重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察

1、.重组人血管内皮抑素与化疗联合重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察* *南京解放军第八一医院全军肿瘤中心南京解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰刘秀峰 秦叔逵秦叔逵.34,980 papers published on angiogenesis from 1967 Apr 25, 20081436 as of 20080500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200

2、320052007YearsNumber of papers4727 in 20073 in 197138 in 1980198 in 1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugen2008.临床资料存在的问题临床资料存在的问题 无生存优势资料无生存优势资料.目目 的的. 前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新药恩度联合化疗药物治疗多种晚药恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。期恶性肿瘤的有效性和安全性。 .资料与方法资料与方法 .l 身体状况评分身体状况评分60分；分；l 具有具有CT或或MRI可测量的客观病灶；可测量的客

3、观病灶；l 血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期预期生存期3个月；个月；l 自愿接受恩度治疗。自愿接受恩度治疗。 入组标准. 全组病例均采用恩度全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗常规化疗药物联合治疗 恩度：恩度：7.5mg/m2， d1-14 同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物 联合联合GEM为主方案的为主方案的34例例 联合联合HCPT为主方案的为主方案的16例例 联合紫杉类联合紫杉类 为主方案的为主方案的11例例 FOLFOX4方案的方案的11例例 FOLFIRI方

4、案的方案的7例例 联合联合Alimta为主方案的为主方案的4例例 NP方案方案3例例 联合其他细胞毒药物的联合其他细胞毒药物的5例例 每每21天为一周期。治疗天为一周期。治疗1周期后即评价毒性，周期后即评价毒性，2周期后评价疗效。对于稳周期后评价疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至定及有效的病例继续应用该方案至4 6周期周期治疗方法.对于近期客观疗效，按照对于近期客观疗效，按照RECIST标准评价，分为标准评价，分为CR、PR、SD和和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活质量（生活质量（QoL）参考）参考Karnofsky体力状况评分体力状况评分（KPS）变化，以治疗后

5、）变化，以治疗后KPS增加增加10分为分为QoL改善，改善，变化变化10分为分为QoL稳定，减少稳定，减少10分为分为QoL降低。降低。对于药物毒性，按照对于药物毒性，按照NCI CTC 3.0版的分级标准评价，版的分级标准评价，分为分为0 4度。度。 评价标准.评价标准 PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病进展的时间； OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导致的死亡或末次随访的时间。.统计学分析 所有数据均经SAS9.13软件处理。按照意向性分析（ITT）统计PFS和OS，Log-Rank分析比较各分层之间的差异，以P0.05表示有统计学差异。 .1自自2006年年3月至月至2008年年

6、6月，共治月，共治 疗疗91例，其中可评价病例例，其中可评价病例73例例 1 总共完成的治疗周期数为总共完成的治疗周期数为243个，个， 平均平均2.7周期周期/例例1 91例均可评价安全性例均可评价安全性 结果结果简介.结果结果近期客观疗效73例可评价病例中，治疗例可评价病例中，治疗2个周期后个周期后 CR 1例，例，PR 13例，例，SD 28例例RR： 19.2%（14/73） DCR：57.5% （42/73）其中有效病例分别为其中有效病例分别为NSCLC 4例（包括例（包括1例例CR），胚胎性横纹），胚胎性横纹肌肉瘤肌肉瘤2例，例，SCLC、肾盂癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小弯低分化、肾盂

7、癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小弯低分化腺癌、血管内皮瘤、纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各腺癌、血管内皮瘤、纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各1例例.结果结果生存分析 全组病例全组病例91例，随访截止日期为例，随访截止日期为2008-6-29， 共有共有77例获例获OS随访，随访，73例获例获PFS随访随访 2007年年6月月29日前的入组患者共日前的入组患者共51例，例，1年生存率年生存率为为35.2% 2007年年12月月29日前的患者共日前的患者共65例，例，6个月生存率为个月生存率为70.4%.结果结果生存分析中位中位OS为为343天（天（95CI：273-高值删失）高值删失）.结果结果生存分析中位中位PF

