第二代抗精神病药物(许毅)

1、 许许 毅毅 浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院195019601970198019902000氯丙嗪 (1952)氟哌啶醇 (1958)舒必利 (1969)氯氮平(1990)利培酮 (1994)奥氮平 (1996)喹硫平 (1997)齐拉西酮(2001)阿立哌唑(2002)发现多巴胺受体阻断后的反应 (1963-66)建立了受体结合方法 (1975)D1 和 D2 受体的分类 (1979)通过克隆技术对多巴胺受体亚型进行分类 (1988-91)5-HT2A拮抗与阴性症状改善的关系 (1982-85)对抗精神病药物作用机制对抗精神病药物作用机制研究研究氯氮平 (1971) 氯

2、氮平的再研究 (Kane, 1988)利坦色林 (1982)1930s1940s1950s1960s1970s1980s1990s2000+ 近年来，近年来，“规范化治疗规范化治疗”的概念的概念已在多已在多个学科受到关注，并大大促进了临床治个学科受到关注，并大大促进了临床治疗水平的提高。精神科学作为医疗领域疗水平的提高。精神科学作为医疗领域发展最快的学科之一，发展最快的学科之一， 同时，该病对人同时，该病对人类生命健康影响最为突出、造成社会疾类生命健康影响最为突出、造成社会疾病负担最大。因此，病负担最大。因此，规范化治疗规范化治疗更是不更是不容忽视。容忽视。 即规范化的治疗程序即规范化的治疗程

3、序, , 以达到走弯路最小、不良反应最小、费用开支最以达到走弯路最小、不良反应最小、费用开支最小、后续问题最小和疗效最大的小、后续问题最小和疗效最大的“ “ 四小一大四小一大” ” 原则原则幻觉妄想状态幻觉妄想状态不依从患者不依从患者依从患者依从患者注射典型注射典型和不典型和不典型抗精神病抗精神病药物药物非典型抗精非典型抗精神病药物神病药物+注射苯二氮注射苯二氮卓类药物卓类药物口服或注射口服或注射非典型（经非典型（经济状况许可）济状况许可）或典型抗精或典型抗精神病药物神病药物无效，无效，ECT*治疗治疗典型或非典型典型或非典型抗精神病药合抗精神病药合并增效剂并增效剂典型或非典典型或非典型抗精神

4、病型抗精神病药合并使用药合并使用有效继续有效继续无效无效有效继续有效继续如果有效，口如果有效，口服相应药物或服相应药物或注射长效非典注射长效非典型药物治疗，型药物治疗，换用长效非典型换用长效非典型药物，或者换另药物，或者换另一种非典型或典一种非典型或典型药物；如果仍型药物；如果仍无效，换用第三无效，换用第三种非典型或典型种非典型或典型药物；可谨慎使药物；可谨慎使用氯氮平或电抽用氯氮平或电抽搐治疗搐治疗无效无效有效继续有效继续氯氮平氯氮平以幻觉妄想为主要临床相以幻觉妄想为主要临床相首次发作患者首次发作患者中国精神分裂症防治指南中国精神分裂症防治指南急性期：急性期：每种药物至少用足每种药物至少用足

5、8 81212周，若仍无效才考虑换药周，若仍无效才考虑换药巩固期巩固期: :v原有效剂量继续治疗原有效剂量继续治疗3-63-6个月个月v因为疾病复发多在急性期治疗后的因为疾病复发多在急性期治疗后的6 6个月内个月内 维持期：维持期：v逐渐减量逐渐减量, ,建立治疗窗进行较长时间治疗建立治疗窗进行较长时间治疗vKaneKane主张主张, ,首发病人首发病人5 5年年, ,复发病人终生复发病人终生1008060402000 12 24 36 48 60 72 84没有足程治疗意味着复发没有足程治疗意味着复发Gitlin M, et al. 美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2001;158:183

6、542未复发病人的百分比未复发病人的百分比%停药后的周数停药后的周数稳定病人中断治疗后稳定病人中断治疗后, 78%, 78%在一年内复发在一年内复发, 96%, 96%在两年内复发在两年内复发未复发者未复发者N=53复复 发发 的的 危危 害害患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力 进一步丧失，生活质量下降进一步丧失，生活质量下降导致神经退行性变和大脑的永久性损伤导致神经退行性变和大脑的永久性损伤增加治疗的难度增加治疗的难度, , 预示着最终预后的不良预示着最终预后的不良给家庭带来更大的经济负担给家庭带来更大的经济负担降低患者和家属对治疗的

