特殊类型的糖尿病实用教案

1、二、二、2 2型糖尿病型糖尿病(T2D) (T2D) 占据本病群体之大多数占据本病群体之大多数(95%)(95%)，难于精确下定义。主要病理生理改变为，难于精确下定义。主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，表明其异质性，可能包含许多不同病因者，此型可发生在岛素抵抗，表明其异质性，可能包含许多不同病因者，此型可发生在任何年龄任何年龄(ninlng)(ninlng)，但多见于成人，尤其，但多见于成人，尤其4040岁以后起病，多数发病岁以后起病，多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状

2、，一些患者因慢性并发症、缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状，一些患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。伴发病或仅于健康检查时发现。 第1页/共45页第一页，共45页。三、其他特殊类型的糖尿病三、其他特殊类型的糖尿病 共有共有8 8个类型数十种疾病。个类型数十种疾病。（一）（一）细胞细胞(xbo)(xbo)功能遗传性缺陷功能遗传性缺陷1 1、青年人中的成年发病型糖尿病、青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes (maturity-onset diabetes mellitus in youngmellitus in young，MODY)MODY)是

3、一组高度异质性的单基因遗传病，是一组高度异质性的单基因遗传病，其主要临床特征有：其主要临床特征有：（1 1）有三代或以上家族史，符合常染色体显性遗传规律；）有三代或以上家族史，符合常染色体显性遗传规律；（2 2）发病年龄小于）发病年龄小于2525岁；岁；第2页/共45页第二页，共45页。（3）无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗，随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为： MODYl肝细胞核因子4(HNF-4)， MODY2葡萄糖激酶(GCK)， MODY3/肝细胞核因子l(HNF-1)， MODY4胰岛素启动子1(1PFl)， MODY5肝细胞核因子l

4、(HNF-1)， MODY6/神经源性分化因子1(Neuro DlBETA2)。 除MODY2与葡萄糖代谢(dixi)途径的“感受器”GCK基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子转录。第3页/共45页第三页，共45页。2、线粒体基因突变糖尿病 最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起了A到G的转换，影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。其临床特点为：（1）母系遗传，即家族内女性患者(hunzh)的子女均可能得病，而男性患者(hunzh)的子女均不得病。（2）发病早，B细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；患者(hunzh)消瘦并多数终需胰岛

5、素治疗。（3）常伴神经性耳聋，或伴其他神经、肌肉损害表现及血乳酸增高。第4页/共45页第四页，共45页。（二）胰岛素作用(zuyng)(zuyng)遗传性缺陷 包括A A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Menden-hallRabson-Menden-hall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。 第5页/共45页第五页，共45页。（三）胰腺外分泌疾病 包括胰腺炎、创伤胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维(xinwi)(xinwi)化病和纤维(xinwi)(xinwi)钙化性胰腺病等。 Menden- Menden-血色病、（四）内分泌病 包括肢端肥大症、CushingCushing综合征、胰升糖素瘤、

6、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮增多症等。第6页/共45页第六页，共45页。（五）药物(yow)(yow)或化学品所致糖尿病 包括vacorvacor（毒鼠药吡甲硝苯脲）、喷他脒（pentamidinepentamidine）、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、p p受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素q q等。第7页/共45页第七页，共45页。（六）感染 包括先天性风疹、巨细胞病毒(bngd)等。（七）不常见的免疫介导糖尿病 例如僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体病等。（八）其他 可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter

7、综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。第8页/共45页第八页，共45页。四、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不论是否需用胰岛素或单用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是GDM。这不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者应称为“糖尿病合并妊娠”。GDM患者中可能存在其他类型糖尿病，只是在妊娠期间显现出来，因此，应在产后

8、6周以上给予复查，重新按常规诊断标准再行确认其归属。GDM在临床上的重要性在于有效处理高危妊娠，从而降低许多与之有关的围生产(shngchn)期疾病的患病率和病死率。一部分GDM妇女分娩后血糖恢复正常，而有些妇女在产后510年有发生糖尿病的高度危险性。 第9页/共45页第九页，共45页。成人成人(chng rn)(chng rn)隐匿性自身免疫糖隐匿性自身免疫糖尿病（尿病（LADALADA）Latent autoimmune diabetes in Latent autoimmune diabetes in adults,LADAadults,LADA 警惕披着警惕披着“2“2型外衣型外衣”的

9、的1 1型糖尿病型糖尿病第10页/共45页第十页，共45页。介于介于(ji y)1(ji y)1型糖尿病和型糖尿病和2 2型糖尿病之型糖尿病之间间的的1.51.5型糖尿病型糖尿病 ? ? 19771977年，英国年，英国(yn u)Irvine(yn u)Irvine等首先观察到非胰岛素依赖型糖尿病患者中胰等首先观察到非胰岛素依赖型糖尿病患者中胰岛细胞抗体（岛细胞抗体（ICAICA）阳性者）阳性者, ,多无肥胖，血浆多无肥胖，血浆C C肽水平低，易出现继发口服降糖药肽水平低，易出现继发口服降糖药物失效而需改用胰岛素治疗，伴有较高的自身免疫疾病史，这便是我们今天说的物失效而需改用胰岛素治疗，伴有