8、S为为154天（天（95CI：98-220）.结果结果生存分析一、二线合并后与三线及以上分层比较一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较.结果结果生存分析一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较一、二线合并后与三线及以上分层比较.结果结果生存分析按RR、SD和PD进行分层比较 .结果结果生存分析按RR、SD和PD进行分层比较 按DCR和PD进行分层比较 .结果结果生活质量评价.结果结果安全性评价.患者，男性，患者，男性，27岁。岁。2006年年9月因纵隔肿瘤行剖胸探查月因纵隔肿瘤行剖胸探查术，术中见左侧胸腔、心包积液，肿瘤位于前纵隔，约术，术中见左侧胸腔、心包积液，肿瘤位于前纵隔，约15cm10c

9、m 8cm大小，边界不清。术后病理结合免大小，边界不清。术后病理结合免疫组化考虑：卵黄囊瘤伴坏死，癌组织累及胸腺。疫组化考虑：卵黄囊瘤伴坏死，癌组织累及胸腺。术后术后CT提示：前纵隔不规则软组织病灶，心包受累；左提示：前纵隔不规则软组织病灶，心包受累；左上肺可疑结节影，左侧胸腔积液。上肺可疑结节影，左侧胸腔积液。2006年年10月行月行PVB方案化疗一周期，病情迅速进展。方案化疗一周期，病情迅速进展。2006年年11月行月行PEB方案化疗两周期，病情一度稳定。方案化疗两周期，病情一度稳定。结果结果典型病例1. 2007年年1月月15日开始应用恩度日开始应用恩度+GH方案化疗方案化疗 恩度恩度

10、15mg d114 吉西他滨吉西他滨 1000mg/m2 d1、8 羟基喜树碱羟基喜树碱 8mg d15 每每21天重复天重复结果结果典型病例1.结果结果典型病例1治疗前治疗前治疗前治疗前2周期后周期后2周期后周期后.B1周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐缓解缓解B2周期后获得周期后获得PRN4周期后周期后AFP升高，升高，CT提示病情进展，提示病情进展，2007-04-21调整为调整为TF+恩度治疗恩度治疗2周期，治疗结束后症状缓周期，治疗结束后症状缓解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因经济原因

11、无法承受恩度治疗，经济原因无法承受恩度治疗，2007-07-05因呼吸因呼吸衰竭死亡。衰竭死亡。结果结果典型病例1.?患者，男性，患者，男性，66岁。岁。2005年年4月月9日发现左肺占位，日发现左肺占位，4cm 5cm，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小细胞肺癌。细胞肺癌。?先后应用先后应用EP、NP方案化疗方案化疗6周期，左肺病灶适形放疗。周期，左肺病灶适形放疗。?2006年年2月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。?2006年年4月月CT提示左下肺复发。提示左下肺复发。结果结果典型病例2.2006年年1

12、1月月13日应用恩度日应用恩度+HLF方案化疗方案化疗 恩度恩度 15mg d114 羟基喜树碱羟基喜树碱 6mg d15 四氢叶酸钙四氢叶酸钙 200mg d15 5-FU 750mg d15 每每21天重复天重复结果结果典型病例2.结果结果典型病例2.结果结果典型病例3患者，男性，患者，男性，47岁。岁。2005年年9月月29日在我院行远日在我院行远端胃次全切除术（端胃次全切除术（D2，毕，毕II式），术后病理：胃式），术后病理：胃黏液腺癌，脉管内见癌栓，癌组织侵犯至外膜脂黏液腺癌，脉管内见癌栓，癌组织侵犯至外膜脂肪组织，小弯侧淋巴结肪组织，小弯侧淋巴结10/10、大弯侧淋巴结、大弯侧淋巴

13、结4/5、肝总动脉旁淋巴结肝总动脉旁淋巴结1/1见癌转移，见癌转移，pT4aN2M0。术后应用术后应用TLF方案辅助化疗方案辅助化疗6周期。周期。2007年年10月出现上腹部、腰部不适，皮肤黏膜黄月出现上腹部、腰部不适，皮肤黏膜黄染，染，CT示腹膜后淋巴结肿大，胆系、胰管扩张。示腹膜后淋巴结肿大，胆系、胰管扩张。.结果结果典型病例32007年年11月月5日应用恩度日应用恩度+FOLFOX4方案化疗方案化疗 恩度恩度 15mg d114 Oxi 150mg d1、15 CF 200mg d1、2，15、16 5-FU 2.0 civ 48h d1、15 每每28天重复天重复.结果结果典型病例3.