7、信心，对医院的信任，从而影降低患者和家属对治疗的信心，对医院的信任，从而影响就诊率，降低医院的收益响就诊率，降低医院的收益认知认知缺损缺损85%以上的精神分裂症病人有认知功能缺损 认知缺损与大脑结构的改变密切相关 认知功能的恢复是患者真正康复、回归社会的关键之一 抗精神病药物对认知功能的影响不尽相同 （新的研究发现与其神经保护作用有关）认知测验严重受损认知测验严重受损主观报告有认知损害主观报告有认知损害家属报告有损害家属报告有损害主要不是由于药物或环境因素引起主要不是由于药物或环境因素引起发生于发病前，持续终生发生于发病前，持续终生与社会功能的关系比其他症状更密切与社会功能的关系比其他症状更密

8、切Rapoport et al, 1999Gogtay et al, in pressMathalon et al, 2001Davis et al, 1998Pantellis et al, 2002DeLisi et al, 1997Gur et al, 1998Hirayasu et al, 1999Lieberman et al, 2001Wood et al, 2001Cahn et al, 2002Ho et al, in press首发病人首发病人: 灰质容积下降灰质容积下降, 脑室容积扩大脑室容积扩大, 伴随有预后不良，服药过多伴随有预后不良，服药过多前驱期病人转变为精神病前驱

9、期病人转变为精神病: 灰质容积下降灰质容积下降, 具有渐进性具有渐进性童年起病的精神分裂症童年起病的精神分裂症: 灰质容积下降灰质容积下降, 脑室扩大脑室扩大, 与预后的关系不定与预后的关系不定慢性精神分裂症灰质容积下降慢性精神分裂症灰质容积下降,脑室容积扩大脑室容积扩大, 伴随预后不良伴随预后不良Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010.病人病人病人病人病人病人对照对照对照对照对照对照-100-80-80-2-60-60-40-40-20-200020204040606080-402468灰质灰质, 1-年内体积变化年

10、内体积变化 (cm3)全脑全脑, 1-年内体积变化年内体积变化 (cm3)侧脑室侧脑室, 1-年内脑体积变化年内脑体积变化 (cm3)Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655. 男孩男孩女孩女孩年平均年平均减少减少0%-1%-2%-3%-4%-5%对照对照精神分裂症病人精神分裂症病人前额叶皮质前额叶皮质与执行功能相关与执行功能相关颞叶、海马、海马旁回分别与作业速度颞叶、海马、海马旁回分别与作业速度/ /精确度、记忆与执行功能、语言能力与抽精确度、记忆与执行功能、语言能力与抽象思考象思考/ /分类等认知

11、能力相关分类等认知能力相关第三脑室扩大与患者的抽象第三脑室扩大与患者的抽象/ /弹性思考、弹性思考、语言、注意力语言、注意力/ /专注力等缺陷有关专注力等缺陷有关小脑蚓部白质的增加与精神分裂症患者较小脑蚓部白质的增加与精神分裂症患者较差的语言能力、即刻语言记忆有关差的语言能力、即刻语言记忆有关大脑结构与认知功能之间的关系大脑结构与认知功能之间的关系 Carol A. Tamminga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000大脑结构与认知功能之间的关系大脑结构与认知功能之间的关系 Carol A. Tam

12、minga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000Krapelin(1919)Krapelin(1919)提出提出“精神分裂病人在大脑的精神分裂病人在大脑的额叶、中央回及颞叶有受损额叶、中央回及颞叶有受损”的臆测，现已被的臆测，现已被现代影像诊断所证实现代影像诊断所证实精神分裂症神经病理学的第一个清楚的证据精神分裂症神经病理学的第一个清楚的证据 -脑室脑实质比率脑室脑实质比率变大变大研究发现颞叶体积减小，尤其是内侧（海马）研究发现颞叶体积减小，尤其是内侧（海马）与健康对照组比较显示第三脑室明显扩大与健康