10、较高的自身免疫疾病史，这便是我们今天说的1.51.5型糖尿病。型糖尿病。 第11页/共45页第十一页，共45页。命命 名名成人隐匿型自身(zshn)免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in Adults， LADA非胰岛素依赖性自身(zshn)免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身(zshn)免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADA第12页/共45页第十二页，共45页。 是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO

11、）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。 倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体(kngt)阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。 该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。 第13页/共45页第十三页，共45页。2001年,德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性(yngxng) 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性(yngxng) 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病 第14页/共

12、45页第十四页，共45页。LADALADA的流行病学的流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu) 我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者， 发现其中LADA阳性率为6.2%，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球(qunqi)数据比较，LADA在中国的患病率较高。 第15页/共45页第十五页，共45页。LADA ChinaLADA China多中心多中心(zhngxn)(zhngxn)协作研协作研究究中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上(yshng)初诊2型糖尿病

13、患者第16页/共45页第十六页，共45页。LADALADA患病率患病率 第17页/共45页第十七页，共45页。发病发病(f bng)机制机制 始动因素（病毒或抗原等） 遗传倾向的B淋巴细胞 T淋巴细胞亚群受损 自身(zshn)免疫调控失常（HLA等） 抗体产生（ICA等） 胰岛细胞破坏 胰岛素分泌减少 LADA产生第18页/共45页第十八页，共45页。1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚(qng chu)，考虑两个可能性： LADA 患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的细胞损伤历经数年; 也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示

14、其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。第19页/共45页第十九页，共45页。年龄病程体重指数(zhsh)(BMI)胰岛细胞功能LADALADA诊断诊断(zhndun)(zhndun)特点特点慢性并发症易感基因标志体液免疫细胞(xbo)免疫组织病理学第20页/共45页第二十页，共45页。LADALADA的临床的临床(ln chun)(ln chun)特征特征 胰岛功能自然过程多呈缓慢进行性减退(jintu)，临床表现有很大的异质性。 1. 成人

15、起病 LADA的发病年龄从2545岁不等，发病年龄多在45岁左右。2005年，国际糖尿病免疫学会（IDS）对LADA诊断年龄的建议为30岁以上。 2. 体重情况 很多研究结果显示与抗体阴性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖多见。但是要注意的是肥胖不能作为排除LADA的依据。 第21页/共45页第二十一页，共45页。 3. 胰岛功能减退 LADA患者起病时尚保存一定的胰岛细胞功能，不需依赖胰岛素治疗，每名患者从发病至出现胰岛素依赖的时间长短不一，一般需要35年，根据空腹C肽下降的水平来看，LADA患者胰岛细胞功能减退比2型糖尿病快，但比经典1型糖尿病缓慢。 4. 胰岛素抵抗 LADA存在胰岛

16、素抵抗，但胰岛素的分泌能力较2型糖尿病差，因此LADA兼具1型糖尿病和2型糖尿病的特点。 根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型和LADA-2型，前者体型消瘦，抗体(kngt)滴度高，后者体型和2型糖尿病相似，抗体(kngt)阳性但滴度低。第22页/共45页第二十二页，共45页。 5. 并发症 急性并发症中酮症酸中毒在LADA早期发生率低，慢性并发症中LADA与2型糖尿病有相似的微血管并发症（眼、肾），神经病变在早期并不普遍，但随着病程延长而增加，大血管病变发病率无明显差异。 6. 其他 LADA作为一种自身免疫性疾病，容易伴随与1型糖尿病相关的其他自身免疫疾病，包括(boku)

17、自身免疫甲状腺疾病、乳糜泄及艾迪生病等。推荐中国LADA患者常规筛查自身免疫甲状腺疾病。第23页/共45页第二十三页，共45页。易感基因标志国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群(rnqn)有重叠,其差异在于频率分布。于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群(rnqn)部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅

18、起辅助作用。第24页/共45页第二十四页，共45页。易感基因易感基因(jyn)标志标志LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些(mu xi)易感基因在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有别于高加索人群(rnqn)第25页/共45页第二十五页，共45页。与其他自身与其他自身(zshn)免疫病的关系免疫病的关系中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体(kngt)(TPO-Ab)占16.7甲状腺球蛋白抗体(kngt)(TgAb)占6.7任一抗体(kngt)阳

19、性占18.9亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4，最常见推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS 型第26页/共45页第二十六页，共45页。UKPDSUKPDS研究显示研究显示 在不需要胰岛素治疗的在不需要胰岛素治疗的DMDM患者中约患者中约1010GADAGADA阳性阳性(yngxng)(yngxng)，6 6患者患者ICAICA阳性阳性(yngxng)(yngxng)； 25 253434岁的患者岁的患者GADAGADA阳性阳性(yngxng)(yngxng)率高达率高达3434，ICAICA达

