解代谢特点1 1、还原降解，环被打破、还原降解，环被打破2 2、终产物、终产物: NH: NH3 3 、COCO2 2 、-丙氨酸、丙氨酸、 -氨基异丁酸氨基异丁酸第三节第三节 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成一、核苷酸生物合成的基本途径一、核苷酸生物合成的基本途径(1) (1) 从头合成途径主要是从头合成途径主要是肝组织肝组织(2) (2) 补救途径补救途径脑、骨髓脑、骨髓等等二、嘌呤核苷酸的从头合成二、嘌呤核苷酸的从头合成甲甲 酸酸天冬氨天冬氨 酸酸甲甲 酸酸甘甘 氨氨 酸酸谷谷 氨氨 酰酰 胺胺 嘌呤环上原子的来源嘌呤环上原子的来源原料：原料： A

5、sp、Gln、 Gly、甲酸、甲酸、CO2 特点：特点： 嘌呤核苷酸的合成结果直接形成嘌呤核苷酸的合成结果直接形成IMP； IMP合成从合成从5 -P-核糖核糖开始的，在开始的，在ATP参与参与下先形成下先形成PRPP； 嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPP的的C1上逐渐加上逐渐加上去的（由上去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、甲酸、CO2 提供提供N和和C）。）。 5核糖焦磷酸5磷酸核糖胺甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸5氨基咪唑核苷酸5氨基，4羧基咪唑核苷酸5氨基，4（N-琥珀基）甲酰基咪唑核苷酸5甲酰氨基，4氨甲酰基咪唑核苷酸5氨基，4氨甲酰基咪唑核苷酸IMP

6、1 1、IMPIMP的合成的合成5-5-磷酸核糖磷酸核糖 5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 5- 5- 磷酸核糖胺磷酸核糖胺 （PRPPPRPP） （PRAPRA）甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸 （GARGAR）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGARFGAR）谷氨酰胺谷氨酰胺甘氨酸、甘氨酸、ATPATPN N1010- -甲酰基四氢叶酸甲酰基四氢叶酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸甲酰甘氨眯核苷酸甲酰甘氨眯核苷酸 （FGAMFGAM）ATPATP、MgMg2+2+磷酸戊糖途径代谢产物磷酸戊糖途径代谢产物磷酸核糖焦磷酸激酶磷酸核糖焦磷酸激酶同时也是嘧啶同时也是嘧啶/色氨酸色氨酸/组氨酸合成

7、前体组氨酸合成前体磷酸核糖焦磷酸酰氨转移磷酸核糖焦磷酸酰氨转移酶酶 限速酶限速酶甘氨酰胺核苷酸合成酶甘氨酰胺核苷酸合成酶可获得多个原子可获得多个原子GARGAR甲酰转移酶甲酰转移酶ATP AMP5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸 （AIRAIR）5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧基核苷酸羧基核苷酸 （CAIRCAIR）脱水、脱水、 ATPATP环化环化COCO2 2甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAMFGAM）5-5-氨基咪唑核苷羧化酶氨基咪唑核苷羧化酶5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧基核苷酸羧基核苷酸 （CAIRCAIR）5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核

8、苷酸 （AICARAICAR）5-5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸 （FAICARFAICAR）次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMPIMP）天冬氨酸天冬氨酸 ATPATP延胡索酸延胡索酸 N10N10甲酰甲酰基基FH4FH4脱水脱水环化环化1111不同于不同于不需要不需要ATP2 2、AMPAMP和和GMPGMP的合成的合成NHCHNCCCNCHNR-5-PONHCHNCCCNCHNR-5-PNHHOOCCH2CHCOOHNCHNCCCNCHNR-5-PNH2NHCNHCCCNCHNR-5-POONHCNCCCNCHNR-5-POH2N天冬氨酸天冬氨酸，MgMg

9、2+2+，GTPGTP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸 合成酶合成酶延胡索酸延胡索酸腺苷酸代琥珀腺苷酸代琥珀 酸裂解酶酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPIMPIMPIMP脱氢酶脱氢酶NAD+H2ONADH+H+XMPGMP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺 Mg2+,ATP Mg2+,ATP谷氨酸谷氨酸GMP二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成N3C2N1C6C5C4天冬氨酸天冬氨酸=o=o嘧啶环上原子的来源嘧啶环上原子的来源NH3CO2原料原料： 氨、氨、COCO2 2、天冬氨酸、天冬氨酸特点特点： 与嘌呤核苷酸的合成不同，先利用小分与嘌呤核苷酸的合成不同，先利用小分子化合物形成子化合物形

10、成嘧啶环嘧啶环，再与核糖磷酸（，再与核糖磷酸（PRPPPRPP）结合形成结合形成UMPUMP，其关键的中产物是，其关键的中产物是乳清酸乳清酸。其。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。 COCO2 2+ +谷氨酰胺谷氨酰胺+2ATP+2ATP氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰转移酶氨甲酰转移酶PiPi氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸合成酶合成酶II乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸 乳清酸乳清酸 二氢乳清酸二氢乳清酸二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶H H2 2O O脱氢酶脱氢酶乳清苷酸焦磷酸化酶乳清苷酸焦磷酸化酶 尿嘧啶核苷酸（尿嘧啶核苷酸（UMPUMP）脱羧酶脱

