朱益民病例对照研究

1、朱朱 益益 民民浙江大学医学院浙江大学医学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系 病例对照研究病例对照研究case-control study 流行病学研究基本方法流行病学研究基本方法 某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件的病因？的病因？ 问问 题题 以目标人群中患有某种疾病的人以目标人群中患有某种疾病的人( (病例组）和未病例组）和未患该病或正常人（对照组）为研究对象，调查过去患该病或正常人（对照组）为研究对象，调查过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴

2、露暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴露史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关联程度的大小。联程度的大小。一、病例对照研究原理一、病例对照研究原理 对照组abcd是否患病是否患病 过过 去去A/(a+b)c/(c+d)暴露率暴露率人数人数暴露状况暴露状况现现 在在病例组病例组病例对照研究模式图病例对照研究模式图病例对照研究的特点病例对照研究的特点u 属于观察性研究方法属于观察性研究方法u 回顾性研究回顾性研究u 从果到因研究从果到因研究二、病例对照研究的设计二、病例对照研究的设计1. 1. 明确研究目的，提出假设明确研究目的，提出假设 病

3、例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。 通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设- -选题。选题。 检验性病例对照研究：检验性病例对照研究： 吸烟与肺癌？农药接触与乳腺癌？吸烟与肺癌？农药接触与乳腺癌？ 验证性病例对照研究：无假设型，筛选验证性病例对照研究：无假设型，筛选 青年女性阴道腺癌研究；青年女性阴道腺癌研究； 肥胖相关的遗传易感性研究（全基因组）肥胖相关的遗传易感性研究（全基因组）u 病例定义病例定义 在研究时已经患病的人。诊断标准在研究时已经患病的人。诊断标准u 代表性代表性 疾病分型和严重程度疾病分

4、型和严重程度u 病例来源病例来源u 医院：一家或多家医院已明确诊断病例。医院：一家或多家医院已明确诊断病例。u 社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。u 病例类型病例类型u 新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作少；易合作u 现患病例现患病例u 死亡病例：易发生死亡病例：易发生Neyman bias 2. 病例选择病例选择u对照定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和对照定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人健康人u设立对照目的设立对照目的 排除非研究因

5、素的影响排除非研究因素的影响u选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。据。u对照来源对照来源u 以人群为基础的病例对照研究以人群为基础的病例对照研究u 以医院为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究3. 3. 对照选择对照选择u匹配概念匹配概念 选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病例选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病例组保持一致。组保持一致。u匹配因素匹配因素 常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平、民族、病情轻重、疾病类型。社会经济水平、民族、病情

6、轻重、疾病类型。u 一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病的关系一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病的关系。u匹配作用匹配作用 增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外部增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外部因素因素, ,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。u匹配类型：群体匹配和个体匹配匹配类型：群体匹配和个体匹配4.4.病例和对照的匹病例和对照的匹配配频数匹配（频数匹配（frequency matching）在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分布在整体上相同。布在整体上相

7、同。 年龄、性别、种族年龄、性别、种族等分布一致等分布一致N2 N2 对照对照N1 N1 病例病例成组病例对照研究成组病例对照研究实例：绿茶与子宫内膜癌的病例对照研究实例：绿茶与子宫内膜癌的病例对照研究casecontroltotalP value65182(18.29)185(17.02)367按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布成组病例对照研究资料整理表成组病例对照研究资料整理表暴露不暴露小计病例aba+b对照cdc+d合计a+cb+dn 根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，选择与其根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，选择与其相匹配的对照

8、。配比的病例对照研究相匹配的对照。配比的病例对照研究 个体匹配个体匹配 (Individual matching) (Individual matching)controlscasesu 配比的病例对照研究配比的病例对照研究: 1 case: R controls u 配对病例对照研究配对病例对照研究 1 case: 1 controlu 研究效率研究效率 R123456efficiency11.331.50 1.60 1.67 1.71 2.00 如何在病例数受限的条件下，如少见病或罕见疾病，进行如何在病例数受限的条件下，如少见病或罕见疾病，进行病因研究？病因研究？) 1/(2RR对照数量和

9、研究效率对照数量和研究效率对子的种类暴露情况对子数病例对照1+ +A2+ -C3- +B4- -D病例+-对照+ A B- C D配对病例对照数据整理配对病例对照数据整理配对病例对照研究的对子类型配对病例对照研究的对子类型实例：青年女性阴道腺癌的病因调查实例：青年女性阴道腺癌的病因调查u 1966-19691966-1969年波士顿年波士顿VincentVincent纪念医院收治纪念医院收治7 7例阴道腺癌患例阴道腺癌患者，年龄者，年龄15-2215-22岁；岁；u 通常阴道癌占女性生殖系统通常阴道癌占女性生殖系统肿瘤的肿瘤的2 2，而阴道腺癌仅占，而阴道腺癌仅占阴道癌的阴道癌的5 51010