13、对照组比较显示第三脑室明显扩大W. CAHN, et al, BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY BRITISH ( 2 0 0 2 ) , 181 ( suppl . 4 3)Alex Sumich, et.al Am J Psychiatry 159:7, July 2002首发精神分裂患者的海马（Hippocampus) 与健康对照组比较明显减小左半球左半球p= 0.007,.右半球右半球p=0.02认知损害是导致患者社会功能下降、最认知损害是导致患者社会功能下降、最终发生精神残疾的重要原因终发生精神残疾的重要原因精神分裂症病人经过治疗后，不仅仅是精神分裂症病人经

14、过治疗后，不仅仅是控制症状，还要恢复认知功能，才能真控制症状，还要恢复认知功能，才能真正康复正康复, ,回归社会回归社会语言能力、语言记忆语言能力、语言记忆语词记忆和语言加工、语词记忆和语言加工、执行能力、警觉性执行能力、警觉性人际问题解决能力有关1社会功能有关21.Jean Addington et al. Schizophrenia Research 44(2000) 47-56.2.Green, Michael Foster et al. Am J Psychiatry. 1997 Mar; 154(3):443-444.Green（1996）1改善认知缺损可以提高患者解决社会问题能力、

15、社交行为能力、社会和职业能力以及生活质量McGurk (2000) 2、 Green (2000) 3 等研究发现精神分裂患者的认知缺损与社会功能损害密切相关McGurk (2000) 4 研究发现精神分裂患者的社会功能与预后及认知缺损的程度比阳性和阴性症状的严重程度关联更紧密1.Green MF. Am J Psychiatry. 1996;153:321-330.2.McGurk SR, Schizophr Res. 2000;45(3):175-184.3.Green MF, Schizophr Bull. 2000;26(1):119-136.4. McGurk SR, Schizop

16、hr Res. 2000;42:47-55. Stip(1996) 发现典型抗精神病药物可引起或加重记忆损害，而非典型抗精神病药物对记忆无影响1 对非典型抗精神病药多项研究均显示其能改善精神分裂症的认知功能损害，并明显优于典型抗精神病药24 加用抗胆碱药或抗精神病药本身的抗胆碱作用，会影响即刻和短期记忆，并进一步影响认知过程如“发挥”功能5 抗精神病药所致的EPS对精神分裂症认知功能有影响61.Stip E:Can J Psychiatry,1996;41suppl(8):27-342.Lee MA, J Clin Psychiatry,1994,55(suppl B):823.Meyer-L

17、indenberg A, Pharmacopsychiatry,1997,30(2):354.Green MF, Am J Psychiatry,1997,154(6):7995.Borison RL. J Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-1246.Galletly CAJ Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-124.典型抗精神病药物典型抗精神病药物阻断中脑皮质多巴胺通路阻断中脑皮质多巴胺通路加重认知缺损加重认知缺损 第二代抗精神病药物 选择性阻断5HT2受体，通过5HT反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放 改善认知功能改

18、善认知功能Meltzer教授和李新民教授进一步讨论教授和李新民教授进一步讨论了非典型抗精神病药改善认知缺损和恢了非典型抗精神病药改善认知缺损和恢复社会职业功能，可能与其神经保护作复社会职业功能，可能与其神经保护作用有关用有关 合并用药（同时应用两种以上抗精神病药）的弊端：合并用药（同时应用两种以上抗精神病药）的弊端：v 疗效不佳时，不知该加哪种药疗效不佳时，不知该加哪种药v 病情缓解时，不知该减哪种药病情缓解时，不知该减哪种药v 出现副作用时，不知是由哪种药引起出现副作用时，不知是由哪种药引起 在以下情况时考虑合并用药：在以下情况时考虑合并用药：v 一种口服药有效，但疗效不完全，或副作用较大时，可合并长效一种口服药有效，但疗效不完全，或副作用较大时，可合并长效针剂针剂v 应用应用2-32-3种药物系统治疗，仍无好转（难治性病例）种药物系统治疗，仍无好转（难治性病例）目前只能根据观察摸索个体化剂量目前只能根据观察摸索个体化剂量抗精神病药物治疗存在个体化差异的原因可能抗精神病药物治疗存在个体化差异的原因可能与受体基因多态性有关与受体基因多态性有关肝细胞色素肝细胞色素P450P450酶的活性与药物代谢的关系可酶的活性与药物代谢的关系可能也与个体化差异有关能也与个体化差异有关基因治疗是未来的发展方向基因治疗是未来的发展方向氯氮平、喹硫平的镇静风险最高，奥氮平次之，而利培酮和