11、羧酶COCO2 2OMPPRPPPRPPUMPUDP dUDPUTP dUMPCTP TMP核苷核苷二磷酸还原酶二磷酸还原酶TMPTMP合成酶合成酶 甲基化甲基化ATPATPATPGlnMg+CTPCTP合成酶合成酶磷酸磷酸激酶激酶dCMP 脱氨基脱氨基细菌中UTP可直接与 NH3作用,动物需由Gln提供氨基UMP UDP UTP尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATP ADPATP ADP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶CTPCTP CTP 合合 成成 酶酶谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺ADP+Pi ATPADP+Pi ATPl 胞苷酸的生物合成胞苷酸的生物合成UMP UDP UTP ATP ADP ATP

12、 ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (细菌体内细菌体内) 在动物体内在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP + 谷氨酰胺谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸谷氨酸+ADP+Pi CTP合成酶合成酶Mg2+尿嘧啶核苷酸激酶尿嘧啶核苷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶合成酶（四）核苷酸转化成核苷三磷酸（四）核苷酸转化成核苷三磷酸（d）NMP + ATP （d）NDP +ADP（d）NDP + ATP （d）NTP + ADP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷单磷酸激酶

13、对核苷单磷酸激酶对碱基碱基专一，对戊糖无特殊要求专一，对戊糖无特殊要求核苷二磷酸激酶对核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖碱基、戊糖均无特殊要求均无特殊要求( (五五) )脱氧脱氧( (核糖核糖) )核苷酸的合成核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。通常，核糖核苷酸是在而成。通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸核苷二磷酸的水的水平上被还原的。平上被还原的。NADP+NADPH+H+硫氧还蛋硫氧还蛋白还原酶白还原酶FAD核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶（B12）ATP 、M

14、g2+硫氧还蛋白硫氧还蛋白（还原型）（还原型）SHSH硫氧还蛋白硫氧还蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2BOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2BOHH+ H2O脱氧核糖核苷二磷酸脱氧核糖核苷二磷酸 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H+SerNADP+Gly N5,N10 CH2-FH4 FH2二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶SerSer羟甲基羟甲基转移酶转移酶ONHNOdR-PCH3ONHN OdR-PdUMPdTMPl 胸腺嘧啶脱氧核苷酸（胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）的合成）的合成l dUDP + H2O dUMP + Pil l dCMP + H

15、2O dUMP + Pil l 胸腺嘧啶核苷酸合酶l dUMP dTMPl l N5,10亚甲基四氢叶酸 二氢叶酸酯酶脱氨酶甲基化甲基化（七）核苷酸从头合成的调节（七）核苷酸从头合成的调节 5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺IMPAMPGMPCO2 +ATP + Gln嘧啶核苷酸生物合成的调节氨甲酰磷酸Asp氨甲酰天冬氨酸 UMP UTP CTP（八）核苷酸从头合成的抗代谢物（八）核苷酸从头合成的抗代谢物 抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮

16、抗，以减少正常代谢物参加正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。反应的机会，从而影响正常代谢。 核苷酸从头合成的抗代谢物以核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制竞争性抑制或或“以假乱真以假乱真”方式干扰或方式干扰或 阻断核苷酸的合阻断核苷酸的合成代谢成代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。因此具有抗肿瘤作用。1.1.嘌呤类似物嘌呤类似物 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)(6MP)、6-6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 其中其中, 6MP, 6MP临床应用较多。其化学结构与临床应用较多。其化

17、学结构与次黄嘌呤次黄嘌呤相相似似, ,并可在体内转变成并可在体内转变成6MP6MP核苷酸，因而可抑制核苷酸，因而可抑制IMPIMP转变转变为为AMPAMP及及GMPGMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤- -鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶(HGPRT)(HGPRT)而阻止了补救合成途径；还可而阻止了补救合成途径；还可反馈抑制反馈抑制PRPPPRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。酰基转移酶而阻断从头合成途径。NNNNHHHSHNNNNHHHO次黄嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤2.2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、重氮杂丝氨

18、酸、6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似其结构与谷氨酰胺相似, ,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。酸合成中的作用而抑制其合成。Gln H2N-CO-CH2-CH2-CHNH2COOH重氮丝氨酸重氮丝氨酸 N-=N+=CH-CO-O-CH2-CHNH2-COOH天冬氨酸类似物天冬氨酸类似物羽田杀菌素羽田杀菌素，能强烈抑制，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH3.叶酸类似物叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX) 竞争性抑制竞争性抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的单位的C2、8得不到供应而抑制其合成。得不到供应而抑制其合成。4.嘧啶类似物嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5.核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷、环胞苷阿糖胞