10、；以往阴道；以往阴道腺癌的年龄均在腺癌的年龄均在2525岁以上；岁以上；u 因此，这因此，这7 7例异常病例：肿瘤例异常病例：肿瘤类型异常；时间、地区分布类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常异常集中；年龄分布异常 u 分布差异提示了线索：该地分布差异提示了线索：该地区有某些因素与阴道腺癌异区有某些因素与阴道腺癌异常发病有关。常发病有关。病例组：病例组：8 8例（同地区另一医院例（同地区另一医院一例），均经病理确诊；一例），均经病理确诊；对照组：每个病人配对照组：每个病人配4 4个对照，个对照，共共3232个对照，选自与病例同一医院个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例

11、前（病房）出生、出生日期与病例前后不超过后不超过5 5天的女青年。天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。研究因素包括母亲年龄、行了调查。研究因素包括母亲年龄、吸烟史、母亲以前流产史、此次怀吸烟史、母亲以前流产史、此次怀孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素的情况、哺乳史和过己烯雌酚激素的情况、哺乳史和妊娠期间射线接触史等。妊娠期间射线接触史等。研究背景研究背景研究设计研究设计研究结果研究结果 把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而把不应该匹配的因素

12、进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致。如果该且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致。如果该因素与研究因素也存在联系，就可能使研究因素和疾病之因素与研究因素也存在联系，就可能使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。间的关联减弱或消失。 如在研究饮酒与食管癌关系时，吸烟是否应该作为匹配因如在研究饮酒与食管癌关系时，吸烟是否应该作为匹配因素？素？匹配过头（匹配过头（Overmatching)Overmatching)5 5、病例对照研究的样本含量、病例对照研究的样本含量影响样本含量的因素影响样本含量的因素被研究因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。被研究

13、因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。 估计该因素造成的相对危险度（估计该因素造成的相对危险度（RRRR）或暴露比值比（）或暴露比值比（OROR） OROR越大样本越小。越大样本越小。需要达到的检验显著性水平，需要达到的检验显著性水平，=0.01=0.01样本大于样本大于=0.05=0.05。把握度把握度1-1-：把握度要求越高样本越大。：把握度要求越高样本越大。设计类型：成组设计和配比设计设计类型：成组设计和配比设计2012)/()(2ppUUqpnpq)pp(.p)RR(p/RRpp1501101001p0和和p1：对照组和病例组的估计暴露率：对照组和病例组的估计暴露率p1=(ORp

14、0)/(1p0+ORp0)；q0=1p0，q1=1p1；P=(p0+p1)/2, q=1p；成组设计的病例对照研究样本含量估计成组设计的病例对照研究样本含量估计例：拟用病例对照研究方法研究吸烟与肺癌的关系，预期吸例：拟用病例对照研究方法研究吸烟与肺癌的关系，预期吸烟者肺癌的危险性烟者肺癌的危险性OR=2OR=2，人群吸烟率约为，人群吸烟率约为20%20%，=0.05=0.05，=0.10=0.10，估计样本量，估计样本量n n。p1=(ORp0)/(1+p0(OR-1)=(0.2*2)/(1+0.2*(2-1)=0.3373. 027. 01127. 0)33. 02 . 0 ( 5 . 0)

15、( 5 . 001pqppp 2322 . 033. 0/282. 196. 1733. 0267. 02)/()(2222012ppUUqpn 使用在线软件估计使用在线软件估计pORORRRRR11m m为需要结果不一致的对子数。为需要结果不一致的对子数。 M = m/pe pe M = m/pe pe p0q1+p1q0 p0q1+p1q0 M M为研究需要的总对子数，为研究需要的总对子数，pe pe 为病例组和对照组暴露情况不为病例组和对照组暴露情况不一致的对子数出现的频率。一致的对子数出现的频率。 p0p0和和p1p1分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率。分别是人群中估计的暴露

16、率和病例组估计的暴露率。 1:1 1:1 配对病例对照研究的样本含量配对病例对照研究的样本含量n 对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研究者对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研究者的定义一致，以便相互比较。的定义一致，以便相互比较。n 根据研究目的精选暴露因素根据研究目的精选暴露因素n 回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话访问回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话访问等。等。n 制定调查表制定调查表6 6、暴露资料的收集及测量、暴露资料的收集及测量Never smokers were defined as subjects who had never

