二甲双胍最佳剂量探讨

1、二甲双胍最佳剂量探讨目录1药物研发中的剂量探索二甲双胍的治疗剂量探讨2新药各期临床试验基本要求及目的分期研究内容受试者试验组例数目的I耐受性试验药代动力学健康志愿者(必要时可为患者)不少于2030例初步临床药理学和人体安全性试验，为制定给药方案提供依据II多中心临床试验患者100例治疗作用初步评价阶段,为III期临床给药剂量方案的确定提供依据III扩大多中心临床试验患者300例治疗作用确证阶段，进一步验证药物对预期适应证的治疗作用和安全性IV上市后监测患者2000例上市后研究阶段生物等效性试验：生物利用度比较试验需1824例/pdf/SFDA-07711-

2、1.pdf新药有效剂量探索和不良反应发生率关系Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.预期疗效不良反应疗效最大化的比例(%)剂量最大化的比例(%)发生率(%)药物X的剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平 剂量 A B C D E与安慰剂相比的差异(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50*Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.*P0.001一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物日剂量A、B

3、、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性 药物X的剂量和不良反应间的相关性 不良事件发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者)安慰剂(n=79)A(n=73)B (n=73)C(n=76)D (n=73)E(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不适3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)AE10(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)AE213(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)AE35(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)AE

4、45(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)AE51(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代谢紊乱3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖症3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治疗组中发生率2%的药物相关不良事件 P0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂+ 部分患者出现不止一种不良事件Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.哪个剂量是将被用于上市的剂量？ 剂量 A B C D E与安慰剂相比的差异(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50

5、*药物X的剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.*P0.001小 结 药物在研发中需要探索剂量和效应关系 综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常规治疗剂量目录1药物研发中的剂量探索二甲双胍的治疗剂量探讨2Lewin 2007 2000 1500 500Fujioka 2005 2000 1250 750Williams-Herman 2009a 2000 1000 1000Williams-Herman 2009

6、b 2000 1000 1000Bosi 2009 2000 1000 1000Goldstein 2007a 2000 1000 1000Goldstein 2007b 2000 1000 1000Garber 1997 2257 1255 1002Grant 1996 3000 1500 1500全部分析 (I2=55.5%，P=0.021)高剂量更优低剂量更优研究高剂量低剂量剂量差异变化(95% Cl)0.21(-0.14,0.56)-0.10(-0.26,0.07)-0.30(-0.55,-0.05)-0.40(-0.61,-0.19)-0.20(-0.37,-0.03)-0.31(-

7、0.56,-0.06)-0.50(-0.72,-0.28)-0.35(-0.57,-0.12)-0.30(-1.17,0.57)-0.26(-0.38,-0.14)二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：1000-2000mg1000-2000mg的剂量变化显著改善的剂量变化显著改善HbA1cHbA1c控制控制Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446454, 一项评估二甲双胍治疗所有类型糖尿病患者的疗效和其不同剂量对血糖控制影响的荟萃分析，筛查自1950至2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关

8、于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低00.511.522.533.5安慰剂85017002550餐后血糖变化值(mmol/L)二甲双胍剂量(mg)*P0.05 vs. 安慰剂J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21.单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系*一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂量阶段，纳入9例健康受试者和9

9、例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治疗，即二甲双胍850mg QD、BID、TID和安慰剂，每次给药间隔至少1周二甲双胍二甲双胍剂量和降糖疗效关系剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的安慰剂矫正的HbA1cHbA1c从基线下降水平从基线下降水平 500 1000 1500 2000 2500与安慰剂相比的差异(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50*二甲双胍剂量(mg)Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量

10、500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性*P0.001二甲双胍抗二甲双胍抗高血糖高血糖作用作用最大最大降糖效果出降糖效果出现于现于2000mg/dHbA1CFPGGarber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比 HbA1c的平均差异(%)-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50*二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73

11、)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的HbA1c= +1.2%(n=79)*P0.001终点时与安慰剂相比 FPG的平均差异(mg/dL)-19-31-41-78-62-100-80-60-40-200* * * * 二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的FPG= -8(n=79)*P=0.054，*P0.01，*P0.001一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1

12、500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性剂量效应研究证实：剂量效应研究证实：1000-2500mg/d1000-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别时消化系统紊乱无显著差别消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退13162924232900534100102030安慰剂5001000150020002500患者比例患者比例(%)二甲双胍剂量二甲双胍剂量 (mg/d)消化系统紊乱发生率消化系统紊乱停药率Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.一项关于二甲双胍

13、的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性 二甲双胍的剂量和不良反应间的相关性二甲双胍的剂量和不良反应间的相关性 不良事件发生不良事件的患者比例(因不良而停药的患者比例)安慰剂(n=79)二甲双胍剂量(mg)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000 (n=73)2500(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全

14、身不适3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)腹痛0(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)消化功能紊乱*13(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)腹泻*5(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)恶心5(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)消化不良1(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)厌食1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代谢紊乱3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖症3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治疗组中发生率2%的药物相关不良事件 P0.05，二甲双胍(所有剂量组) vs.

