妇科VTE预防精要

1、CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2021年年1月月CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN20213VTE的发生使肿瘤患者死亡的可能性增加了2-6倍。VTE是肿瘤患者术后30天内的首要致死原因。ASCO20071肿瘤手术患者发生致死性PE(肺栓塞)的风险是相同手术非肿瘤患者的3倍。ESMO 20212VTE是癌症患者最主要的致死致残原因之一，研究显示2年累积发病率达0.8%-8%。1. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(34): 54

2、90-505.2. M. Mandala, et al. Annals of Oncology 2021; 22 (Supplement 6): vi85vi92.3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2021 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月46.3%12.2%7.3%7.3%4.9%4.9%17.1%VTE疾病进展肝衰竭出血菌血症卒中其他前瞻观察性研究. 共纳入2373例肿瘤手术后患者, 30天死亡率为1.72%Ann Surg

3、 2006;243:89-95CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月15.6%11.1%30.8%38.6%0510152025303540研究1研究2全部妇科术后妇科恶性肿瘤术后下肢DVT发生率(%)n=141，其中恶性肿瘤n=26VTE通过B超诊断1. 刘玉珍等. 中华妇产科杂志 2006; 41(2): 107-110.2. 许涛等. 中国超声医学杂志 2021; 25(12): 1143-1146.n=395，其中恶性肿瘤n=70VTE通过彩超诊断，仅8例出现病症CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月VTE患者的肿瘤发生率 特发性

4、VTE 与肿瘤发生l在抗凝药物的临床研究中观察到VTE患者中20%为肿瘤患者1l双侧特发性DVT患者中30%为肿瘤患者2l 特发性VTE患者的隐匿性肿瘤风险是正常人群的2-3倍3l 10%的特发性VTE患者在1-2年内发现肿瘤41. Circulation 2003;107:I17-21. 2. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004;2:441-444. 3. J Thromb Haemost 2021;6:781-788 4. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021:150-152.

5、CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月l 1865年, 法国医师 Armand Trousseau 首次报道肿瘤患者合并VTEl 经历150年的探索发现：肿瘤与VTE密切相关肿瘤VTETumor 2021;31(10): 911-917.CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月血液淤滞血管壁损伤肿瘤与凝血系统的相互作用促凝因子细胞因子促凝反响直接侵蚀手术中心静脉置管抗癌损伤内皮化疗放疗细胞因子损伤内皮卧床体弱肿瘤压迫Virchow三要素高凝状态CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月信息来源于Nicole M, e

6、t al. Journal of clinical oncology 2021; 27(29): 4902-4911.激活血小板激活血小板激活凝血级联反应激活凝血级联反应使血管内皮处于易栓状态使血管内皮处于易栓状态uPART-PAPAIuPA肿瘤抗原或肿瘤抗原或免疫复合物免疫复合物CytokinesIL-1, TNF, VEGFTFTMPAITPA内皮细胞内皮细胞CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤细胞凝血系统促凝纤溶生长因子细胞因子生长侵蚀转移新生血管Nicole M, et al. Journal of clinical oncology 2021; 27

7、(29): 4902-4911.CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月老龄长期卧床体弱肿瘤压迫既往VTE病史肥胖外源性激素治疗中心静脉置管外科手术化疗CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月l癌症进展期l晚期癌症l危险较高的癌症类型：l脑瘤l胰腺癌l胃癌l膀胱癌l妇科恶性肿瘤l肺癌l淋巴瘤l骨髓增殖性肿瘤l肾癌l转移性癌症l局部大范围淋巴结病变伴外部血管压迫l家族性和/或获得性高凝状态包括妊娠l内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞l体力状态差l高龄如果联合以下危险因素，门诊化疗患者高危l 活动性癌症伴VTE高发：胃癌、

8、胰腺癌、肺癌、淋巴癌、妇科恶性肿瘤、膀胱癌和睾丸癌l 化疗前血小板计数300109/Ll 化疗前WBC11109/Ll 血红蛋白10g/dll 使用促红细胞生成素l 体重指数35kg/m2或更高l 既往VTE病史l 大型手术l 中心静脉插管/IV插管l 化疗，特别是使用：l 沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松l 外源性激素治疗l 激素替代治疗HRTl 避孕药l 他莫昔芬/雷诺昔芬l 己烯雌酚吸烟、烟草肥胖活动水平/运动量一般性危险因素治疗相关性危险因素化疗相关性危险因素可调整的危险因素NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous T