17、 smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes in his or her lifetime.Former smokers reported a history of smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer (or 1 year before enrollment in the study, for control subjects). Current smokers were currently smoking or had

18、stopped smoking less than 1 year before being diagnosed with lung cancer (or less than 1 year before enrollment in the study, for control subjects). 吸烟的标准吸烟的标准 四、病例对照研究资料分析四、病例对照研究资料分析（1 1）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。（2 2）描述性统计分析：）描述性统计分析： 研究对象的一般特征，如描述年龄、性别、职业等的分研究对象的一般特征，如描述年龄、性别、职业等的分布频率

19、；布频率； 资料均衡性检验。资料均衡性检验。（3 3）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性差异差异（4 4）暴露与疾病的关联强度分析。）暴露与疾病的关联强度分析。1 1、病例对照研究分析一般步、病例对照研究分析一般步骤骤一般情况和均衡性比较一般情况和均衡性比较 年龄：年龄： 15 3.84, P6.63, P0.0122d)c)(bc)(a(ban)2bcad(22dn 2 2、成组病例对照研究的资料分析、成组病例对照研究的资料分析 相对危险度（相对危险度（RRRR）：反映暴露与疾病发生（发病或死亡）：反映暴露与疾病发生（发病或死亡

20、）关联强度的指标，危险比（关联强度的指标，危险比（risk ratio risk ratio ）亡率非暴露组的发病率或死率暴露组的发病率或死亡RR在病例对照研究中在病例对照研究中RRRR一般无法计算一般无法计算联系强度的计算联系强度的计算优势（优势（odds)odds)是某事件发生（暴露）与未发生（非暴露）的是某事件发生（暴露）与未发生（非暴露）的概率之比。反映病例与对照在暴露程度上的差异。概率之比。反映病例与对照在暴露程度上的差异。 01对照组中暴露的优势对照组中暴露的优势病例组中暴露的优势病例组中暴露的优势 OddsOddsOR对照组中不暴露的概率对照组中暴露的概率病例组中不暴露的概率病例

21、组中暴露的概率比值比比值比 ( Odds ratio，OR )优势比（OR）bcaddcddccbabbaaOR)()()()(如所研究疾病的发病率如所研究疾病的发病率较低较低 (5%) (5%)，可用比值，可用比值比来估计相对危险度比来估计相对危险度暴 露不暴露小计病 例aba+b对 照cdc+d总 计a+cb+dn比值比的计算比值比的计算OROR的的95%95%可信区间可信区间 WoolfWoolf法：法：LnORLnOR的的95%95%可信区间可信区间dcbaOR111196. 1ln MiettinenMiettinen法：法：NoImage296. 11OR例例 Doll Doll和

22、和HillHill关于吸烟与肺癌关系的病例关于吸烟与肺癌关系的病例对照研究对照研究Doll Doll 和和HillHill研究男性吸烟与肺癌关系研究男性吸烟与肺癌关系 每日吸烟量每日吸烟量 0 1 0 1 5 5 15 15 合计合计肺癌肺癌 2 (c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1) 2 (c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)对照对照 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2) 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)合计合计 29(mo) 88(m1) 543(m2)

23、638(m3) 1298(n) 29(mo) 88(m1) 543(m2) 638(m3) 1298(n)OR 1.0 8.10 11.52 17.93OR 1.0 8.10 11.52 17.93 2 2趋势检验趋势检验, , 自由度为自由度为1 1 2=43.15, 2=43.15, 自由度自由度3 3， P0.001 P0.001剂量反应关系分析剂量反应关系分析 2 2趋势检验趋势检验, , 自由度为自由度为1 1NoImagetiiitiiitiiiXmTXmTXaTnnTnTnnVVnTnT023020122232122121/XiXi为每个暴露水平为每个暴露水平在上一例中： T1=

24、1625 T2=8002 T3=1625 V=164.0039 2=40.01 v=1P0.01食管癌对照小计饮 酒aba+bOR=ad/bc不饮酒cd c+d总 计a+cb+dn吸 烟不 吸 烟食管癌对照小计食管癌对照小计饮 酒A1B1A1+b1A2B2A2+b2不饮酒C1D1C1+d1C2D2C2+d2合 计A1+c1B1+d1N1A2+c2B2+d2N2OR1=a1d1/b1c1OR2=a2d2/b2c2（5 5）分层分析）分层分析（3 3）分析病例组与对照组的暴露率有）分析病例组与对照组的暴露率有无显著性差异无显著性差异a,b,c,da,b,c,d分别代表病例和对照配对的对子数分别代表病例和对照配对的对子数 3. 3. 配对资料分析配对资料分析c cb b2 2c cb b2 21联系强度联系强度 OR=c/