15、 安慰剂+ 部分患者出现不止一种不良事件Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.二甲双胍二甲双胍2000mg2000mg治疗方案的长期临床证据治疗方案的长期临床证据UKPDS研究与DPP-IV比较的研究UKPDS 34UKPDS 34研究中，超重患者的格华止研究中，超重患者的格华止 平均剂量达到平均剂量达到2550mg/2550mg/天天 UKPDS 34UKPDS 34：二甲双胍：二甲双胍( (平均剂量达到平均剂量达到2550mg/2550mg/天天 ) ) 更具有心血管保护作更具有心血管保护作用用UK Prospective Di

16、abetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Diabetes Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):6S36-43.* 与饮食治疗比较，P 0.05-20%-8%-7%-21%14%-42%-36%-32%-39%-41%-70-60-50-40-30-20-1001020糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中*P=0.021P=0.0034P=0.032二甲双胍(格华止)磺脲类/胰岛素相对事件危险性改变 (%)一项多中心、随机、对照研究，纳入1704例来自15个UKPDS中心的超重2型糖尿

17、病患者，随机分为常规管理组(n=411)、二甲双胍强化治疗组(n=342)和磺脲类/胰岛素强化治疗组(n=951)，评估比较口服降糖药、胰岛素强化治疗或常规管理措施(饮食和运动) 治疗新诊断、超重的2型糖尿病患者血糖疗效与安全性32%29%39%36%任何糖尿病任何糖尿病相关终点相关终点微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡21%16%33%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年年2007年年UKPDS试验结束后继续随访试验结束后继续随访10年年：各临床终点事件发生风险的相对下降幅度：各临床终点

18、事件发生风险的相对下降幅度 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. UKPDS 10UKPDS 10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应一项通过调查问卷的形式对参加1997年UKPDS研究后的所有幸存者进行的10年随访研究，观察早期糖尿病强化治疗的

19、微血管获益是否持续存在，以及该治疗对大血管是否存在长期获益二甲双胍二甲双胍2000mg2000mg治疗方案的长期临床证据治疗方案的长期临床证据UKPDS研究与DPP-IV比较的研究单用和联用二甲双胍，单用和联用二甲双胍，DPP-4DPP-4抑制剂的抑制剂的104104周周研究研究试验设计试验设计Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51. 第-2周第1天筛选期如果正在使用口服降糖药物( OHA)，停止治疗双盲安慰剂导入期饮食/运动导入期如 A1C 7.5%11%便可入选第 54周未接受治疗或使用单药或

20、低剂量联合口服降糖药的T2DM患者R二甲双胍 500 mg bid(n=80)二甲双胍 1,000 mg bid(n=95)西格列汀 100 mg qd(n=65)第104周延长期3基础研究： 24-周试验1 + 30-周持续期2 西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1,000 mg bid(n=101)西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 500 mg bid(n=98)612周第 24周安慰剂二甲双胍 1,000 mg bid(n=78)双盲、安慰剂Intent to treat 双盲 开放一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节

21、饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51. 二甲双胍二甲双胍2000mg/2000mg/天天维持血糖维持血糖HbA1c7%HbA1c7%的时间更长的时间更长西格列汀 100 mg q.d.(n=50)二甲双胍 500mg b.i.d.(n=64)二甲双胍 1000mg b.i.d.(n=87)西格列汀 50 mg+ 二甲双胍 500 mg b.i.d

22、.(n=96)西格列汀 50 mg+ 二甲双胍 1000 mg b.i.d.(n=105)HbA1c(%)西格列汀二甲双胍时间(周)一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87. 二甲双胍单独治疗和二甲双胍与二甲双胍单独治疗和二甲双胍与DPP-4DPP-4抑抑制剂联合治疗的研究制剂联合治疗

23、的研究二甲双胍二甲双胍2000mg/2000mg/天天相比相比1000mg/1000mg/天天疗效更显著疗效更显著Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87. 一项为期24周、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，纳入1091例年龄18-78岁、HbA1c为7.5-11的2型糖尿病患者，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗对调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性HbA1c(%)安慰剂(n=165)西格列汀100 mg q.d(n=175)二甲双胍 500 mg b.i.d(n=178)二甲双胍

24、 1000 mg b.i.d(n=177)西格列汀 50 mg+二甲双胍500 mg, b.i.d(n=183)西格列汀 50 mg+二甲双胍1000 mg, b.i.d(n=178) HbA1c体重时间(周)-0.90.0-1.3-0.83*-0.99 *-1.30 *-1.57 * +-2.07 * + HbA1c，各剂量组相对于安慰剂组HbA1c的变化；*P0.001，与安慰剂组相比；+P0.001，联合治疗组与各自单药治疗组相比( (意向性治疗分析意向性治疗分析) )二甲双胍通过二室分布，半衰期长二甲双胍通过二室分布，半衰期长红细胞作为二甲双胍的第二储藏室发挥着重要作用口服二甲双胍的血

25、浆消除半衰期约为6.2h，而全血 (包括血浆和血细胞)的消除半衰期约为17.6h仅供医学药学专业人士阅读/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf血浆红细胞白细胞、血小板6.2h17.6h二甲双二甲双胍胍1000mg bid1000mg bid可维持可维持2424小时小时仅供医学药学专业人士阅读Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.研究设计：一项开放性、多剂量、5种方案比较、2个序列的临床研究，旨在确定二甲双胍缓释片稳态时的药代动力学。研究共纳入16名18-40岁的健康志愿者，在前三周，按顺序接受二甲双胍缓释片50