9、hromboembolic Disease 2021 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN2021美国国立综合癌症网络ASCO 2021美国临床肿瘤学会中国2021年肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗专家共识ACCP 9美国胸科医师协会NHS英国国家医疗效劳体系ESMO欧洲肿瘤内科学会ACOG美国妇产科医师学会CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月高危妇科肿瘤手术患者VTE预防时程建议直至术后4周28天均推荐低分子肝素作为妇科肿瘤患者的VTE预防用药CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月假设无抗

10、凝治疗禁忌症，应进行预防性抗凝药物治疗1级；可配合IPC间歇充气压缩泵或GCS分级加压袜治疗抗凝治疗应贯穿整个住院期间假设有禁忌症，选择性进行器械预防 IPCGCSNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2021 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月建议施行直至术后4周的院外VTE一级预防措施特别是VTE高危*的腹部或骨盆癌症手术患者 * VTE高危的腹部或骨盆癌症手术的患者包括：胃肠恶性肿瘤手术既往VTE病史麻醉时间超过2h晚期癌症围手术期卧

11、床休息4d患者年龄在60岁或以上NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2021 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书近期中枢神经系统出血，高出血风险的颅内/脊柱病灶活动性出血： 24小时内输血超过2U椎管内麻醉和腰麻穿刺抗凝治疗相对禁忌：慢性，临床显性出血48h血小板减少症 50109/L严重血小板功能障碍药物，尿毒症，造血异常近期接受高出血风险的大手术潜在凝血障碍高跌倒风险头颅外伤抗凝治疗绝对禁忌：

12、低分子肝素 普通肝素 阿司匹林仅用于低风险的多发性骨髓瘤门诊患者 华法林国际标准化比值INR2-3NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2021 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月等同于普通肝素较普通肝素无病症DVT风险的降低N=29175个研究N=292111个研究N=276410个研究N=49197个研究与普通肝素相比低分子肝素预防术后无病症DVT的疗效：仅速碧林显著优于普通肝素Mismetti P et al. Br J Surg 2

13、001; 88: 913-930. *相对风险值小于1并且P值小于，提示速碧林较普通肝素更有效39%一项对普外科手术抗栓治疗研究进行的荟萃分析，分析进行了详尽的文献检索，包括手工和计算机辅助Medline和Current Contents，纳入标准为开放性，单盲或双盲随机，评估LMWH抗栓疗效的研究。1984年到1999年发表了82个相关研究，其中59个符合标准的被纳入：8个比照了LMWH与抚慰剂或无治疗，51个比照了LMWH和UFH。普外科手术定义为胸腹部手术除外血管外科，泌尿外科，妇科手术，以及恶性肿瘤手术。主要终点为DVT发生率，次要终点为病症性PE致死和非致死，病症性VTEDVT和/或

14、PE)，死亡，大出血，切口出血，其他出血除外注射部位出血，需要术后输血的患者比例如果无法获得，那么使用任意时间的输血患者百分比。CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006; 4(8): 1693-1700 一项多中心、随机、双盲研究，比较速碧林2850 IU (0.3ml)和依诺肝素4000 IU (40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和平安性。研究需纳入至少500名患者/组以表达优势，进行ITT分析，检验效能90%，值。入选1288例择期接受结直肠癌手术的患者，分别接受速碧林2

15、850 IU (0.3ml)，qd，皮下注射n=653，或依诺肝素4000 IU (40 mg)，qd，皮下注射n=635。首剂术前2-4h给药，之后每日早晨给药，疗程为92天。d1-12评估主要有效性终点，治疗结束后有病症性VTE或出血或任何临床事件发生的患者在d42-60进行一次随访。VTE事件发生后停止用药，由研究者判断下一步治疗。研究主要有效终点是第12天静脉造影证实的DVT、有病症DVT或PE的复合事件的发生率；主要平安性终点为12天内大出血，包括致死性。被认为有统计学意义FX140研究：预防结直肠癌术后患者VTE，速碧林在病症性VTE发生率更低的同时，出血风险低于依诺肝素。1.4%