20、达2121中国人群大样本研究结果显示，在中国人群大样本研究结果显示，在3030岁以上、起病半年不依赖岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的胰岛素治疗的DMDM患者中患者中GADAGADA阳性阳性(yngxng)(yngxng)率为率为5.95.9，而，而中国人初诊临床中国人初诊临床2 2型型DMDM患者中，患者中，IAAIAA阳性阳性(yngxng)(yngxng)率为率为3.393.397 7、体液、体液(ty)(ty)免疫免疫第27页/共45页第二十七页，共45页。8 8、细胞、细胞(xbo)(xbo)免疫免疫 LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断

21、效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内(t ni)活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。 近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内(t ni)的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。第28页/共45页第二十八页，共45页。9 9、组织、组织(zzh)(zz

22、h)病理学病理学经典的1型糖尿病患者存在自身(zshn)免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身(zshn)免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身(zshn)免疫糖尿病第29页/共45页第二十九页，共45页。LADALADA诊断诊断(zhndun)(zhndun) 中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身(zshn)免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识中推荐的中国LADA诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项条件者。 胰岛自身(zshn)抗体阳性（GADA

23、为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率）。 年龄大于等于18岁，对于年龄小于18岁者，若同时满足和则诊断为年轻人隐匿性自身(zshn)免疫性糖尿病（LADY）。 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。第30页/共45页第三十页，共45页。鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)诊断诊断 一、与TIDM和T2DM鉴别 1、胰岛自身抗体阳性(yngxng)作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病 2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别第31页/共45页第三十一页，共45页。二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别1、成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中

24、毒和依赖胰岛素治疗出现的早；2、细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系(mx)遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋；第32页/共45页第三十二页，共45页。治治 疗疗糖尿病共同的治疗目标糖尿病共同的治疗目标1 1）严格控制血糖）严格控制血糖2 2）保护）保护细胞功能细胞功能3 3）减少慢性并发症）减少慢性并发症LADALADA的病因治疗的病因治疗干预自身免疫以阻止干预自身免疫以阻止(zzh)(zzh)免疫性胰岛免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生修复。细胞再生修复。第33页/共45页第三十三页，共45页。LADALAD

25、A治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略策略 严格控制血糖，保护胰岛细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标，干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复是LADA的病因(bngyn)性治疗。 1.胰岛素：小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受，促使细胞休息，减少炎症反应等有关。对于胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。 第34页/共45页第三十四页，共45页。 2.2.降糖口服药：降糖口服药： 注意注意LADALADA患者应避免使用磺脲类药物，这类药物可刺激胰岛素分泌，加速免疫患者应避免使用磺脲类药物，这类药物可

26、刺激胰岛素分泌，加速免疫介导的胰岛细胞破坏。介导的胰岛细胞破坏。 二甲双胍二甲双胍 降糖作用可能缓解高糖对胰岛细胞的刺激作用。降糖作用可能缓解高糖对胰岛细胞的刺激作用。 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 具有具有(jyu)(jyu)抗炎和免疫调节的作用，单用或与胰岛素合用抗炎和免疫调节的作用，单用或与胰岛素合用可保护可保护LADALADA患者胰岛患者胰岛细胞功能。细胞功能。第35页/共45页第三十五页，共45页。罗格列酮治疗罗格列酮治疗(zhlio)(zhlio)观察观察 噻唑烷二酮类药物除了改善胰岛素抵抗降低(jingd)血糖外，还具有免疫调节作用，能够预防自身免疫糖尿病鼠(NOD小鼠)糖尿

27、病的发生； 对于既具有胰岛素抵抗，又存在胰岛自身免疫的LADA患者来说，可能会是一个理想的治疗物.LADA患者进行了为期3年的罗格列酮治疗观察口服药物治疗组的LADA患者GADAb滴度低，往往体内自身免疫程度偏轻 在一研究随访的3年期间，无患者出现胰岛功能衰竭。RSG组存在短期的体重增加，平均HbA 7.0持续3年。表明罗格列酮治疗对胰岛功能有一定的保护作用。第36页/共45页第三十六页，共45页。 3.其他： 有研究发现低剂量雷公藤多苷对LADA患者有免疫抑制作用，呈现保护残存胰岛细胞功能的趋势。维生素D的早期(zoq)使用呈现出胰岛细胞功能的保护作用，研究表明，使用维生素D和胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平。第37页/共45页第三十七页，共45页。 此外，国外临床试验发现免疫调节剂皮下注射GAD65（胰岛特异性抗原GAD疫苗）对LADA患者的胰岛功能呈现保护(boh)作用;即可获得改善LADA患者细胞功能的效果,且能保护(boh)LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久,这些还需要进一步的研究。 小剂量的环孢素、硫唑嘌呤、雷公藤等免疫抑制剂应用，能干预T淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。皮下注射卡介苗也可发挥免疫调解作用。但磺脲类