14、结果结果典型病例3 治疗治疗2周期后近期疗效评价周期后近期疗效评价SD（接近（接近PR） 皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。 肿瘤指标明显下降。肿瘤指标明显下降。 目前已完成目前已完成6周期的化疗，正在接受局部放周期的化疗，正在接受局部放疗。疗。.结果结果典型病例42007-11-192007-12-272008-02-21.结果结果典型病例5患者，女，患者，女，15岁。岁。2008年年3月出现流浓涕及右侧鼻塞，月出现流浓涕及右侧鼻塞， 2008年年4月自觉右眼发月自觉右眼发胀，无明显视力下降及耳鸣、鼻出血、头痛等不适。胀，无明显视力下降及耳鸣、鼻出血、头

15、痛等不适。 头颅头颅MRI：右侧筛窦、上颌窦顶部及鼻腔内异常信号。：右侧筛窦、上颌窦顶部及鼻腔内异常信号。2008-4-11行行“经鼻内镜鼻窦手术经鼻内镜鼻窦手术”，术中见右侧中鼻道黏，术中见右侧中鼻道黏膜水肿，有少量脓性分泌物，右侧上颌窦、筛窦及额隐窝膜水肿，有少量脓性分泌物，右侧上颌窦、筛窦及额隐窝黏膜水肿明显，鼻中隔高位右偏。术后病理：小细胞恶性黏膜水肿明显，鼻中隔高位右偏。术后病理：小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化，考虑胚胎性横纹肌肉瘤。肿瘤，结合免疫组化，考虑胚胎性横纹肌肉瘤。2008-4-22行行TIP静脉化疗静脉化疗1次（紫杉醇次（紫杉醇90mg、异环磷酰胺、异环磷酰胺 2.0、顺铂

16、、顺铂 40mg），症状无明显缓解。），症状无明显缓解。.结果结果典型病例5 2008年年4月月29日应用恩度日应用恩度+AD方案化疗方案化疗 恩度恩度 15mg d114 EPI 4060mg d1 DTIC 200mg d15 每每21天重复天重复.结果结果典型病例52008-04-212008-05-202008-07-07.结果结果典型病例5 1周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病PR 鼻塞、右眼胀痛缓解鼻塞、右眼胀痛缓解 4周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗. 本临床研究以本临床研究以PFS和和OS为第一终点指标，并对为第一终

17、点指标，并对治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂的临床应用提供高级别的循证医学证据。的临床应用提供高级别的循证医学证据。 讨讨 论论.讨讨 论论RR率为19.2%，DCR为57.5% 。 一、二线联合方案的有效率要高于三线及以上方案 （由于样本量不足，尚未得出统计学差异） 早期应用有效率如何?.讨讨 论论本组患者均为期患者，具有多器官、多病灶转移，病期晚，肿瘤负荷高；既往大多接受过多种标准方案化疗，存在多药耐药现象；平均年龄大，体质较弱，对进一步强烈化疗难以耐受，因此我们

18、所采取的联合化疗药的剂量强度偏低。 化疗药物的剂量如何选择?.讨讨 论论.讨讨 论论.u 获得RR的患者病种分散，呼吸、消化、泌尿生殖系统、肉瘤以及其他少见肿瘤均有涉及。u 值得一提的是，2例胚胎性横纹肌肉瘤和1例卵黄囊瘤获得了PR，提示对于胚胎性肿瘤，可以考虑一线应用抗血管生成治疗联合化疗，值得临床关注。u 另外，我们还发现发病率极低的血管内皮细胞癌应用抗血管生成治疗获得了PR，本组另1例患者目前正在进行第1周期恩度与化疗的联合，目前症状明显改善。 讨讨 论论NSCLC以外的肿瘤是否有效?.讨讨 论论客观疗效对生存期的影响如何?如果按RR、SD和PD进行分层比较，差异无显著性；而以DCR组与PD组进行分层比较，差异有统计学意义。提示对于分子靶向药物，不能简单地套用细胞毒药物的评价标准，SD患者的生存获益可能与RR患者同样具有优势。 .讨讨 论论早期应用对生存期的影响如何?如果按一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较，各组之间无统计学差异；进一步将一线和二线合并，然后与三线及以上组进行比较，结果出现了统计学差异。 .讨讨 论论PFS与OS结果不一致的解释l临床研究观察时间短l后续治疗的选择各异l不同类型肿瘤预后不一l有待扩大样本深入观察。 .讨讨 论论对生活质量的影响如何？在改善和稳定QoL方面，恩度的作用与其他分子靶向药物基本一致，而且毒性反