16、 0.8% 0.8% 0.2% 0.2% 0.0% 0.0 0.5 1.0 1.5 症状性VTE 症状性DVT症状性PE事件发生率（%）依诺肝素 4000 IU（n=628）速碧林 2850 IU（n=643）速碧林组12天时病症性VTE发生率显著低于依诺肝素组速碧林，NNH=24 7.3%11.5%024681012速碧林组n=643依诺肝素组n=628发生率（）36%CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月2.3%0.72%0.22%0.96%0.16%0%0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 远端DVT近端DVTPE对照组(n=1785)速碧林 组(n

17、=1871)事件发生率%1. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002; 100: 223226.2. *Sempozyum Dizisi 2003; 36: s.159-174.降低58%降低78%降低100%Cyrkowicz研究结果显示，接受速碧林治疗的患者VTE的发生风险显著降低，且未增加出血风险除皮下出血外。回忆性研究，纳入1988-1999年间妇科手术的患者，n=3656接受速碧林素治疗的患者， 7500 ICU速碧林 * s.c. 术前2小时，之后每天重复持续5-7天

18、直至患者可完全活动；对照组不接受任何低分子肝素治疗CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月Current therapeutic research 1992; 51(3) : 469-475一项随机，单盲，交叉对照试验，从普内科及心内科纳入60名平均年龄岁的受试者，患者日常均需接受LMWH或其他VTE预防抗栓治疗。患者随机顺序接受3种注射：速碧林 ，依诺肝素或依诺肝素。均为皮下给药，每种制剂1次/d*2d，共注射6次，每日8am给药。注射后30min及3h检查注射部位。速碧林在注射部位出现血肿、肿胀、水肿、疼痛、灼热和骚痒的频率均显著低于依诺肝素，局部耐受性更佳。60

19、50403020100症状和体征的出现频率（%）血肿肿胀水肿疼痛灼热瘙痒速碧林 0.3ml依诺肝素20mg依诺肝素40mgp0.05p0.01CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月妇科肿瘤手术说明书1剂量Qd，sc 0.3ml持续时间依据血栓形成危险度来选择抗凝治疗时间，可以辅助其他一些标准的治疗方法如下肢弹力袜,一般直至患者能完全走路为止。NCCN指南2ACCP9指南3盆腹腔肿瘤手术患者建议VTE预防时程直至术后4周1. 速碧林中文说明书 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromb

20、oembolic Disease 2021 V2.3. Michael K. Gould, et al. Chest 2021; 141; e227S-e277S. CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林独特的平安套装注射器有效保护医护人员咔哒声妥善保护CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林那屈肝素 ：中国平安应用20年1963 Jean Choay发明肝素钙1978取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专利1986全球上市1987开始应用于预防普外科手术的血栓栓塞症开始应用于预防骨科手术的血栓栓塞症1992在中国上市199520年临床信赖超

21、过200万患者应用2014CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林丰富的循证医学证据心内科Gurfinkel研究比较那屈肝素与普通肝素及血小板治疗不稳定心绞痛及无病症心肌缺血的研究，1995研究比照6天，14天那屈肝素及6天普通肝素一线治疗不稳定心绞痛及非Q波心梗的研究，1999Angiofrax研究接受那屈肝素治疗的不稳定心绞痛及非Q波心梗进行介入治疗的耐受性，2003骨科Blanchard研究全膝关节置换术后DVT预防研究，1999 Yoo研究韩国，全髋关节置换术后使用那屈肝素预防血栓的前瞻性随机研究，1997 KANT研究比照关节镜手术后使用LMWH及弹力袜预防血栓的研究，2021关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993肾内科研究慢性血透病人应用速碧林疗效与平安性观察，1995Stefoni研究普通肝素与LMWH在血透中的应用比照，2002妇科Cyrkowicz研究围手术期使用那屈肝素降低致死性PE及血栓事件发生率的回忆性分析，2002血管外科Prandoni研究比照皮下注射普通肝素或LMWH初始治疗VTE的研究，2004Lopez-Beret研究比照LMWH和口服抗凝药长期治疗DVT的研究，2001肿瘤科Ma